李杰輝,梁彬,王麗

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣西 南寧 530023;2.廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西 南寧 530001;3.廣西壯族自治區(qū)中醫(yī)藥研究院,廣西 南寧 530022)

據(jù)2019年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)的數(shù)據(jù)顯示,全世界的成人糖尿病患者約有4.63億,有約2.32億的成人糖尿病未被診斷[1]。調(diào)查發(fā)現(xiàn),我國50歲以上糖尿病患者 1 年內(nèi)新發(fā)足潰瘍的發(fā)生率為8.1%,治愈后的DFU患者1年內(nèi)新發(fā)足潰瘍的發(fā)生率為31.6%[2]。在糖尿病患者因機(jī)體長期處于高糖環(huán)境中,加之機(jī)體免疫力低下,因此會(huì)出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)、血管病變,下肢因缺血、創(chuàng)傷、感染等原因,導(dǎo)致潰瘍形成和組織壞死,出現(xiàn)糖尿足[3]。全球糖尿病患者數(shù)量逐年增長,與其密切相關(guān)的慢性傷口的護(hù)理和治療需求也日益增加,而傷口愈合延遲,這往往導(dǎo)致非創(chuàng)傷性肢體截肢,對(duì)患者的身心健康及生活質(zhì)量有嚴(yán)重的影響,是臨床亟待解決的難題。

創(chuàng)面愈合是一個(gè)良好協(xié)調(diào)的動(dòng)態(tài)過程,經(jīng)歷了止血、炎癥、增殖和重塑4個(gè)階段[4],旨在恢復(fù)組織完整性。有不同的細(xì)胞(如：巨噬細(xì)胞)參與其中,愈合過程中受到嚴(yán)格的調(diào)控。而糖尿病創(chuàng)面愈合又涉及多種因素,如：糖代謝異常、細(xì)胞外基質(zhì)表達(dá)降低、血管生成受阻等[5]。在急性創(chuàng)面愈合前期,被招募的巨噬細(xì)胞最初表現(xiàn)為促炎型,可清除病理碎片。隨著創(chuàng)面愈合的過程變化,傷口組織中的巨噬細(xì)胞極化成抗炎型,以促進(jìn)組織修復(fù)。在糖尿病創(chuàng)面組織中,促炎型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)換為抗炎型的過程受到機(jī)體高糖內(nèi)環(huán)境的影響,導(dǎo)致了慢性炎癥和延遲創(chuàng)面愈合[6]。糖尿病中這種分化巨噬細(xì)胞行為的病因目前尚不清楚,但可能是多因素的。

1 巨噬細(xì)胞概述

巨噬細(xì)胞廣泛存在于人體組織中,是維持組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的主要功能細(xì)胞,可通過釋放細(xì)胞因子來激活免疫反應(yīng),參與炎癥調(diào)節(jié)、分泌抗炎因子和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)等多個(gè)生物學(xué)過程。根據(jù)刺激的不同,可活化為M1型,即經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞(classically activated macrophage)和M2型,即替代活化巨噬細(xì)胞(alternatively activated macrophage),而M2型巨噬細(xì)胞又可細(xì)分為M2a、M2b和M2c 3種亞型。在創(chuàng)面的修復(fù)過程中不同表型的巨噬細(xì)胞扮演著不同的角色。M1型巨噬細(xì)胞主要通過Th1信號(hào)通路誘導(dǎo),涉及脂多糖(LPS)和IFN-γ等因子,并表達(dá)高水平的炎癥因子。另一方面,M2型巨噬細(xì)胞通過Th2信號(hào)通路誘導(dǎo),涉及IL-4、IL-13等因子,與抗炎反應(yīng)相關(guān)[7]。

巨噬細(xì)胞群體中的異質(zhì)性是由于它們對(duì)微環(huán)境信號(hào)的不同反應(yīng),被描述為“巨噬細(xì)胞極化”(MP)[8]。巨噬細(xì)胞的可塑性較高,在不同環(huán)境的刺激下,M1型巨噬細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為M2型巨噬細(xì)胞,通過分泌多種抑炎因子,促進(jìn)膠原合成、血管生成和組織修復(fù),抑制創(chuàng)面炎癥反應(yīng)[9],并且在創(chuàng)面愈合不同階段M1型巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞的有序轉(zhuǎn)化是創(chuàng)面如期愈合的關(guān)鍵,以其為靶點(diǎn)可為創(chuàng)面修復(fù)提供新方向。

2 巨噬細(xì)胞與糖尿病性創(chuàng)面的關(guān)系

在糖尿病患者中,高血糖誘導(dǎo)產(chǎn)生活性氧(ROS)和晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs),會(huì)導(dǎo)致低級(jí)別炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和組織損傷[10]。創(chuàng)面愈合的過程都是相互影響的,糖尿病性創(chuàng)面因高血糖引起的過度炎癥和血管病變延長了炎癥期,其中炎癥期的延長會(huì)對(duì)隨后皮膚的再生產(chǎn)生不利影響。然而延遲的傷口愈合會(huì)大大增加傷口感染的風(fēng)險(xiǎn),這就需要在臨床中進(jìn)行清創(chuàng),但會(huì)進(jìn)一步破壞傷口周圍的血管床,進(jìn)而惡化愈合過程,導(dǎo)致惡性循環(huán)。Huang等[11]發(fā)現(xiàn)在高糖創(chuàng)面環(huán)境中M1巨噬細(xì)胞浸潤增多,在微環(huán)境中產(chǎn)生過量的腫瘤壞死因子α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)。而TNF-α可上調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞的基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1(TIMP-1)的表達(dá),會(huì)影響角質(zhì)形成細(xì)胞遷移,進(jìn)而糖尿病患者傷口愈合延遲。糖尿病患者因高糖內(nèi)環(huán)境這一因素的存在,巨噬細(xì)胞極化受到影響,糖尿病患者創(chuàng)面中極化過程出現(xiàn)障礙,M1型巨噬細(xì)胞持續(xù)存在未能及時(shí)轉(zhuǎn)化成M2型,導(dǎo)致創(chuàng)面出現(xiàn)慢性炎癥,患者創(chuàng)面愈合延遲。此外,何孫躍[12]通過制備AGEs干預(yù)Raw 264.7巨噬細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)AGEs顯著促進(jìn)巨噬細(xì)胞促炎型細(xì)胞因子IL-1β、TNF-α、IL-6的表達(dá)和分泌,并能夠抑制M2極化相關(guān)標(biāo)志物(Arg-1和KLF4)的表達(dá)。由此可見,AGEs可通過上調(diào)M1極化相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá),抑制M2極化,致巨噬細(xì)胞M1/M2極化失衡。因此,糖尿病性創(chuàng)面難以愈合的機(jī)制與M1/M2巨噬細(xì)胞極化失衡密切相關(guān)。

3 巨噬細(xì)胞極化影響糖尿病創(chuàng)面愈合的可能機(jī)制

3.1 調(diào)節(jié)胰島素抵抗胰島素抵抗(insulin resistance,IR),是指因身體機(jī)能發(fā)生改變以致胰島素不能發(fā)揮攝取葡萄糖的作用,導(dǎo)致機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用率下降,機(jī)體為調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境血糖平衡而分泌過多胰島素,導(dǎo)致形成高胰島素血癥,以維持血糖的穩(wěn)定[13]。巨噬細(xì)胞在胰島中的作用主要是促進(jìn)炎性因子的釋放和胰島β細(xì)胞壞死,而在周圍組織中巨噬細(xì)胞的分化活動(dòng)障礙與糖脂代謝發(fā)生異常,均與脂肪細(xì)胞中胰島素抵抗的發(fā)生密不可分[14]。有研究發(fā)現(xiàn)[15]脂肪組織中巨噬細(xì)胞浸潤的增加與促炎因子IL-6水平的增加有關(guān),而IL-6是與M1型巨噬細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子。因此通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞由M1型向M2型極化,可降低胰島素抵抗水平。

牛瑞芳[16]運(yùn)用自體富血小板凝膠聯(lián)合負(fù)壓引流治療糖尿病足發(fā)現(xiàn),觀察組胰島素抵抗(HOMA-IR)水平明顯低于對(duì)照組,觀察組創(chuàng)面愈合率達(dá)94.74%,明顯高于對(duì)照組的74.29%,另外在比較創(chuàng)面愈合時(shí)間、住院天數(shù)上,觀察組均優(yōu)于對(duì)照組。說明該治療可有效降低胰島素抵抗水平,促進(jìn)創(chuàng)面愈合。另外也有臨床研究[17]證明胰島素抵抗水平與糖尿病性創(chuàng)面愈合呈負(fù)相關(guān)。因此,可下調(diào)胰島素抵抗水平,促進(jìn)糖尿病性創(chuàng)面愈合。糖尿病的許多并發(fā)癥與活化巨噬細(xì)胞緊密聯(lián)系在一起,一方面,促炎因子的堆積抑制了胰島素信號(hào)傳導(dǎo),直接引起了機(jī)體胰島素抵抗的發(fā)生。另一方面,巨噬細(xì)胞的不同亞型存在明顯的燃料偏好差異,經(jīng)典活化M1型巨噬細(xì)胞優(yōu)先代謝葡萄糖作為能量底物,而選擇性激活M2巨噬細(xì)胞主要利用脂肪酸燃料進(jìn)行細(xì)胞的行為活動(dòng)[15]。有研究發(fā)現(xiàn)[18],miR-330-5p作為M2極化的調(diào)節(jié)因子,可能通過miR-330-5p/Tim-3軸增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的M2極化而下調(diào)糖尿病患者的胰島素抵抗。

3.2 調(diào)控炎癥反應(yīng)巨噬細(xì)胞是參與組織微環(huán)境炎癥反應(yīng)的主要功能細(xì)胞,具有參與炎性損傷、抗炎和組織修復(fù)等多重作用。有研究發(fā)現(xiàn)[19],M1型巨噬細(xì)胞通常在創(chuàng)傷初期聚集于患處,在電鏡下觀察可觀測到中性粒細(xì)胞被巨噬細(xì)胞吞噬,表明此時(shí)的M1型巨噬細(xì)胞具有很強(qiáng)的促炎作用。但過多的M1型巨噬細(xì)胞募集于創(chuàng)面局部,又會(huì)對(duì)正常的機(jī)體造成損害,從而促進(jìn)炎癥惡化。M2型巨噬細(xì)胞在創(chuàng)傷修復(fù)階段聚集在傷口部位,有利于炎癥的消除和修復(fù)組織損傷,可通過調(diào)節(jié)性或抑制性效應(yīng)抑制急性炎性反應(yīng)以及慢性炎癥反應(yīng)[20]。

研究發(fā)現(xiàn),多種信號(hào)通路通過調(diào)控巨噬細(xì)胞極化參與炎癥反應(yīng)進(jìn)而促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面愈合。如：JAK/STAT信號(hào)通路可通過傳導(dǎo)細(xì)胞因子刺激信號(hào),參與調(diào)控多種細(xì)胞活動(dòng)。STAT家族是在JAK/STAT通路中發(fā)揮重要作用的轉(zhuǎn)錄因子家族[21],過氧化物酶增殖物激活受體 γ(peroxisome proliferater-activated receptor-γ,PPAR- γ)是轉(zhuǎn)錄激活物,與M2巨噬細(xì)胞的激活密切相關(guān)。PPAR- γ作為M2基因型的增強(qiáng)子,通過其啟動(dòng)子STAT6將巨噬細(xì)胞分化成M2a細(xì)胞,促使巨噬細(xì)胞向M2分化[21]。另有研究發(fā)現(xiàn),局部注射PPAR- γ激動(dòng)劑可將巨噬細(xì)胞從促炎M1表型轉(zhuǎn)變?yōu)檎谟螹2表型,從而控制炎癥[22]?？赏ㄟ^調(diào)控該信號(hào)通路,有效的抑制巨噬細(xì)胞中炎癥相關(guān)蛋白和促炎因子的表達(dá),從而發(fā)揮抗炎作用。胰島素通過上調(diào)PPAR-γ表達(dá)和誘導(dǎo)P38介導(dǎo)的PPAR-γ去磷酸化來發(fā)揮抗炎作用,從而下調(diào)炎癥反應(yīng),并調(diào)節(jié)M1巨噬細(xì)胞對(duì)高糖的反應(yīng),從而改善慢性傷口愈合[23]。所以,在創(chuàng)面修復(fù)的過程中,可在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間點(diǎn)使用藥物干預(yù)JAK/STAT信號(hào)通路,通過調(diào)控巨噬細(xì)胞的遷移,防止炎性物質(zhì)的異常聚集,有助于縮短糖尿病患者的炎癥反應(yīng)過程,消除導(dǎo)致傷口愈合受損的慢性炎癥。

近年來,表觀遺傳機(jī)制在糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥的病理生理中發(fā)揮著重要作用[24]。糖尿病患者長期處于氧化應(yīng)激和高糖狀態(tài)的內(nèi)環(huán)境中,導(dǎo)致體內(nèi)微環(huán)境發(fā)生改變,進(jìn)而使表觀遺傳密碼發(fā)生變化,表現(xiàn)為炎癥基因表達(dá)的改變,從而引發(fā)糖尿病并發(fā)癥[25]。表觀遺傳學(xué)研究是指DNA序列不改變,通過DNA甲基化,組蛋白修飾以及非編碼RNA,來調(diào)控基因表達(dá)發(fā)生變化的學(xué)科。這些變化主要影響與基因相關(guān)的啟動(dòng)子區(qū)域,從而導(dǎo)致或增加或抑制基因表達(dá)。這些修飾可由環(huán)境刺激觸發(fā),并最終導(dǎo)致不同蛋白質(zhì)的表達(dá)改變[26]。目前巨噬細(xì)胞極化與非編碼RNA的關(guān)系也是研究熱點(diǎn),尤其是micRNA參與調(diào)控炎癥反應(yīng)與巨噬細(xì)胞相關(guān)。關(guān)于micRNA在調(diào)控巨噬細(xì)胞可塑性和極化中的作用的研究越來越多,如miR-155過表達(dá)可誘導(dǎo)M1巨噬細(xì)胞極化和促炎細(xì)胞因子釋放[27];而miR-146a在M2極化的條件下表達(dá)升高[28]。目前,一些實(shí)驗(yàn)揭示了不同表觀遺傳修飾與糖尿病并發(fā)癥的相關(guān)性。隨著生物醫(yī)學(xué)工具的進(jìn)步,檢測生物標(biāo)記物(如患者的預(yù)后和診斷工具)可能會(huì)成為替代方法。然而使用表觀遺傳修飾作為治療靶點(diǎn),需要在使用前進(jìn)行廣泛的臨床前和臨床評(píng)估。

3.3 促進(jìn)血管修復(fù)巨噬細(xì)胞作為組織修復(fù)和再生參與者,在創(chuàng)面愈合過程中扮演重要角色。大量數(shù)據(jù)表明,巨噬細(xì)胞可分泌許多重要因子,包括細(xì)胞因子和生長因子,調(diào)節(jié)血管生成,也可作用于血細(xì)胞[29]。巨噬細(xì)胞感知血管損傷并在損傷部位聚集,促進(jìn)血管新生,促進(jìn)血流恢復(fù)。巨噬細(xì)胞在組織和血管修復(fù)中的功能包括分泌促炎細(xì)胞因子和趨化因子維持初始白細(xì)胞浸潤,吞噬入侵的病原體和壞死的細(xì)胞碎片,釋放基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)進(jìn)行細(xì)胞外基質(zhì)重塑等來促進(jìn)血管生成[30]。

不同的巨噬細(xì)胞參與血管修復(fù)可能處于不同的階段和不同的方面。一般來說,M1巨噬細(xì)胞在炎癥期占主導(dǎo)地位,而M2巨噬細(xì)胞在愈合后期發(fā)揮促血管生成和促進(jìn)創(chuàng)面愈合的作用。但關(guān)于M1 型巨噬細(xì)胞在血管生成中所發(fā)揮的作用有爭議性。Hsieh等[31]治療小鼠缺血性肌肉損傷時(shí),采用通過外源注入M1型巨噬細(xì)胞的方法,發(fā)現(xiàn)M1型巨噬細(xì)胞在缺血性損傷前期可調(diào)節(jié)血管修復(fù),促進(jìn)骨骼肌再生。相反M1型巨噬細(xì)胞還可上調(diào)促炎miRNA的表達(dá),如miR-155。在糖尿病傷口中MiR-155可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的積累和活化增加[32]。M1型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、FGF-2和IL-8,這些可促血管生成和促進(jìn)細(xì)胞遷移,但也會(huì)產(chǎn)生一些高度促炎癥因子。M2型巨噬細(xì)胞可穩(wěn)定血管生成,促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)沉積[33]。巨噬細(xì)胞在血管生成中的涉及調(diào)多種生物因子及維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的多因素協(xié)同過程。

4 藥物調(diào)控巨噬細(xì)胞極化促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面愈合

近年來,多種藥物通過多途徑、多靶點(diǎn)調(diào)控巨噬細(xì)胞極化相關(guān)來治療糖尿病性創(chuàng)面,其中中藥通過調(diào)控巨噬細(xì)胞極化促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面修復(fù)的研究逐年增加,是中醫(yī)外治干預(yù)巨噬細(xì)胞極化促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)的研究熱點(diǎn)之一[34]。在多項(xiàng)中藥治療糖尿病創(chuàng)面的實(shí)驗(yàn)中[35-40],發(fā)現(xiàn)多種中藥單體或多糖類可下調(diào)M1型細(xì)胞表面標(biāo)志物CD86、iNOS等表達(dá),上調(diào)M2型細(xì)胞表面標(biāo)志物CD206、Arg-1的表達(dá),通過調(diào)控巨噬細(xì)胞向M2亞型極化,進(jìn)而促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面愈合。其中白芷、蘆薈多糖可下調(diào)IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子的分泌;而黃芪多糖則與之相反,在炎癥期可增加炎癥因子的表達(dá),維持創(chuàng)面炎癥反應(yīng)的正常進(jìn)行;芍藥苷、槲皮素可上調(diào)抑炎因子IL-10的表達(dá),從而減輕糖尿病創(chuàng)面中炎癥浸潤,還可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞活動(dòng),促進(jìn)血管新生,加快糖尿病創(chuàng)面由炎癥期向增殖期過渡。白芷、蘆薈多糖等提高VEGF、TGF-β1等生長因子的分泌,進(jìn)而改善血管生成和上皮再生、促進(jìn)膠原沉積,從而達(dá)到改善糖尿病傷口愈合的作用。Li等[41]發(fā)現(xiàn)葛根素發(fā)現(xiàn)葛根素能夠顯著降低糖尿病創(chuàng)面組織中巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的浸潤,顯著抑制NF-κB和MAPK信號(hào)通路,下調(diào)炎癥細(xì)胞因子的表達(dá),誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2極化,促進(jìn)糖尿病小鼠創(chuàng)面愈合。Chen等[42]研究表明大黃素處理db/db糖尿病小鼠傷口,能夠抑制傷口組織p65-NF-κB復(fù)合物,顯著增加M2極化巨噬細(xì)胞的比例和TGF-β的表達(dá)水平。陳佳等[43]發(fā)現(xiàn)回陽生肌湯可下調(diào)db/db小鼠創(chuàng)面中MCP-1表達(dá),抑制促炎單核細(xì)胞 Ly6chi/+型的動(dòng)員和募集;同時(shí)上調(diào)M-CSF表達(dá),促進(jìn)抗炎單核細(xì)胞Ly6clow/-型動(dòng)員和募集,從而減少創(chuàng)面中M1型巨噬細(xì)胞,增加M2型巨噬細(xì)胞,使局部創(chuàng)面中M1型相關(guān)炎癥因子水平下調(diào),減輕創(chuàng)面炎癥,從而促進(jìn)創(chuàng)面逐漸愈合。傳統(tǒng)的中藥具有較低的生物利用度,水溶性差的特點(diǎn),目前研究多采用水溶性的凝膠作為新的藥物載體[42],一項(xiàng)含人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的水凝膠治療糖尿病創(chuàng)面研究中發(fā)現(xiàn)[43],該水凝膠對(duì)糖尿病創(chuàng)面修復(fù)的可能機(jī)制之一是通過調(diào)控巨噬細(xì)胞向M2表型極化以及促進(jìn)抑炎因子IL-10的表達(dá)。以上各藥物通過調(diào)控巨噬細(xì)胞極化促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面修復(fù)的相關(guān)機(jī)制匯總見表1。

表1 藥物調(diào)控巨噬細(xì)胞極化促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面愈合的機(jī)制總結(jié)

5 小結(jié)

近年來關(guān)于研究巨噬細(xì)胞對(duì)糖尿病性創(chuàng)面愈合作用的機(jī)制已取得一定的進(jìn)展,其中對(duì)巨噬細(xì)胞調(diào)控機(jī)制的研究包括表達(dá)遺傳觀和microRNA的基因調(diào)控、信號(hào)通路等,均證明巨噬細(xì)胞在促進(jìn)糖尿病性創(chuàng)面修復(fù)的過程中扮演關(guān)鍵角色[45]。這兩種分型的巨噬細(xì)胞看似對(duì)立的功能必須受到嚴(yán)密的調(diào)控,才能對(duì)外來分子或受損組織產(chǎn)生有效而恰當(dāng)?shù)姆磻?yīng)。但在未來研究中仍面臨很多挑戰(zhàn)：①巨噬細(xì)胞極化的機(jī)制涉及的內(nèi)容較多,其中與糖尿病創(chuàng)面的聯(lián)系,仍需更多的研究;②多數(shù)的實(shí)驗(yàn)對(duì)象為動(dòng)物或細(xì)胞,與人體內(nèi)環(huán)境存在一定的差異;③巨噬細(xì)胞在疾病中是動(dòng)態(tài)的發(fā)展,且表型較多,表現(xiàn)出的功能也不盡相同,如何精確地誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化,達(dá)到促進(jìn)創(chuàng)面愈合的效果,仍需要進(jìn)一步的研究;④目前中藥單體與水凝膠兩者結(jié)合的研發(fā)與生產(chǎn)仍有一定的局限性,還需更深入的研究實(shí)現(xiàn)中藥與醫(yī)用水凝膠更完美的結(jié)合。

發(fā)展靶向治療和發(fā)展一種可靠的方法來監(jiān)測慢性傷口的輔助愈合是我們要追求的兩個(gè)主要目標(biāo)。此外,確定可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化的分子靶點(diǎn)以幫助慢性創(chuàng)傷組織修復(fù)是實(shí)現(xiàn)上述兩個(gè)目標(biāo)的關(guān)鍵步驟。在面對(duì)難愈性創(chuàng)面的治療中,控制感染的同時(shí),如果能夠有效干預(yù)創(chuàng)面組織中巨噬細(xì)胞的極化方向,將對(duì)創(chuàng)面愈合具有重要意義,適當(dāng)促進(jìn)創(chuàng)面中M2型巨噬細(xì)胞的比例增加利于創(chuàng)面愈合。因此,研究調(diào)控巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞極化將是未來慢性難愈性創(chuàng)面治療的可靠方向,可進(jìn)一步的深入研究。