陳思,黃哲

(沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,遼寧 沈陽 110016)

1 介紹

仿制藥是與參比制劑具有相同活性成分、劑型、規(guī)格、適應(yīng)證、給藥途徑和用法用量的藥品,其質(zhì)量和療效與參比制劑一致。參比制劑是用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的對照藥品,通常為被仿制的對象,如原研藥品或國際公認的同種藥物[1]。制藥行業(yè)是進行仿制藥研究和評價的主體,仿制藥注冊申請需提交與參比制劑進行質(zhì)量及療效評價的相關(guān)研究資料。經(jīng)過藥品監(jiān)管機構(gòu)審評,確定與參比產(chǎn)品質(zhì)量及療效的一致性后,仿制產(chǎn)品方能獲得批準(zhǔn)上市用于臨床[2]。

目前,國內(nèi)外制藥行業(yè)界及監(jiān)管機構(gòu)多按照傳統(tǒng)的評價方法對仿制藥進行評價,主要包括體外質(zhì)量評價、非臨床安全性評價及體內(nèi)生物等效性(BE)評價[3-4],具體評價內(nèi)容詳見表1。

表1 傳統(tǒng)仿制藥評價方法

引入新的仿制藥評價方法以替代人體生物等效性試驗,可以顯著降低研發(fā)成本,縮短研發(fā)周期。另外,隨著制藥技術(shù)的飛速發(fā)展,創(chuàng)新藥物的復(fù)雜性不斷提高,研發(fā)復(fù)雜產(chǎn)品的仿制藥(即復(fù)雜仿制藥)的難度也顯著提高。評價復(fù)雜仿制藥與參比制劑的藥學(xué)等效、生物等效性的技術(shù)難度非常大,很難僅通過以藥動學(xué)為終點的人體等效性試驗證明與參比制劑生物等效,可能需要進行以藥效學(xué)或臨床為終點的等效性試驗,但同時也面臨著試驗終點判定難度較大、試驗周期長、成本高昂等問題[5]。開發(fā)及應(yīng)用新的仿制藥評價方法,有利于解決復(fù)雜仿制藥研發(fā)困境。本文對目前新的仿制藥評價方法進行列舉及介紹,以期為我國仿制藥評價提供思路借鑒。

2 采用基于生理學(xué)的藥代動力學(xué)(PBPK)模型進行虛擬生物等效性研究

2.1 PBPK模型介紹近年來,PBPK模型逐漸應(yīng)用于藥物開發(fā)與評價[6]。美國FDA率先將PBPK模型應(yīng)用于仿制藥評價,于2020年9月發(fā)布了行業(yè)指南《基于生理學(xué)的藥代動力學(xué)分析生物制藥應(yīng)用于口服藥物產(chǎn)品開發(fā)、生產(chǎn)變更和控制行業(yè)指南草案》[7], PBPK分析是使用結(jié)合了生理學(xué)、群體特征、原料藥和產(chǎn)品特征的模型和模擬,從機制上描述藥品的藥代動力學(xué)和/或藥效學(xué)行為。隨著PBPK模型的實用性不斷發(fā)展,在藥物開發(fā)和監(jiān)管評價的所有階段都具有適用性,包括早期體外研究、在體內(nèi)預(yù)測藥物在人體中的藥動學(xué)行為以及單獨或聯(lián)合評估內(nèi)在和外在因素的影響。PBPK建模在支持藥品開發(fā)中的應(yīng)用是一個不斷發(fā)展的領(lǐng)域,已從應(yīng)用在口服仿制藥產(chǎn)品評價中拓展至復(fù)雜仿制藥評價。

2.2 PBPK模型應(yīng)用軟件PBPK模型建立以后,可根據(jù)目的和模型特征選擇合適的商業(yè)軟件或等數(shù)學(xué)運算軟件對模型進行模擬和靈敏度分析,并進行模型驗證和參數(shù)優(yōu)化。PBPK建模的一個關(guān)鍵組成部分是軟件工具的可用性,表2展示了目前軟件工具的示例及其網(wǎng)站,過去10年的建模及編程領(lǐng)域的發(fā)展解決了很多PBPK軟件開發(fā)的不足,提升了專用商業(yè)軟件的可用性[8]。

表2 PBPK模型相關(guān)軟件

2.3 PBPK模型的開發(fā)及驗證PBPK分析使用模型和模擬,結(jié)合生理學(xué)、種群、原料藥和產(chǎn)品特性來描述藥品的藥動學(xué)和/或藥效學(xué)行為。2020年FDA發(fā)布的《基于生理學(xué)的藥代動力學(xué)分析生物制藥應(yīng)用于口服藥物產(chǎn)品開發(fā)、生產(chǎn)變更和控制行業(yè)指南草案》的行業(yè)指南[7]提供了關(guān)于PBPK模型的開發(fā)、評估和使用的一般性建議。

模型開發(fā)：應(yīng)用開發(fā)、評估和應(yīng)用PBPK模型的一般推薦流程如圖1所示。使用PBPK模型進行生物制藥應(yīng)用的建模和模擬工作的完整研究報告應(yīng)提交給監(jiān)管機構(gòu)進行評估。申報資料中應(yīng)明確說明應(yīng)用PBPK建模所要解決的具體問題、進行建模和模擬的理由,以及為降低PK性能變化的風(fēng)險而采取的任何策略。FDA將逐案評估模型對于預(yù)期用途的充分性以及模型驗證和/或驗證的數(shù)據(jù)充分性。

圖1 藥品注冊中PBPK模型開發(fā)和評估的推薦工作流程

模型驗證和優(yōu)化：模型的預(yù)測性能應(yīng)針對其預(yù)期目的進行驗證。根據(jù)臨床風(fēng)險和預(yù)期目的,模型驗證所需的數(shù)據(jù)量和類型可能有所不同。通常,為了解決藥物開發(fā)和質(zhì)量問題,應(yīng)通過在體外測試(例如體外釋放/溶解)和體內(nèi)PK研究結(jié)果之間建立明確的秩序關(guān)系來證明模型預(yù)測模型輸入對研究藥物產(chǎn)品PK性能影響的充分性。

2.4 PBPK模型在仿制藥研發(fā)中的應(yīng)用近年來建模和模擬在藥物開發(fā)和監(jiān)管評估中逐漸得到了重視,因為其可以節(jié)省研發(fā)時間和開發(fā)成本。而且隨著模型方法及監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展,PBPK模型不僅在口服給藥產(chǎn)品中得到了應(yīng)用,也在復(fù)雜產(chǎn)品仿制藥的體內(nèi)外評價方面有了進一步的發(fā)展。具體介紹如下：

PBPK模型應(yīng)用1：使用PBPK模型建立產(chǎn)品可預(yù)測生物等效性的溶出度及粒度標(biāo)準(zhǔn)。有學(xué)者進行了基于PBPK模型應(yīng)用于藥品質(zhì)量的案例研究[9],說明了可通過開發(fā)預(yù)測BE的溶出度檢查方法以支持BE豁免、預(yù)測不同活性成分粒度分布對BE影響,以實現(xiàn)體外-體內(nèi)相關(guān)性的可能途徑。

PBPK模型應(yīng)用2：使用PBPK模型支持小規(guī)格產(chǎn)品的BE豁免。小規(guī)格產(chǎn)品的BE豁免可基于①處方相似;②溶出相似性;③其他規(guī)格與參比制劑生物等效[10]。然而,有些情況下小規(guī)格產(chǎn)品具有與BE受試產(chǎn)品不同的溶出曲線,需要解決的問題是溶出特性差異對小規(guī)格的產(chǎn)品的體內(nèi)性能是否有影響。有學(xué)者研究表明,采用PBPK模型用于預(yù)測禁食和餐后條件下小規(guī)格產(chǎn)品更快釋放對生物等效性的影響,結(jié)果顯示使用PBPK吸收模型可以支持體外溶出特性不同的小規(guī)格產(chǎn)品的BE豁免[11]。

PBPK模型應(yīng)用3：利用PBPK模型評估食物對BE的影響。根據(jù)FDA指南草案《根據(jù)ANDA提交的藥物的藥代動力學(xué)終點生物等效性研究》[12],通常建議立即釋放產(chǎn)品進行空腹和餐后體內(nèi)生物等效性(BE)研究,除非該產(chǎn)品只能空腹服用。如何僅通過空腹BE研究建立生物等效性,有是非常有意義的研究方向。有研究者[13]構(gòu)建了不同藥物的 PBPK模型,用來預(yù)測空腹及餐后狀態(tài)下的BE結(jié)果,在此基礎(chǔ)上豁免餐后生物等效性研究,減少藥物開發(fā)中的臨床負擔(dān),增加對關(guān)鍵BE研究的信心并支持監(jiān)管決策,或支持擴大批量和批準(zhǔn)后變更而豁免BE研究。因此,建模和模擬可以顯著減少藥物開發(fā)的時間和成本,并最大限度地減少健康志愿者的藥物暴露。

PBPK模型應(yīng)用4：支持局部給藥的生物等效性和仿制藥的批準(zhǔn)。通過進行比較性臨床終點研究來確定皮膚科藥物的生物等效性(BE)可能成本高昂,而且研究可能不夠敏感,無法檢測處方的差異。PBPK建?？梢灾С譁p少或不進行人體測試的替代BE方法。FDA于2019年批準(zhǔn)了雙氯芬酸鈉局部凝膠仿制藥,該批準(zhǔn)基于一系列證據(jù),包括與參比制劑的定性和定量相同性以及物理和結(jié)構(gòu)相似性,具有PK終點的體內(nèi)BE研究。虛擬BE評估利用真皮PBPK建模和模擬,而不是患者的比較臨床終點研究。該建模方法描述了雙氯芬酸全身(血漿)和局部(皮膚和黏液)暴露之間的關(guān)系,并在假定的作用部位證明了仿制產(chǎn)品和參比制劑之間的生物等效[14]。

2.5 小結(jié)采用PBPK模型進行仿制藥與參比制劑的體外質(zhì)量及體內(nèi)行為的一致性評價,是一種新的人體生物等效性評價的替代方法,可用于仿制藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性變更及進食對體內(nèi)藥效影響的預(yù)測,還可用于多規(guī)格生物等效性豁免、局部給藥的復(fù)雜仿制藥與參比制劑的體內(nèi)等效性研究等。

3 新的體外檢測方法替代人體生物等效性試驗

隨著檢測科學(xué)的發(fā)展,對于部分復(fù)雜仿制藥產(chǎn)品,可以采用先進的體外檢測方法,進行質(zhì)量評價,在此基礎(chǔ)上豁免人體生物等效性試驗。

3.1 基于結(jié)構(gòu)確證支持BE豁免FDA在2015年批準(zhǔn)了第一個醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)仿制藥,該產(chǎn)品為復(fù)雜活性成分多肽類的仿制藥產(chǎn)品,FDA人員開發(fā)了一系列分析方法,用于區(qū)分不同格拉替雷仿制產(chǎn)品之間的重要化學(xué)結(jié)構(gòu)差異：采用核磁共振(NMR)、非對稱性場流多角度光散射分離檢測系統(tǒng)(AFFF-MALS)以及液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)方法,檢測格拉替雷仿制藥與參比品的組成差異?；谏鲜鱿冗M的結(jié)構(gòu)確證分析方法,確認了仿制藥與原研藥活性成分的一致性,因此該仿制藥未進行臨床研究即獲得FDA批準(zhǔn)[15]。

3.2 基于體外試驗結(jié)果支持BE豁免對于部分給藥后人體內(nèi)代謝特性特殊的口服給藥產(chǎn)品(如體外磷結(jié)合制劑),可以采用新的體外試驗方法替代人體生物等效性試驗方法來確認仿制藥與參比制劑質(zhì)量及療效一致性[16]。以碳酸鑭為例,該產(chǎn)品用于高磷血癥的治療,為胃腸道局部作用藥物,口服吸收非常少,不適合采用常規(guī)的體內(nèi)藥代動力學(xué)終點方法評價生物等效性,可采用體外研究(包括體外溶出研究、磷酸鹽動力學(xué)結(jié)合研究和磷酸鹽平衡結(jié)合研究)或者采用以藥效學(xué)為終點的人體生物等效性試驗來證明生物等效性。從仿制藥評價方法角度,采用體外磷結(jié)合試驗結(jié)果來豁免人體生物等效性試驗,為一種基于測量數(shù)據(jù)的新的評價方法,有利于與節(jié)省臨床試驗資源,降低研發(fā)成本,縮短研發(fā)及審評周期。

4 總結(jié)及展望

目前我國仿制藥的評價仍以傳統(tǒng)的體外藥學(xué)評價與人體生物等效性評價為主,而復(fù)雜仿制藥評價難度較大,需要引入新的仿制藥評價方法以替代難度大的人體生物等效性試驗。本文對PBPK模型建立虛擬生物等效性及新的體外試驗方法替代生物等效性試驗等新的仿制藥評價方法進了介紹,包括新方法的原理、方法建立和驗證、發(fā)展近況、在仿制藥評價中的應(yīng)用等。值得注意的是,新的方法建立及應(yīng)用,需要系統(tǒng)的、充分的方法驗證及確認過程,需要大量的研究工作。因此,引入或建立新的評價方法并成功支持仿制藥的注冊批準(zhǔn),對我國仿制藥研發(fā)單位及監(jiān)管機構(gòu)來說,仍將面臨極為艱巨的挑戰(zhàn)。