王超,張志展,甄國棟

膿毒癥休克又稱感染性休克,多是由膿毒癥引起循環(huán)衰竭和細胞代謝異常的全身性嚴重疾病,常繼發(fā)于血液系統(tǒng)疾病、糖尿病、尿毒癥、長期使用激素類藥物致機體免疫力低下、嚴重創(chuàng)傷后感染、化膿性感染等疾病。目前,臨床針對重癥膿毒癥休克主要以去甲腎上腺素等藥物治療為主,其可有效穩(wěn)定患者血流動力學,降低心臟負荷,減輕氧化應激反應與炎性反應,進而緩解臨床癥狀[1],然而對于合并腎功能不全等基礎疾病患者,常規(guī)藥物對改善機體血管內(nèi)皮功能的效果并不顯著,難以恢復機體氧合代謝功能及抑制全身性炎癥病變進展。烏司他丁作為絲氨酸蛋白酶抑制劑,不僅可抑制炎性因子釋放,緩解組織細胞應激反應和免疫功能損傷,還可保護血管內(nèi)皮細胞,改善血液微循環(huán),提高組織氧氣及營養(yǎng)物質的輸送效率[2]。既往關于烏司他丁聯(lián)合去甲腎上腺素治療重癥膿毒癥休克的研究較少,現(xiàn)觀察烏司他丁聯(lián)合去甲腎上腺素治療重癥膿毒癥休克的療效及對血流動力學和免疫功能的影響,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2023年2月臨沂市中心醫(yī)院收治的重癥膿毒癥休克患者74例,按照隨機數(shù)字表法分為對照組37例和研究組37例。對照組中男22例,女15例;年齡35～60(44.87±5.91)歲;病程1.5～2.9(2.03±0.71)個月;急性生理學與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHE Ⅱ)評分26～32(29.12±1.20)分;原發(fā)病:血液感染14例,肺部感染10例,泌尿系統(tǒng)感染8例,皮膚感染5例。研究組中男23例,女14例;年齡38～60(45.19±6.11)歲;病程1.4～2.7(2.04±0.62)個月;APACHE Ⅱ評分24～33(28.75±1.14)分;原發(fā)病:血液感染13例,肺部感染9例,泌尿系統(tǒng)感染11例,皮膚感染4例。2組臨床資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇標準 診斷標準:符合《中國膿毒癥/膿毒癥休克急診治療指南(2018)》[3]中的重癥膿毒癥休克診斷標準,即:(1)患者出現(xiàn)血壓下降、外周組織和器官灌注不足等癥狀,如意識障礙、少尿、器官功能損傷等;(2)患者出現(xiàn)皮膚花斑、發(fā)紺、面色蒼白等,心率(HR)和呼吸頻率(RR)加快,并出現(xiàn)煩躁不安等癥狀;(3)肝腎功能減退,出現(xiàn)代謝性酸中毒、電解質紊亂、水腫、黃疸和肝臟腫大等癥狀及體征;(4)患者出現(xiàn)腹脹腹瀉、嘔吐、潰瘍和消化道出血等癥狀,并合并凝血功能異常。納入標準:(1)年齡≤60歲;(2)無智力障礙或其他先天性疾病;(3)既往未接受過相關治療;(4)患者及家屬對本研究知情同意。排除標準:(1)正在參加其他臨床試驗者;(2)不配合研究者。

1.3 治療方法 對照組患者采用重酒石酸去甲腎上腺素注射液(西安利君制藥有限責任公司生產(chǎn))0.1 μg·min-1·kg-1用微量泵經(jīng)中心靜脈持續(xù)泵入,每次30 min,每天2次。研究組患者在對照組基礎上聯(lián)用烏司他丁注射液(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))10萬U+0.9%氯化鈉溶液250 ml靜脈滴注,于2 h內(nèi)完成,每天3次。2組均持續(xù)治療2周。

1.4 觀察指標與方法 (1)血流動力學指標:分別于治療前及治療結束后3 d采用多普勒超聲測定患者平均動脈壓(MAP)、HR。(2)組織氧合功能指標:分別于治療前及治療結束后3 d抽取患者清晨空腹肘動脈血5 ml,采用全自動血氣分析儀檢測患氧輸送量(DO2)、動脈血氧分壓(PaO2)、吸入氧濃度(FiO2),計算氧合指數(shù)(OI),DO2、OI越低則表明患者血液循環(huán)供氧不足[4-5]。(3)免疫功能指標:分別于治療前及治療結束后3 d采集患者清晨空腹肘靜脈血3 ml,離心后取血清,采用流式細胞分析儀檢測免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)水平,指標水平越低表明患者免疫功能受損越嚴重[6]。(4)炎性指標及血管內(nèi)皮功能指標:分別于治療前及治療結束后3 d采集患者空腹肘靜脈血3 ml,離心后取血清,采用全自動光化學分析儀檢測血清C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)水平,并使用全自動血細胞分析儀檢測白細胞計數(shù)(WBC),上述指標越高表明機體炎性反應越高;采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清內(nèi)皮素-1(ET-1)、同型半胱氨酸(Hcy)水平,二者水平越高則表明患者血管內(nèi)皮功能損傷越嚴重。(5)不良反應:觀察2組患者治療期間皮疹、消化道不適和靜脈炎等不良反應發(fā)生情況。

1.5 搶救結果判定標準[7]顯效:患者血壓恢復至參考范圍(收縮壓<130 mmHg,舒張壓<85 mmHg),且HR恢復至參考范圍(70～120次/min);有效:患者血壓升高,但升高幅度<10 mmHg,且HR有所好轉;無效:患者血壓及HR未改善。搶救成功率=顯效率+有效率。

2 結 果

2.1 搶救結果比較 研究組搶救成功率高于對照組(89.19% vs. 70.27%,χ2=4.097,P=0.043),見表1。

表1 對照組與研究組搶救結果比較 [例(%)]

2.2 血流動力學、組織氧合功能、免疫功能指標比較 治療前,2組MAP、HR、DO2、OI及血清IgA、IgM水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療結束后3 d,2組MAP、DO2、OI及血清IgA、IgM水平高于治療前,HR低于治療前,且研究組升高/降低幅度大于對照組(P<0.01),見表2。

表2 對照組與研究組治療前后血流動力學、組織氧合功能、免疫功能指標比較

2.3 炎性指標及血管內(nèi)皮功能指標比較 治療前,2組血清CRP、PCT、ET-1、Hcy水平及WBC比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療結束后3 d,2組血清CRP、PCT、ET-1、Hcy水平及WBC低于治療前,且研究組低于對照組(P<0.05或P<0.01),見表3。

表3 對照組與研究組治療前后炎性指標及血管內(nèi)皮功能指標比較

2.4 不良反應比較 研究組皮疹、消化道不適、靜脈炎總發(fā)生率低于對照組(8.11% vs. 29.73%,χ2=5.638,P=0.018),見表4。

3 討 論

膿毒癥休克即人體對感染的反應失調導致器官功能障礙,主要表現(xiàn)為血壓下降、意識不清、血氧代謝異常和皮膚濕冷等癥狀,屬于急性發(fā)作的嚴重全身性疾病,病情進展快,惡性程度較高。目前,臨床多采用去甲腎上腺素治療重癥膿毒癥休克,但該病多發(fā)于中老年或免疫缺陷人群,加之原有的基礎代謝疾病、致病菌感染,使得去甲腎上腺素的治療效果不夠顯著,且長期用藥易導致消化道不適等不良反應。因此,在抗炎治療的基礎上采用其他藥物輔助治療成為臨床研究的熱點。

重癥膿毒癥休克的主要發(fā)病機制在于患者出現(xiàn)全身性炎癥或器官與血管內(nèi)皮功能損傷,導致過氧化物和炎性遞質釋放,及血管通透性增加,增加了細胞與蛋白從血管壁溢出速率,導致血液循環(huán)系統(tǒng)中的組織血氧代謝和有效血容量不足,這不僅會致使外周血管增加,降低血管阻力,減少回心血量,形成血液微循環(huán)障礙,造成血流動力學和血管內(nèi)皮功能紊亂,更會加重機體各組織器官缺氧和炎性損傷,造成惡性循環(huán)[8]。黃巍等[9]認為,臨床治療重癥膿毒癥休克應以緩解患者炎性反應為基礎,減輕器官和血管內(nèi)皮細胞損傷程度,同時調節(jié)血液微循環(huán),改善機體免疫功能,維持患者血流動力學穩(wěn)定,進而引導病癥向良性發(fā)展。

去甲腎上腺素作為兒茶酚胺類藥物,不僅可上調內(nèi)皮型鈣黏素表達水平,減輕細胞氧化應激反應和炎性反應,起到強效抗炎、抗感染和降低血液乳酸因子的效果,還可通過激活α腎上腺受體,促進患者血管壁和心肌組織收縮,增加外周血管阻力,增加心排出/回血量,降低心臟前后負荷,升高MAP[10],但去甲腎上腺素的藥理機制側重于抗炎和保持血流動力學穩(wěn)定,對于機體器官和血管內(nèi)皮功能損傷的改善效果不夠顯著,同時在血液微循環(huán)、血氧供給上仍達不到患者的治療需求。烏司他丁是由人體尿液中分離純化的一種糖蛋白,不僅能通過抑制溶酶體酶釋放和胰蛋白酶、纖溶酶活性,減輕機體炎癥刺激和血管內(nèi)皮細胞損傷,緩解過度免疫應激,避免心肌間質纖維化,還可保護心功能,改善血液微循環(huán),促使患者內(nèi)臟器官灌注趨于正常,加快休克體征復蘇,提高DO2和OI,從而降低死亡風險,提高患者搶救成功率[11-13]。

本研究結果顯示,研究組搶救成功率及治療結束后3 d MAP、DO2、OI高于對照組,且血清PCT、CRP水平及WBC、HR、不良反應總發(fā)生率低于對照組,表明烏司他丁聯(lián)合去甲腎上腺素治療重癥膿毒癥休克可有效糾正患者休克組織氧合代謝失調狀態(tài),發(fā)揮抗炎、抗感染作用,從而提高患者的搶救成功率。IgA和IgM作為調控免疫應激進程的重要表達因子,可反映機體炎癥和氧化應激反應。本研究結果顯示,研究組治療結束后3 d血清IgA和IgM水平高于對照組,表明烏司他丁聯(lián)合去甲腎上腺素治療重癥膿毒癥休克可充分發(fā)揮免疫系統(tǒng)修復效果。此外,ET-1作為一種內(nèi)源性長效血管收縮調節(jié)因子,其水平穩(wěn)定有助于維持基礎血管張力與心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài),且Hcy作為DNA代謝的重要產(chǎn)物,當人體心肌細胞受損時,血清Hcy水平會急速升高,引起細胞毒性。本研究結果顯示,治療后研究組血清ET-1和Hcy水平低于對照組,進一步證實了聯(lián)合治療可減輕血管內(nèi)皮組織損傷,促進血管內(nèi)皮功能恢復。

綜上所述,烏司他丁聯(lián)合去甲腎上腺素治療重癥膿毒癥休克的效果顯著,能夠提高患者搶救成功率,促使機體血流動力學和組織氧合功能穩(wěn)定,改善免疫功能及血管內(nèi)皮功能,且安全性較高。但受限于本研究納入樣本量較少,觀察時間較短,可能會導致結論存在一定偏倚,后續(xù)仍需大樣本量的多中心研究深入探究烏司他丁聯(lián)合去甲腎上腺素對重癥膿毒癥休克患者血流動力學和免疫功能的影響。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。