王睦天 趙啟亮 張慧琪 孫宏源 劉奉云 陳明虎 劉 旻△

（1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 300381；2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心，天津 300381；3.天津中醫(yī)藥大學，天津 301617）

銅綠假單胞菌是引起醫(yī)院獲得性肺炎的第二大病原體，耐藥率高，與其他病原體相比，其導致的醫(yī)院獲得性肺炎預后更差，繼發(fā)呼吸機相關性肺炎的死亡率高達32%～42.8%［1］。已知營養(yǎng)不良、吸煙、中樞神經系統(tǒng)疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病等因素與銅綠假單胞菌機會性感染引發(fā)醫(yī)院獲得性肺炎相關［2］，但銅綠假單胞菌肺炎患者轉歸為重癥肺炎的風險因素尚不明確。中醫(yī)學通過辨證論治，在治療肺炎上有著良好的臨床療效。本研究基于中醫(yī)證候學，回顧性分析銅綠假單胞菌肺炎轉重癥的相關風險因素，并觀察中藥干預對預防重癥肺炎的效果，旨在制定和改進相應的臨床治療措施，改善患者的預后，降低死亡率?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標準：肺炎及重癥肺炎診斷標準參照《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》［3］制定；銅綠假單胞菌感染診斷參照《銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識》［4］制定，連續(xù)2 次痰培養(yǎng)結果示銅綠假單胞菌且無其他病原菌可診斷；肺炎的中醫(yī)證型診斷標準參照《社區(qū)獲得性肺炎中醫(yī)診療指南（2018 修訂版）》［5］和《中醫(yī)內科學》［6］制定。納入標準：符合肺炎診斷標準；符合銅綠假單胞菌肺部感染診斷標準；年齡≥18 歲。排除標準：痰培養(yǎng)及藥敏試驗檢出病原菌不唯一者；發(fā)病時符合重癥肺炎診斷標準者；診斷中醫(yī)證型所需的四診信息不全者；臨床結局無法判斷者。

1.2 病例來源 選擇2016 年1 月至2021 年2 月于天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院住院的銅綠假單胞菌肺炎患者。

1.3 研究方法 采用回顧性研究方法，制定患者病歷信息采集表，主要內容包括：一般資料（性別、年齡、吸煙史、酗酒史）、基礎疾病、西醫(yī)臨床表現(xiàn)、中醫(yī)四診資料、實驗室檢查、影像學檢查、入院診斷、介入性操作、中藥使用、預后轉歸等詳細信息，收集符合納排標準的病例，填寫病歷信息采集表，并由雙人審核校對，使用Excel軟件建立數(shù)據(jù)庫，將采集的各項資料錄入該數(shù)據(jù)庫中保存。信息采集時間點為發(fā)生銅綠假單胞菌肺炎的時間，中藥干預定義為發(fā)生肺炎后針對肺炎的中藥使用時間不低于肺炎總病程的80%，觀察結局為14 d內是否發(fā)生重癥肺炎。

1.4 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計。單因素分析計量資料符合正態(tài)分布者用t檢驗，不符合正態(tài)分布者用Mann-Whitney U 檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗，將有統(tǒng)計學意義的相關風險因素結果進行Cox 多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 臨床資料 共納入銅綠假單胞菌肺炎患者197例，來源科室見表1，轉重癥患者37 例，轉重癥率18.8%；男性146 例，女性51 例；平均年齡（71.01±13.37）歲；吸煙史53 例，酗酒史37 例；Charlson 評分非轉重癥組中位數(shù)為4，轉重癥組中位數(shù)為3，組間比較顯示年齡（≥70歲）差異有統(tǒng)計學意義，具體見表2。

表1 科室分布情況

表2 臨床資料

2.2 藥敏試驗結果 納入的197 例患者中，多重耐藥菌［7］感染患者為42 例（21.32%），其中非轉重癥者33例，轉重癥者9 例，組間比較顯示是否感染多重耐藥菌對轉為重癥肺炎無明顯影響（P=0.621），具體藥敏試驗結果見表3。

表3 藥敏試驗結果

2.3 基礎疾病及介入操作 統(tǒng)計患者基礎疾病共22種，介入性操作4種，將頻率超過30%的基礎疾病及介入操作納入單因素分析。組間比較顯示慢性心功能不全和胃管置入差異有統(tǒng)計學意義，具體見表4。

表4 基礎疾病及介入操作

2.4 中醫(yī)證型和中藥干預 患者中醫(yī)證型診斷為4種，使用中藥干預的患者132 例，中藥干預率67.01%，組間比較顯示痰熱壅肺證和中藥干預差異有統(tǒng)計學意義，見表5。

表5 中醫(yī)證型分布和中藥干預情況

2.5 多因素分析 對單因素檢驗中P＜0.05 的5 個影響因素進行多因素生存分析（Cox 比例風險回歸模型），結果顯示慢性心功能不全、胃管置入、痰熱壅肺證是銅綠假單胞菌肺炎患者轉為重癥的獨立風險因素，中藥干預是轉歸為重癥肺炎的保護因素，具體統(tǒng)計結果見表6。

表6 Cox比例風險回歸模型多因素分析結果

2.6 中醫(yī)證型亞組分析 對中藥干預銅綠假單胞菌肺炎的4個證型進行亞組Cox單因素分析，結果顯示中藥干預是痰濁阻肺型銅綠假單胞菌肺炎轉重癥的保護因素，結果見表7。

表7 不同證型的中藥干預效果Cox單因素分析

3 討 論

由于不恰當?shù)慕涷炐钥咕幬飸眉敖槿胄圆僮黝l率增加，銅綠假單胞菌已經成為醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機相關性肺炎的重要致病菌［8］，同時其擁有強大的耐藥機制，研究顯示銅綠假單胞菌的標本分離株耐藥率高達31.8%［9］，且多重耐藥菌在全球范圍內呈上升趨勢［10-11］，這對臨床抗感染治療造成了嚴峻挑戰(zhàn)。銅綠假單胞菌是一種條件性的致病菌，高齡、介入性操作、基礎疾病均會造成感染風險［12］。本研究收集的患者人群多高齡（55.3%）和營養(yǎng)不良（低蛋白血癥、貧血），且胃管置入（67.0%）和腦梗死（53.8%）也會因誤吸而造成肺炎的風險。本研究顯示銅綠假單胞菌藥敏試驗結果中多重耐藥菌占21.3%，各類抗生素的耐藥情況與全國細菌耐藥監(jiān)測網的數(shù)據(jù)大致相同。感染多重耐藥菌對轉為重癥肺炎無影響，提示著細菌分泌的毒力因子可能是影響肺炎預后的主要因素。

組間比較顯示高齡患者（≥70 歲）轉重癥組和非轉重癥組有差異，高齡患者肺炎易轉重癥是由于機體多方面功能的衰退造成的。老年人由于胸壁順應性和肺彈性回縮力下降，氣道分泌物不能及時排出，發(fā)生肺炎時易導致低氧血癥［13］，同時隨著免疫系統(tǒng)的衰老，中性粒細胞黏附趨化、吞噬能力顯著下降，這會造成機體細菌清除能力不足，導致病原體更易破壞肺組織并誘導形成嚴重的炎癥反應［14-15］。

本研究統(tǒng)計銅綠假單胞菌肺炎患者表現(xiàn)為4 種中醫(yī)證型，以痰熱壅肺證和痰濁阻肺證為主。中醫(yī)學認為肺炎屬于“風溫肺熱病”，病因外感風溫邪氣，侵襲肺衛(wèi)所致。肺主皮毛，皮毛開合失司在內則肺失宣肅，郁而生熱，如《素問·咳論》云“皮毛者肺之合也，皮毛先受邪氣，邪氣以從其合也”，郁熱傷及肺津，煉液成痰，痰與熱結，壅阻于肺，則表現(xiàn)為痰熱壅肺證。若患者肺氣郁閉不甚，熱象不明顯，而肺不布津，水液停聚為痰濕，表現(xiàn)為咳嗽痰多、痰黏色白易于咯出等癥狀，則為痰濁阻肺證。若患者素體肺脾虧虛，正邪交爭不劇，但脾虛運化失職，除咳嗽氣喘外還有食欲不振、腹脹便溏等癥狀，此時患者為肺脾氣虛證。若患者素因糖尿病等慢性疾病損耗體內陰液和陽氣，除咳嗽咳痰外，另有氣短乏力、口干渴等癥狀，此時患者表現(xiàn)為氣陰兩虛證。

多因素分析結果顯示痰熱壅肺證是患者轉歸為重癥肺炎的風險因素。痰與熱因肺臟宣發(fā)肅降的功能失常所生，而痰熱壅滯于肺，又會使肺臟氣機愈加不利，若肺熱熾盛、氣壅不降則會轉化為肺閉喘憋證，出現(xiàn)氣喘息粗、鼻翼煽動、呼吸困難等癥狀。若里熱蒸騰，高熱不退，邪從衛(wèi)氣傳入營血，擾及心神，則轉化為熱陷心包證，出現(xiàn)心煩不安、神昏譫語等中樞神經癥狀。若熱傷肺絡，導致氣血失暢，氣滯血瘀，轉化為痰瘀互結證，出現(xiàn)胸痛、咯吐腥臭膿血痰等癥狀，或因肺氣不降，津液不下行，導致大腸傳導失司，腑氣不通，轉歸為肺熱腑實證，出現(xiàn)潮熱汗出、腹?jié)M疼痛、大便秘結等癥狀，兩者后期皆會導致邪陷正衰，陰竭陽脫，出現(xiàn)脈微肢冷、面色蒼白、氣息微弱等危重癥狀。

慢性心功能不全和胃管置入也是銅綠假單胞菌肺炎轉重癥的風險因素。由于胃管置入會使患者的呼吸道黏膜防御功能受損，故其易導致銅綠假單胞菌定植及肺部感染［16］，同時銅綠假單胞菌會在導管的表面聚集黏附形成致密的生物膜，從而產生對抗生素和宿主免疫系統(tǒng)的耐受能力［17］，這使其導致的肺炎治療困難，有轉重癥的風險。目前使用抗生素只能減少生物膜中的細菌數(shù)量，不能完全根除生物膜，故臨床常需要移除導管，并隨后進行長期抗菌治療來防止生物膜感染復發(fā)。新生成的生物膜更容易受到抗生素的影響，故早期干預是非常重要的［18］。慢性心功能不全的患者常伴有組織間質纖維化、心室壁增厚和順應性降低［19］。心肌收縮力的下降使心臟的排血量降低，由于代償機制，機體會增加血容量和收縮容量血管，造成靜脈淤血，肺部的淤血和水腫又會引起肺順應性降低、氣道阻力增大、通氣量減少，基于此病理變化，肺炎發(fā)生呼衰的風險會大幅增加［20］。

多因素分析結果表明，中藥干預是銅綠假單胞菌肺炎轉重癥的保護因素，但亞組分析示僅痰濁阻肺型患者組間比較有差異。本研究為回顧性研究，所收集的病例來自本醫(yī)院不同科室，治療方案有所差異，患者多因基礎疾病入院，后院內感染發(fā)生銅綠假單胞菌肺炎，從結果來看本院對肺脾氣虛型及氣陰兩虛型患者中藥治療方案需要改進，同時可提高中藥的使用率，以期改善患者的預后。