陳雨萌,李倩,劉維海,史永恒,王川

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,陜西 咸陽 712046;2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,陜西 咸陽 712000)

心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)嚴(yán)重危害人類健康,目前中國CVD患者近3.3億,其死亡率居首位[1]。隨著人口老齡化進(jìn)程的加速和居民生活中存在的不健康行為,CVD的患病率仍在持續(xù)升高。目前臨床上常用他汀類、阿司匹林、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑及硝酸酯類等藥物來防治CVD,但隨著其在臨床中廣泛使用,不良反應(yīng)也逐漸顯現(xiàn)[2]。他汀類藥物中的辛伐他汀和阿托伐他汀有更高的風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)橫紋肌溶解[3]。使用ACEⅠ治療的患者支氣管痙攣的和咳嗽的發(fā)生率較高[4]。此外,β受體阻滯劑抑制交感神經(jīng)興奮,掩蓋低血糖癥狀,禁用于急性左心衰、支氣管哮喘、無癥狀低血糖以及Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯患者[5]。中醫(yī)藥在CVD的防治中表現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢,與西藥在保障人民健康方面互補(bǔ),可顯著改善患者的癥狀,減少不良反應(yīng)的發(fā)生,在臨床中廣泛應(yīng)用[6]。

中藥丹參是唇形科植物丹參的干燥根和根莖,又名紅根、血參根,最早載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,列為上品藥,其入藥部位一般為其根及根莖。味苦,微寒,具有活血化瘀、涼血消癰之功效[7]。丹參主治胸痹心痛,脘腹脅痛,癥瘕積聚,痛經(jīng)經(jīng)閉,瘡瘍腫痛。丹參的主要活性成分已被證實(shí)具有抗粥樣硬化、保護(hù)心肌、抗血小板聚集和保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等藥理作用,在此基礎(chǔ)上,丹參被制成多種劑型來治療CVD,如復(fù)方丹參滴丸、丹參注射液、復(fù)方丹參片、丹參膠囊及復(fù)方丹參顆粒等[8]。隨著現(xiàn)代研究的進(jìn)展,丹參在治療CVD方面扮演越來越重要的角色。本文主要總結(jié)了丹參中主要活性成分的藥理作用、臨床應(yīng)用以及常見不良反應(yīng),為后續(xù)對丹參有效成分的進(jìn)一步研究提供理論參考。

1 藥理作用

1.1 抗粥樣硬化作用動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是由于脂質(zhì)、纖維組織增生、血栓、鈣質(zhì)沉著沉積在動脈壁上,導(dǎo)致動脈血流量減少的一種疾病[9]。當(dāng)AS在心臟或大腦供血區(qū)的動脈形成時(shí),可能會導(dǎo)致心絞痛、腦缺血或卒中等癥狀,嚴(yán)重危害患者的身體健康[10]。炎癥是AS形成的關(guān)鍵因素,3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMGCR)作為肝細(xì)胞合成膽固醇過程中的限速酶,與膽固醇的合成密切相關(guān)。丹酚酸A能夠降低HMGCR的活性,通過激活8號染色體(Tcr8)、胰島素誘導(dǎo)基因1(Insig 1)和胰島素誘導(dǎo)基因2(Insig 2)實(shí)現(xiàn)HMGCR泛素化,抑制炎癥水平,進(jìn)而減輕AS的形成[11]。丹參素[12]可以明顯降低AS大鼠血清總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)含量,使大鼠心肌細(xì)胞凋亡率降低,減輕心肌損傷,抑制TLR-NF-κB通路激活,從而減輕AS。丹參酮ⅡA[13]能顯著降低粥樣硬化大鼠血脂含量,降低血清中5-脂氧酶、白三烯B4和白三烯C4含量,抑制5-脂氧酶白三烯通路活性。此外,丹參酮ⅡA能夠抑制ox-LDL誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞的增殖和遷移,進(jìn)而抑制AS的形成[14]。以丹參為原料制備的注射用丹參多酚酸鹽[15]對AS大鼠主動脈中MCP-1、VCAM-1和MMP-9的水平有所降低,具有抗氧化損傷和抑制炎癥的作用,從而達(dá)到抗粥樣硬化作用。血管鈣化是AS形成的危險(xiǎn)因素之一,丹參酮ⅡA能夠發(fā)揮抑制血管平滑肌細(xì)胞向成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的作用,同時(shí)調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞的NF-κB和β-catenin通路,進(jìn)而抑制血管鈣化[16]。

1.2 保護(hù)心肌丹參中的多種活性成分具有廣泛的心臟保護(hù)作用。丹參酮Ⅰ在體內(nèi)和體外通過激活Nrf2和抑制MAPK信號傳導(dǎo)起到對氧化應(yīng)激和氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用[17]。有學(xué)者通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),丹參酮ⅡA能夠通過下調(diào)p38/p53通路從而減少輻射誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡[18]。AK003290是一種在心肌組織中高度表達(dá)的長非編碼 RNA,當(dāng)出現(xiàn)心肌損傷時(shí)其產(chǎn)生負(fù)表達(dá),丹參酮ⅡA可以通過上調(diào)AK003290抑制NF-κB表達(dá)從而減輕氧糖剝奪引起的心肌細(xì)胞損傷[19]。此外,丹參酮ⅡA在體外能夠抑制多柔比星誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,體內(nèi)能使心肌結(jié)構(gòu)改變和膠原纖維破壞受抑制,通過激活DAXX/MEK/ERK1/2途徑改善心力衰竭[20]。丹參酮ⅡA磺酸鈉具有改善心肌梗死后的心室重塑的作用,能夠減少心肌壞死、降低炎癥水平并增加血管生成[21]。

1.3 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞參與集體免疫活動。H2S作為一種有效的抗氧化劑,具有血管舒張、心臟保護(hù)、抗炎及抗氧化的藥理作用。丹參酮ⅡA能夠通過激活雌激素受體(ER)和cAMP信號通路誘導(dǎo)H2S合成酶胱硫醚 γ-裂解酶(CES)的合成,刺激內(nèi)源性H2S的產(chǎn)生,起到減輕丙烯醛誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷的作用[22]。此外,Zhou等[23]實(shí)驗(yàn)結(jié)果指出,丹參酮ⅡA磺酸鈉在抑制同型半胱氨酸(Hcy)誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷方面起到重要作用,能夠改善Hcy損傷的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)程、增值及細(xì)胞遷移能力,激活A(yù)KT/MAPK、SIRT1/NRF2/HO-1和NNMT/MNA信號通路進(jìn)而抑制細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙。

1.4 抗血小板聚集血栓形成對機(jī)體產(chǎn)生的不良影響是造成血管堵塞、局部器官缺血性萎縮或壞死等危害[24]。研究發(fā)現(xiàn),丹酚酸B可以抑制二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集,顯著延長凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT),產(chǎn)生體外抗凝作用,同時(shí)通過NF-κB/JNK/p38MAPK信號通路抑制血栓的形成[25]。丹酚酸A能夠通過抑制補(bǔ)體過度活化來改善凝血系統(tǒng)紊亂,減輕血栓的形成[26]。Kasimu等[27]經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)丹參根的乙酸乙酯提取物具有抗血栓的作用,其作用機(jī)制可歸因于增強(qiáng)抗血小板聚集率和凝血失活。血小板衍生微泡(PMV)是由于活化而從血小板膜表面及其內(nèi)部釋放到血液循環(huán)中的微小囊泡,在調(diào)節(jié)止血、炎癥和血管生成中起著關(guān)鍵作用[28]。體外實(shí)驗(yàn)表明,丹參酮ⅡA可以抑制PMV誘導(dǎo)的血小板活化并下調(diào) CD36 和 MKK4/JNK2 信號通路[29]。

1.5 減少心肌缺血/再灌注損傷心肌缺血/再灌注損傷是指心肌梗死發(fā)生后,缺血的心肌經(jīng)治療后重新恢復(fù)血液供應(yīng),造成心肌損傷加重的狀況[30]。Li等[31]研究表明,丹參酮ⅡA能夠顯示出改善心肌缺血再灌注損傷的作用,具體表現(xiàn)為調(diào)控NLRP3炎癥小體活化Th17細(xì)胞分化產(chǎn)生心肌保護(hù)作用。王永賢等[32]建立大鼠離體心臟心肌缺血再灌注損傷模型,發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸鹽可以顯著降低其心臟組織細(xì)胞色素C含量和mPTP吸光度,升高心臟組織中ATP及ADP含量,提高HKⅡ的表達(dá)水平,進(jìn)而改善心肌細(xì)胞線粒體能量供應(yīng),起到對心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用。丹參素鈉可以增加大鼠心肌組織和冠狀動脈流出液中超氧化物歧化酶(SOD)的活性并降低丙二醛(MDA)含量,降低心室肌細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度和活性氧(ROS)水平,從而發(fā)揮對心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[33]。表1和圖1總結(jié)了丹參治療心血管疾病的主要藥理作用。

圖1 丹參活性成分治療心血管疾病的機(jī)制示意圖

2 臨床應(yīng)用

2.1 治療高血壓在臨床中,丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合西藥非洛地平緩釋片被用于治療老年原發(fā)性高血壓,經(jīng)療程結(jié)束后,可以顯著發(fā)現(xiàn)患者的NO水平升高、ET-1和VEGF水平明顯降低,顯著改善其血管內(nèi)皮功能,促進(jìn)患者血液循環(huán),同時(shí)減少ficolin-3、salusin-β表達(dá),促進(jìn)血壓控制,由此可以表明丹參酮ⅡA磺酸鈉治療老年原發(fā)性高血壓病的臨床療效較好[34]。丹參注射液在與甲基多巴連用治療高血壓患者時(shí),能夠有效使血壓下降,抑制炎癥因子及心室重構(gòu)指標(biāo)水平,并下調(diào)TLR4/MyD88/NF-κB信號通路相關(guān)蛋白表達(dá)水平[35]。此外,復(fù)方丹參滴丸對妊娠期高血壓表現(xiàn)出一定的療效,能夠改善患者的血液高凝狀態(tài)和纖溶系統(tǒng)功能紊亂,改善妊娠結(jié)局[36]。

2.2 治療冠心病西藥與復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合治療老年冠心病,經(jīng)過療程后,患者的血流動力學(xué)有所改善,血脂顯著降低,減輕炎癥反應(yīng),治療結(jié)果較好[37]。丹參酮ⅡA磺酸鈉輔助治療冠心病能夠明顯改善患者血脂水平,降低炎癥反應(yīng),顯著提高患者治療效果,且用藥安全性高[38]。丹參聯(lián)合氯吡格雷治療冠心病可以提高臨床療效,調(diào)節(jié)NO、血栓素B2(TXB2)、內(nèi)皮素-1(ET-1)水平,促進(jìn)血管內(nèi)皮功能恢復(fù),比單獨(dú)使用氯吡格雷有更好的治療效果[39]。急性冠狀動脈綜合征是冠心病的一種嚴(yán)重類型,研究表明,丹參酮磺酸鈉注射液與替羅非班合用能夠顯著降低急性冠狀動脈綜合征的復(fù)發(fā)率,改善血管內(nèi)皮功能,提高患者生活質(zhì)量[40]。丹參川芎注射液治療冠心病不穩(wěn)定性心絞痛患者時(shí),在治療周期后能發(fā)現(xiàn)患者的心血管功能、抗氧化功能有所提高,心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間均減少,治療效果顯著[41]。給予丹參酮ⅡA磺酸鈉輔助用藥后,發(fā)現(xiàn)加用丹參酮ⅡA磺酸鈉的冠心病心絞痛患者的有效率高于單用西藥治療的患者,能夠改善血液流變學(xué),降低炎癥反應(yīng),調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能,使患者病情得到顯著治療[42]。

2.3 治療急性心肌梗死復(fù)方丹參片與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用可以用來治療急性心肌梗死,療程結(jié)束后,發(fā)現(xiàn)患者的血管內(nèi)皮功能和血流動力學(xué)指標(biāo)有所改善,復(fù)方丹參片提高了阿司匹林對急性心肌梗死的療效[43]。丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液也可用于治療急性心肌梗死患者,它可以使患者的心功能改善[44],抑制炎性因子水平及心肌纖維化,糾正Th17/Treg免疫失衡,從而提高治療效果,緩解患者病癥[45]。

2.4 治療高脂血癥臨床上治療高脂血癥常用的中藥制劑為復(fù)方丹參滴丸,其聯(lián)合西藥在治療高脂血癥上表現(xiàn)出了顯著療效,可明顯降低患者血清總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇的含量,相比單用西藥時(shí)表現(xiàn)出更優(yōu)效果[46]。除復(fù)方丹參滴丸外,丹參多酚酸鹽同樣被應(yīng)用于臨床上治療高脂血癥,其治療結(jié)果顯著,有助于改善患者病情[47]。

3 不良反應(yīng)

隨著丹參制劑被廣泛應(yīng)用于臨床中,其不良反應(yīng)的報(bào)道也逐漸增加,涉及全身多個(gè)系統(tǒng)及器官。最常見的不良反應(yīng)為皮膚及其附件損傷,主要表現(xiàn)為皮疹、皮炎。其次為全身性損害,表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、過敏性休克等。除此之外,還包括心悸、頭暈、震顫、惡心、嘔吐、咳血等,偶見局部靜脈炎[48-50]。

丹參制劑的不良反應(yīng)因素具體可分為藥物因素和生理因素兩大類。藥物因素與藥材質(zhì)量、生產(chǎn)工藝、溶媒選擇、儲存穩(wěn)定性、給藥劑量、給藥途徑和聯(lián)合用藥等因素密切相關(guān)。不同產(chǎn)地的丹參之間存在含量差異,采用的干燥處理手法不同也會影響藥材質(zhì)量,這將直接影響丹參制劑的質(zhì)量。由于全國每年對丹參的需求量不斷增加,生產(chǎn)企業(yè)難以確保原材料的穩(wěn)定性,可能會導(dǎo)致不同批次的制劑間存在有效成分的差異性。據(jù)研究表明,丹參注射液與氯化鈉或復(fù)方氯化鈉作溶媒時(shí),會發(fā)生鹽析反應(yīng),嚴(yán)重影響藥效[49]。丹參酮ⅡA對光照較敏感,其磺酸鹽類化合物丹參酮ⅡA磺酸鈉易水解,長期儲存下會產(chǎn)生輕微沉淀,且需避光保存,否則會影響有效成分的穩(wěn)定性。藥物劑量與不良反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān),當(dāng)給藥劑量過大時(shí),會導(dǎo)致血液中藥物濃度過高,出現(xiàn)皮疹、局部靜脈炎等不良反應(yīng)。丹參類注射液通常采用肌內(nèi)注射、靜脈注射或靜脈滴注的方式給藥,藥物中的活性成分丹參酮及酚性結(jié)晶體與血漿蛋白結(jié)合產(chǎn)生致敏原,易發(fā)生過敏反應(yīng)[51]。復(fù)方丹參片給藥途徑為口服給藥,丹參性寒,長期用藥會有腹瀉、腹痛等不良反應(yīng)發(fā)生[52]。有研究顯示,丹參注射液與氟喹諾酮類藥物聯(lián)用時(shí),會出現(xiàn)渾濁進(jìn)而影響治療效果。生理因素與患者年齡、個(gè)體差異等因素相關(guān)[53]。大量研究表明,患者年齡在50歲以上的中老年人群占多數(shù),原因在于丹參制劑多用于治療心血管疾病,患者多集中在中老年人群,并且其身體基礎(chǔ)代謝水平較差,發(fā)生藥品不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更大[52]。有藥物過敏史的患者發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)大于無藥物過敏史的患者。

不良反應(yīng)的發(fā)生與藥材質(zhì)量、生產(chǎn)工藝、溶媒選擇、儲存穩(wěn)定性、給藥劑量、給藥途徑、聯(lián)合用藥、患者年齡和個(gè)體差異等原因密切相關(guān),為避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生,要加強(qiáng)對藥物質(zhì)量品質(zhì)的把控,設(shè)計(jì)合理的用藥方案、滿足個(gè)體化用藥、進(jìn)行藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測與藥物警戒,確保最大程度上減少患者發(fā)生不良反應(yīng)。一旦出現(xiàn)不良反應(yīng),要積極應(yīng)對,制定合理方案,減輕患者的不適。

4 結(jié)論與展望

CVD是危害人類健康的首要疾病,其影響因素較為復(fù)雜,受環(huán)境、生活不良習(xí)慣、飲食、心理健康等多因素的影響。目前我國CVD的患病率仍在持續(xù)升高,患病人數(shù)不斷增多,病因復(fù)雜多樣,對藥物的需求量大,然而西醫(yī)治療常伴隨著多種副作用和高成本,加重患者家庭負(fù)擔(dān),因此中醫(yī)藥在CVD的預(yù)防及治療中起到越來越重要的作用。

丹參作為我國傳統(tǒng)的中草藥,受到廣泛關(guān)注,大量研究表明丹參活性成分在治療CVD中發(fā)揮著重要作用,已被制成多種劑型應(yīng)用于臨床當(dāng)中。丹參具有多種藥理活性,除了在心血管方面發(fā)揮作用外,丹參還具有神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用[54]、腎損傷保護(hù)作用[55]、抗氧化[56]、抗腫瘤[57]及保肝[58]等作用。目前從丹參中提取分離得到的化合物已達(dá)百余種,其中具有活性的成分繁多,具體可以分為以丹參酮Ⅰ和丹參酮ⅡA為代表的脂溶性化合物和以丹酚酸A、丹酚酸B、丹參素為代表的水溶性化合物,除此之外丹參中還含有多糖類、丹參酯類、生物堿類及少量無機(jī)元素等[59]。因丹參發(fā)揮療效的作用機(jī)制復(fù)雜,目前一些通過多途徑、多靶點(diǎn)治療的作用尚不清楚,缺乏相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究其物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制。而且丹參相關(guān)藥物也缺乏高質(zhì)量、大規(guī)模的臨床試驗(yàn)證據(jù),故需要對其還需進(jìn)一步進(jìn)行深入研究,從而提高丹參的療效、減輕患者不良反應(yīng),同時(shí)將丹參及其制劑推廣至其他國家的臨床應(yīng)用中,展現(xiàn)我國傳統(tǒng)中藥的優(yōu)勢。