白晶 ,張智峰 ,宋敏 ,程迪*

(1.山東第一醫(yī)科大附屬濟(jì)南婦幼保健院婦產(chǎn)科,山東 濟(jì)南 250001;2.濟(jì)南市第五人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,山東 濟(jì)南 250000)

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy,HDCP)是圍產(chǎn)期不良妊娠結(jié)局的重要原因,特別是早發(fā)型子癇前期(early onset severe preeclampsia,EOPE)發(fā)生于34周前,母兒病死率均顯著增高,近遠(yuǎn)期預(yù)后較差[1-2]。目前,子癇前期的發(fā)病機(jī)理不明確,早期預(yù)測對改善不良結(jié)局有重要意義。專家認(rèn)為HDCP是一種多因素、多機(jī)制及多條信號通道異常導(dǎo)致的疾病[3]。HDCP的病因主要與“胎盤淺著床”有關(guān),導(dǎo)致胎盤缺血。胎盤生長因子(placental growth factor,PLGF)是一種從胎盤m RNA 中獲取的蛋白質(zhì),并且是能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的重要生成物質(zhì),與HDCP孕婦血清中存在明顯的濃度關(guān)系[4-5]。作為預(yù)測指標(biāo),單獨(dú)預(yù)測效能偏低,故我們聯(lián)合了胱抑素C 和超聲檢查聯(lián)合預(yù)測。有研究證實(shí)多普勒超聲檢測血流參數(shù)子宮動脈搏動指數(shù)(PI)=(S-D)/Vm,因其無角度依賴性,對早發(fā)型子癇前期的預(yù)測價(jià)值較高[6]。胱抑素C(Cystatin C,Cys C)是反應(yīng)腎小球?yàn)V過變化的理想指標(biāo),其分泌及排泄均不受任何外來因素影響[7],對HDCP 導(dǎo)致的腎臟損害敏感度高。本研究通過孕早期發(fā)生HDCP 的高危人群測定以上三種因素在孕早期測量,探討三者與早發(fā)型子癇前期的相關(guān)性并分析預(yù)測價(jià)值,為臨床診斷及治療提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究為隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)。隨機(jī)選取2020年1月至2021年1月在本院門診建卡產(chǎn)檢,且有高血壓高危因素的孕婦為研究對象,知情同意,在孕早期(12周-14周),應(yīng)用ELISA 方法檢測病人血清中胎盤生長因子、胱抑素C 的水平變化以及超聲測定子宮動脈搏動指數(shù),采集相關(guān)信息,隨訪孕婦到34周,將臨床診斷為子癇前期的孕婦作為研究組45例,隨機(jī)選取未被診斷子癇前期的同孕周同階段的孕婦為對照組51例。實(shí)驗(yàn)組:年齡(33.08±5.05)歲,BMI為(24.74±2.95)kg/m2、孕周(30.70±1.74)周;對照組:年齡(31.05±4.70)歲,BMI為(23.46±2.41)kg/m2,孕周(29.80±1.58)周,見表1。納入標(biāo)準(zhǔn):①有妊娠期高血壓疾病的高危孕婦:高血壓家族史,高齡(大于35歲),肥胖,孕早期血壓偏高在130/80 mm Hg以上,上次妊娠有妊娠期高血壓病史等;②單胎自然妊娠,未用人工輔助生殖技術(shù);③孕婦知情同意并簽字;④在本院產(chǎn)檢能隨訪到妊娠結(jié)局;排除標(biāo)準(zhǔn):①妊娠前患有慢性高血壓、原發(fā)性腎病、心腦血管、肺等器官功能不全;②惡性腫瘤;③糖尿病、甲狀腺疾病;④孕前肝內(nèi)膽汁淤積、肝基礎(chǔ)疾病、血液系統(tǒng)疾病、感染性疾病;本研究通過醫(yī)院倫理委員審批。

表1 兩組孕婦基本資料

表2-1 兩組胎盤生長因子、胱抑素C與子宮動脈搏動指數(shù)差異

表2-2 胎盤生長因子、胱抑素C與子宮動脈搏動指數(shù)相關(guān)性

表3 血清胎盤生長因子、胱抑素C及子宮動搏動指數(shù)單獨(dú)或者聯(lián)合預(yù)測早發(fā)型子癇前期分析

1.2 血清胎盤生長因子、胱抑素C檢測方法

抽取入組孕婦空腹靜脈血3 m L,以3000 r/min離心10 min,取上層血清儲存在抗凝管中,置于-80℃冰箱凍存?zhèn)溆?。采用ELISA 法檢測血清胎盤生長因子、胱抑素C,試劑盒購自杭州碧云天,實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。

1.3 子宮動脈血流參數(shù)

在抽取患者外周血的同時(shí),采用多普勒超聲檢測子宮動脈血流的參數(shù)有收縮期峰值流速(S)、舒張末期血流速度(D)、平均血流速度(Vm)。連續(xù)測量三次,計(jì)算出患者左右兩次子宮動脈搏動指數(shù)=(S-D)/Vm。以平均值作為孕婦子宮動脈阻力衡量指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)系數(shù)分析。采用受試者工作特征(ROC)曲線分析胎盤生長因子、胱抑素C 及子宮動脈搏動指數(shù)診斷PE 的價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 孕婦的一般資料比較

實(shí)驗(yàn)組和對照組孕婦的年齡、孕周相比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但實(shí)驗(yàn)組中孕婦的BMI高于對照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組血清胎盤生長因子、胱抑素C 及子宮動脈波動指數(shù)比較及相關(guān)性

實(shí)驗(yàn)組血清胎盤生長因子、胱抑素C 及子宮動脈搏動指數(shù)水平分別為(176.23±160.57)mg/L、(1.23±0.44)mg/L、(1.67±0.59);對照組血清胎盤生長因子、胱抑素C 及子宮動脈搏動指數(shù)分別為(419.18±280.92)mg/L、(0.83±0.27)mg/L,(1.01±0.35)兩組血清胎盤生長因子、胱抑素C 及子宮動脈搏動指數(shù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均有P<0.05)。血清胎盤生長因子、胱抑素C 水平呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.45,P<0.05),血清胎盤生長因子、子宮動脈搏動指數(shù)呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.33,P<0.01),胱抑素C水平與子宮動脈搏動指數(shù)呈正相關(guān)(rs=0.41,P<0.05)。

2.3 血清胎盤生長因子、胱抑素C 水平及子宮動脈搏動指數(shù)預(yù)測早發(fā)型子癇前期的價(jià)值

圖1 血清胎盤生長因子、胱抑素C水平及子宮動搏動指數(shù)單獨(dú)或者聯(lián)合預(yù)測早發(fā)型子癇前期的ROC曲線。

3 討論

子癇前期是妊娠期特有的疾病,可引起不良妊娠結(jié)局。早發(fā)型子癇前期是其特殊類型,發(fā)病小于34周,約占妊娠期高血壓疾病的0.9%,發(fā)病率2%-7%。相對于晚發(fā)型子癇前期,由于孕齡小、靶器官損害嚴(yán)重,母兒病死率均顯著增高,預(yù)后較差,終止妊娠是唯一治療手段[1-2]。目前早發(fā)型子癇前期的病理生理主要涉及到胎盤血管的異常、內(nèi)皮細(xì)胞受損、炎癥刺激、免疫應(yīng)答、以及遺傳易感性等多個(gè)方面,但不能解釋其原因[8-9]。需要深入研究發(fā)病機(jī)制,尋找生物標(biāo)志物,用于預(yù)測、診斷及治療,盡可能改善妊娠結(jié)局。

3.1 胎盤生長因子對早發(fā)性子癇前期預(yù)測的靈敏度和特異性有待加強(qiáng)

本研究發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組孕婦血清胎盤生長因子水平明顯低于對照組,張俊繪[10]等研究也表明在子癇前期患者中胎盤生長因子表達(dá)隨著孕周的增加而減少,呈負(fù)相關(guān),且與疾病的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性。胎盤生長因子是主要由胎盤分泌的糖蛋白在疾病中發(fā)揮相應(yīng)作用[10-11]。其水平越低,妊娠結(jié)局越差。胎盤生長因子表達(dá)下降,導(dǎo)致早發(fā)型子癇前期的發(fā)生[12-13]。胎盤生長因子成為預(yù)測指標(biāo)研究的熱點(diǎn)[14]。常梓殷等[15]研究中就顯示孕早期測定胎盤生長因子對子癇前期有預(yù)測價(jià)值,但認(rèn)為單項(xiàng)檢測對預(yù)測子癇前期發(fā)生的靈敏度和特異性不夠理想,建議聯(lián)合其它因素測定增加預(yù)測價(jià)值。

3.2 胎盤生長因子聯(lián)合胱抑素C 測定在早發(fā)型子癇前期發(fā)生中的預(yù)測效果仍不夠理想,還需要聯(lián)合更多的指標(biāo)提高預(yù)測效能

妊娠期高血壓疾病累及多個(gè)臟器,尤以腎臟最敏感,當(dāng)腎功能損害后可出現(xiàn)微血栓,損傷胎盤功能。胱抑素是比較理想的反映腎小球?yàn)V過率變化的內(nèi)源性標(biāo)志物[7]。有實(shí)驗(yàn)證明子癇前期孕婦血清胱抑素C水平高于正常孕婦水平,且與病情嚴(yán)重程度及孕周的增加呈正相關(guān)[5,10,16]。本研究結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組孕婦血清胱抑素C 明顯高于正常對照組,與其他研究一致[17]。其發(fā)生機(jī)制可能是胱抑素C 能夠抑制半胱氨酸蛋白酶活性,導(dǎo)致血栓形成;同時(shí)纖溶蛋白降解水平下降,兩方面相互促進(jìn),導(dǎo)致胎盤內(nèi)的血流動力學(xué)發(fā)生改變[18-19]。子癇前期患者胎盤生長因子的低表達(dá)和胱抑素C 的高表達(dá)在聯(lián)合預(yù)測其發(fā)生發(fā)展中有作用,本研究中血清胎盤生長因子與血清胱抑素C水平呈負(fù)相關(guān),且聯(lián)合胎盤生長因子和胱抑素C 測定在早發(fā)型子癇前期發(fā)生中的陽性預(yù)測能達(dá)89.20%,而陰性預(yù)測只有79.70%,不夠理想,所以還需要聯(lián)合更多的指標(biāo)提高預(yù)測效能。

3.3 子宮動脈搏動指數(shù)預(yù)測早發(fā)性子癇前期的敏感度和準(zhǔn)確率有待于提升

正常情況下,子宮動脈由妊娠前的高阻低排狀態(tài)轉(zhuǎn)為妊娠后的低阻高排狀態(tài),子宮動脈血流增加,流速加快[20]。當(dāng)子癇前期發(fā)生時(shí),子宮動脈處于高阻低排狀態(tài),此時(shí)子宮動脈多普勒超聲顯示搏動指數(shù)和阻力指數(shù)升高[20]。子癇前期病人子宮動脈收縮期峰值流速/舒張末期血流速度、阻力指數(shù)、子宮動脈搏動指數(shù)指標(biāo)顯著高于對照組,同時(shí)通過S/D、阻力指數(shù)、子宮動脈搏動指數(shù)可評估患者細(xì)胞侵襲、血管新生等情況[21]。黃澤嫦等研究發(fā)現(xiàn)收縮期峰值流速/舒張末期血流速度、阻力指數(shù)、子宮動脈搏動指數(shù)是影響妊娠結(jié)局的獨(dú)立因素,能夠有效的預(yù)測妊娠期高血壓疾病[22]。本研究顯示早發(fā)性子癇前期實(shí)驗(yàn)組中的子宮動脈搏動指數(shù)明顯高于對照組,且單獨(dú)對子癇前期預(yù)測的特異度就達(dá)90%,但敏感度和準(zhǔn)確率都偏低分別為62%和77%。

3.4 胎盤生長因子、胱抑素C 聯(lián)合子宮動脈搏動指數(shù)可以增加預(yù)測早發(fā)型子癇前期的靈敏度和特異度,對于早干預(yù)和預(yù)后都具有重要意義

本研究分別對血清胎盤生長因子、胱抑素C 及子宮動搏脈動指數(shù)的相關(guān)性及單獨(dú)或者相互聯(lián)合預(yù)測子癇前期進(jìn)行了分析,其中通過ROC 曲線分析顯示:聯(lián)合預(yù)測明顯好于單獨(dú)預(yù)測;其中血清胎盤生長因子與胱抑素C水平、子宮動脈搏動指數(shù)均呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.45,P<0.05),(rs=-0.33,P<0.01),胱抑素C 水平與子宮動脈搏動指數(shù)呈正相關(guān)(rs=0.41,P<0.05);這三項(xiàng)聯(lián)合預(yù)測ROC 曲線下面積0.889是最高的,而且三項(xiàng)聯(lián)合在預(yù)測的特異度90%、敏感度80%、準(zhǔn)確率85%及陽性預(yù)測87.8%和陰性預(yù)測83.6%都是最高的。顯示胎盤生長因子、胱抑素C與子宮動脈搏動指數(shù)均與子癇前期密切相關(guān),三者共同參與了早發(fā)型子癇前期的發(fā)生、發(fā)展。聯(lián)合檢測可更早的預(yù)測早發(fā)性子癇前期。

總之,作為預(yù)測指標(biāo)需要簡單、方便、經(jīng)濟(jì)、有效等原則。目前關(guān)于子癇前期預(yù)測的血清學(xué)指標(biāo)檢測在試劑和參考標(biāo)準(zhǔn)上缺乏統(tǒng)一,而多普勒超聲雖然無創(chuàng),但某些指標(biāo)尤其子宮動脈搏動指數(shù)等準(zhǔn)確操作上還是難以普及的,所以這些都是未來要解決的問題。