張宇新,張永紅

(包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,內(nèi)蒙古 包頭 014010 )

隨著現(xiàn)代社會(huì)生活模式的快速轉(zhuǎn)變,非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)目前已成為一種全球流行性慢性肝臟疾病。調(diào)查顯示,NAFLD已成為我國部分地區(qū)的常見疾病,且日趨年輕化。其主要的病理學(xué)改變是肝細(xì)胞脂肪變性和脂質(zhì)的儲(chǔ)積。NAFLD的發(fā)生與生活方式、肥胖、2型糖尿病(T2DM)、高脂血癥等其他代謝性疾病密切相關(guān),被認(rèn)為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn),故2020年有肝病學(xué)家提議將非酒精性脂肪肝(NAFLD)重命名為代謝(功能障礙)相關(guān)的脂肪肝(metabolism-related fatty liver disease,MAFLD)[1]。鑒于目前代謝相關(guān)性肝臟疾病的廣泛流行,特別是合并2型糖尿病時(shí),脂肪性肝炎甚至肝硬化風(fēng)險(xiǎn)大大增加。因此,本研究旨在分析T2DM伴NAFLD患者的臨床特征,探討T2DM患者各項(xiàng)指標(biāo)與發(fā)生NAFLD的相關(guān)性,了解影響其發(fā)生的危險(xiǎn)因素,從而可以對(duì)疾病進(jìn)行早期評(píng)估和對(duì)癥處理。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 選取 2020年3月至2021年6月在內(nèi)蒙古科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院且有完整記錄的704例T2DM伴/不伴NAFLD患者,根據(jù)患病情況將T2DM伴NAFLD患者按體質(zhì)量指數(shù)分為肥胖組(BMI≥28 kg/m2)、超重組(24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2)和正常組(BMI<24 kg/m2);T2DM不伴NAFLD患者為一組。記錄每組患者的一般資料:包括姓名、性別、年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、高血壓患病情況、糖尿病病程、內(nèi)臟脂肪面積(visceral fat area,VFA)等;一般生化指標(biāo),包括總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇 (high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇 (low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、載脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)、直接膽紅素(direct bilirubin,DBil)、間接膽紅素(indirect bilirubin,IDBil)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transferase,γ-GGT)、尿酸(uric acid,UA)、血清肌酐(serum creatinine,Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、空腹血糖(fasting biood-glucose,FPG)、空腹C肽(fasting c-peptide,FCP)、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)等以及腹泌彩超。采用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance index,HOMA-IR),計(jì)算公式為:HOMA-IR=FPG(mmol/L)×FINS(mIU/mL)/22.5。本研究中所有患者簽署知情同意書,并且通過內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) T2DM診斷依據(jù)為1999年WHO診斷與分型標(biāo)準(zhǔn),其中男性396例,女性308例。另將上述群體依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)制定的《非酒精性脂肪肝病指南》(2018修訂版)標(biāo)準(zhǔn)診斷NAFLD,即無過量飲酒史或飲酒折合乙醇量在一定數(shù)值內(nèi)(男性 <30 g/d,女性 <20 g/d),排除其他可導(dǎo)致脂肪肝的病因,且符合影像診斷中腹部B超診斷標(biāo)準(zhǔn)。確診伴NAFLD患者336例,其中男性189例,女性147例;不伴NAFLD患者368例,其中男性207例,女性161例。排除標(biāo)準(zhǔn):①年齡<18周歲或年齡 >80周歲; ②T2DM外其他類型糖尿病患者;③患有酒精性脂肪肝、肝炎等其他肝臟疾病、惡性腫瘤等;④自身免疫疾病或處于免疫抑制狀態(tài),如長期服用激素治療和骨髓移植或器官移植;⑤嚴(yán)重肝腎功能衰竭;⑥合并心腦血管疾病等。

2 結(jié)果

2.1患有T2DM伴NAFLD的三組不同體重指數(shù)人群一般資料和生化指標(biāo)對(duì)比 三組TG、FPG、HbA1c平均水平均明顯高于正常值范圍,但三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);肥胖組VFA、FCP、FINS、HOMA-IR明顯高于其他兩組(P<0.05)。三組ApoB、ALT、AST、DBil、UA均值均在正常范圍內(nèi),但肥胖組明顯更高(P<0.05)。關(guān)于TC、HDL-c、LDL-c、γ-GGT、Cr、BUN及糖尿病病程、高血壓患病情況、性別比例等三組組內(nèi)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組一般資料及生化指標(biāo)比較

2.2伴NAFLD組與不伴NAFLD兩組人群一般資料及生化指標(biāo)比較 伴NAFLD人群的BMI、VFN、TG、TC、DBil、IBil、ALT、AST、γ-GGT、UA、FPG、HbA1c、FCP、FINS、MOMA-IR水平顯著升高,但年齡、HDL明顯偏低,比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而糖尿病病程、性別比例、高血壓患病情況、LDL-c、ApoB、Cr、BUN差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組一般資料及生化指標(biāo)比較

2.3對(duì)T2DM患者伴或不伴NAFLD患者應(yīng)用Logistic回歸對(duì)其進(jìn)行多元危險(xiǎn)因素分析 以是否有非酒精性脂肪肝為因變量,表中各項(xiàng)指標(biāo)為自變量,結(jié)果顯示:BMI、VFA、UA、TG、ApoB、ALT、γ-GGT、FCP、HbA1c、HOMA-IR等指標(biāo)升高均是糖尿病患者發(fā)生非酒精性脂肪肝的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3、圖1。

圖1 Logistic回歸分析NAFLD危險(xiǎn)因素森林圖

表3 Logistic回歸分析NAFLD的影響因素

3 討論

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)已被公認(rèn)為是全球最常見的肝病,也是T2DM主要的慢性并發(fā)癥之一。NAFLD 涵蓋一系列肝臟疾病,從簡單的脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎 (NASH),這一復(fù)雜發(fā)展過程包括肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性、損傷、炎癥反應(yīng),其最終可能發(fā)展為肝硬化甚至是肝癌[2]。目前已知影響NAFLD的發(fā)生包括遺傳、飲食、不良生活方式、肥胖、高血糖、高血脂及腸道菌群失調(diào)等諸多因素。

NAFLD的發(fā)生與T2DM聯(lián)系密切,約70%的T2DM患者同時(shí)伴有NAFLD。T2DM與NAFLD的相互作用促進(jìn)疾病的發(fā)生發(fā)展,當(dāng)二者同時(shí)存在同一個(gè)因素時(shí),特別是血糖難以控制,NAFLD更加容易進(jìn)展。首先,T2DM患者持續(xù)高血糖狀態(tài)可以通過氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)反應(yīng)誘導(dǎo)肝毒性,從而導(dǎo)致胰島素抵抗(IR),肝細(xì)胞脂肪變性或壞死[3];其次,較高的血糖水平可通過碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(ChREBP)21刺激肝臟從頭脂肪合成(DNL),導(dǎo)致肝臟代謝紊亂,使肝臟脂肪生成增多[4]。已有研究證明,較高的FPG是發(fā)生NAFLD的重要風(fēng)險(xiǎn)因素,尤其在非肥胖群體中對(duì)NAFLD發(fā)病影響更為顯著,且與單純性糖尿病患者相比,并發(fā)NAFLD患者的糖化血紅蛋白水平也明顯升高[5]。正如本研究結(jié)果所示:在T2DM患者中,伴NAFLD 人群的FPG、HbA1c水平明顯高于不伴NAFLD患者。而在三組T2DM同時(shí)伴有NAFLD的人群中,FPG和HbA1c水平均明顯高于控制目標(biāo),提示糖尿病患者合并NAFLD時(shí)血糖長期控制差。雖本研究結(jié)果顯示糖尿病病程對(duì)發(fā)生NAFLD的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但可發(fā)現(xiàn)在同時(shí)伴有NAFLD人群中,肥胖人群糖尿病病程較短,也說明T2DM同時(shí)合并肥胖狀態(tài)下其糖脂代謝紊亂、IR、慢性炎癥更為突出,易誘導(dǎo)NAFLD發(fā)生。

NAFLD的發(fā)生與脂代謝紊亂也有著緊密的聯(lián)系。首先,脂肪攝入增加使體內(nèi)游離脂肪酸(FFAs)增多;其次,在肥胖或T2DM狀態(tài)下IR明顯,該作用減弱了胰島素抑制脂肪酶的能力,增加外周組織脂肪分解使體內(nèi)FFAs增多,轉(zhuǎn)化為甘油三酯(TG)導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪堆積,肝臟被脂肪浸潤演變?yōu)橹靖蝃6]。而異常的脂肪堆積會(huì)誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化、觸發(fā)一系列的細(xì)胞毒素事件。誘發(fā)肝臟炎癥反應(yīng)、促進(jìn)高活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的釋放,促進(jìn)肝臟星狀細(xì)胞增殖和肝纖維化形成[7]。最終形成惡性循環(huán),加劇非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的進(jìn)展。糖尿病患者內(nèi)臟脂肪堆積而周圍脂肪分解,胰島素分泌功能受損,加重IR,使血糖控制較差。本研究中,伴有NAFLD的T2DM患者相比于無NAFLD患者存在更嚴(yán)重的IR,尤其在肥胖人群中,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。血糖紊亂時(shí)周圍脂肪快速分解并形成過量脂肪酸,致TG水平升高,后者可作為極低密度脂蛋白(VLDL)輸出到血液中或儲(chǔ)存在脂滴中,使低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)水平隨之上升。載脂蛋白B(ApoB)作為一種結(jié)構(gòu)蛋白是組成低密度脂蛋白的關(guān)鍵,與LDL-c的變化呈正相關(guān)。故TG的升高作為“導(dǎo)火索”可引起其他血脂水平發(fā)生相應(yīng)的變化。而本研究結(jié)果顯示:在T2DM伴NAFLD患者中,相比于不伴NAFLD組TG、TC明顯偏高,HDL明顯偏低。在三組均伴有NAFLD人群中,肥胖組TG、TC、LDL-c、ApoB水平均超出正常參考值范圍,其中ApoB水平明顯高于其他兩組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

已有研究顯示,高尿酸是中國成年人發(fā)生NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,尿酸可通過降低內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(NO)對(duì)細(xì)胞的供應(yīng)來誘導(dǎo)IR,并通過促進(jìn)果糖代謝來誘導(dǎo)肝臟脂肪變性[8];也可通過表達(dá)脂肪生成酶、乙酰輔酶A羧化酶1(ACC1)、脂肪酸合成酶(FAS)等促進(jìn)肝臟合成脂肪[9]。高水平的尿酸可通過誘導(dǎo)肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)激造成內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致肝臟TG積累而發(fā)生肝脂肪變。除此之外,另有實(shí)驗(yàn)研究表明高尿酸水平可誘發(fā)體內(nèi)活性氧產(chǎn)生、促炎細(xì)胞因子釋放、線粒體氧化應(yīng)激和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域受體蛋白(NLRP)3炎癥復(fù)合體的激活,從而加速NAFLD的進(jìn)展[10]。本研究群體在T2DM合并NAFLD患者中均呈現(xiàn)出較高的尿酸水平,尤其在肥胖患者中,尿酸水平更高。另外本研究中上述群體轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素水平也明顯升高。在2018年《中國非酒精性脂肪性肝病防治指南》更新版以及2019年美國糖尿病協(xié)會(huì)指南均提出了轉(zhuǎn)氨酶水平與發(fā)生NAFLD的相關(guān)性,即ALT升高應(yīng)考慮NAFLD[11]。有研究顯示,血清ALT和γ-GGT一定程度的升高可能代表肝臟病變已進(jìn)展為NASH,而AST升高則更多代表晚期纖維化[12]。有趣的是,膽紅素對(duì)NAFLD的發(fā)展作用具有兩面性,這取決于其特殊的卷曲共軛雙鍵結(jié)構(gòu)所具有的抗氧化作用[13]。其兩面性體現(xiàn)在當(dāng)發(fā)生NAFLD時(shí)膽紅素水平的輕度上升,可預(yù)防NAFLD進(jìn)展惡化[14];但更高水平的膽紅素則代表較為嚴(yán)重的肝臟脂肪變性。正如本研究結(jié)果所示:T2DM伴NAFLD患者中ALT、AST、γ-GGT雖仍在正常值范圍內(nèi),但均出現(xiàn)不同程度升高,考慮與NAFLD進(jìn)展緩慢有關(guān),多數(shù)患者處于單純脂肪肝期,肝組織損傷相對(duì)較輕,且該類患者膽紅素水平也升高,尤其在肥胖人群中升高明顯,說明肥胖人群NAFLD發(fā)展較其他兩組程度加重。故在膽紅素水平輕度升高早期就需警醒肝臟變化并及時(shí)予以干預(yù),以延緩其進(jìn)展。本研究人群中腎功能無明顯差異。本研究進(jìn)一步應(yīng)用Logistic回歸分析結(jié)果顯示:肥胖、內(nèi)臟脂肪面積(VFA)、甘油三酯(TG)、載脂蛋白B(ApoB),丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、谷酰胺轉(zhuǎn)肽酶(γ-GGT)、尿酸(UA)水平增高,糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹C肽(FCP)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)升高均為糖尿病患者發(fā)生非酒精性脂肪肝的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

肥胖、IR、T2DM、血脂異常、NAFLD等代謝性疾病通過分子生化和復(fù)雜的免疫機(jī)制相互聯(lián)系。但研究也指出,遺傳是增加 T2DM、NAFLD、肥胖和其他代謝綜合征易感性的重要因素[15]。除此之外,長期不良的生活方式如吸煙、飲酒、久坐不動(dòng)、高鹽高脂飲食習(xí)慣等因素均可誘發(fā)或加重NAFLD[16]。吸煙暴露可增加羥化酶21(CYPE21)的表達(dá),誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng),損傷肝細(xì)胞發(fā)生NAFLD。而關(guān)于高血壓與NAFLD的相關(guān)性,在一項(xiàng)針對(duì)近3 200名德國成年人所進(jìn)行的超過5年隨訪的前瞻性研究指出:NAFLD與高血壓獨(dú)立相關(guān)[17]。也有研究表明即使血壓在正常范圍內(nèi),較高的收縮壓(SBP)水平仍會(huì)增加患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中高血壓在伴/不伴NAFLD人群中無明顯差異,考慮可能與大部分患者服用降壓藥控制有關(guān),在一定程度上消除了其對(duì)肝脂肪變性的影響,但也不排除與樣本容量不足有關(guān)。因本研究群體部分對(duì)象為回顧性資料,存在一定局限性,少數(shù)患者資料記錄不全,無法明確其吸煙、飲酒、飲食習(xí)慣和用藥等情況。

綜上所述,T2DM 患者糖脂代謝紊亂,且大多存在胰島素抵抗現(xiàn)象,這無疑增加了該類人群中非酒精性脂肪肝的患病率。因此,定期對(duì)T2DM患者進(jìn)行血脂、肝腎功能、糖代謝指標(biāo)、內(nèi)臟脂肪面積等檢測,以及時(shí)掌握身體各項(xiàng)機(jī)能指標(biāo),評(píng)估身體狀況是非常必要的。另外,糖尿病患者群體也可通過改變自身生活方式、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)等控制體質(zhì)量,維持血糖平穩(wěn),來達(dá)到對(duì)非酒精性脂肪肝的早期發(fā)現(xiàn)或預(yù)防,盡早干預(yù)以延緩疾病進(jìn)展。