劉菊花,劉 軍,鐘如柱

(1.廣東省廉江市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科,廣東 廉江 524400;2.廣東醫(yī)科大學(xué)病原生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室;3.廣東省廉江市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科)

重度慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)可使肺功能急劇下降,進(jìn)而使重度慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)患者的病情快速惡化,如診治不及時(shí)或者治療不當(dāng)可導(dǎo)致患者死亡,因此,尋找與重度AECOPD患者預(yù)后關(guān)系密切的標(biāo)志物具有重大的臨床意義[1]。目前研究結(jié)果顯示,重度AECOPD的預(yù)后與炎癥反應(yīng)、血液高凝狀態(tài)、心臟功能等關(guān)系密切[2-3]。本研究通過探討降鈣素原、D-二聚體、N-末端腦鈉肽前體(n-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)對重度AECOPD預(yù)后的意義,從而為重度AECOPD預(yù)后的評估等提供新的臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1對象 回顧性分析2020年7月至2021年9月廉江市人民醫(yī)院收治的102例重度AECOPD的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)重度AECOPD的診斷符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(shí)(2017年更新版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];(2)患者年齡 >18歲;(3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并胃腸道炎癥性疾病、自身免疫性疾病、營養(yǎng)不良性貧血、缺鐵性貧血、血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤患者;(2)高齡(≥80歲)、極度虛弱或免疫抑制患者。根據(jù)患者的預(yù)后情況分為預(yù)后不良組(36例)和預(yù)后良好組(66例)。預(yù)后不良的判斷標(biāo)準(zhǔn)是急性加重頻次 ≥2次/年,預(yù)后良好的判斷標(biāo)準(zhǔn)是急性加重頻次 <2次/年[4]。兩組一般情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般情況比較

1.2降鈣素原、D-二聚體、NT-proBNP的檢測 所有患者的治療方案均依據(jù)《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(shí)(2017年更新版)》中的方法進(jìn)行評估病情和實(shí)施[4]。所有患者在治療前均采集靜脈血3 mL,采用免疫熒光層析法檢測對比兩組患者的降鈣素原水平。采用酶聯(lián)免疫熒光法檢測對比兩組患者NT-proBNP的濃度。采用免疫散射速率法檢測對比兩組患者的D-二聚體的濃度。降鈣素原檢測試劑盒購自北京樂普診斷技術(shù)有限公司(編號:京械注準(zhǔn)20152401246)。D-二聚體檢測試劑盒購自石家莊禾柏生物技術(shù)有限公司(編號:冀械注準(zhǔn)20152400125)。NT-proBNP檢測試劑盒購自法國生物梅里埃股份有限公司(編號:國械注進(jìn)20202400140)。

1.3降鈣素原、D-二聚體、NT-proBNP評估預(yù)后價(jià)值的分析 先以預(yù)后不良為因變量,以降鈣素原、D-二聚體、NT-proBNP為自變量進(jìn)行多因素分析,隨后再計(jì)算降鈣素原、D-二聚體、NT-proBNP評估預(yù)后的價(jià)值。預(yù)測價(jià)值的判斷標(biāo)準(zhǔn):(1)曲線下面積(Area under curve,AUC)≤0.5為無預(yù)測價(jià)值。(2)0.5< AUC ≤0.7為預(yù)測準(zhǔn)確性較低。(3) 0.7< AUC ≤0.9為預(yù)測準(zhǔn)確性較高。(4)AUC >0.9為預(yù)測準(zhǔn)確性高[3]。

2 結(jié)果

2.1兩組降鈣素原、D-二聚體和NT-proBNP水平的比較 預(yù)后不良組的降鈣素原、D-二聚體、NT-proBNP的濃度均明顯高于預(yù)后良好組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組降鈣素原、D-二聚體和NT-proBNP水平的比較

2.2多因素logistic回歸分析結(jié)果 降鈣素原、D-二聚體和NT-proBNP均是重度AECOPD預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表3 多因素logistic回歸分析結(jié)果

2.3降鈣素原、D-二聚體和NT-proBNP 對重度AECOPD預(yù)后的預(yù)測價(jià)值 降鈣素原、D-二聚體和NT-proBNP單獨(dú)檢測的AUC分別為0.743、0.778、0.708(P<0.01);將指標(biāo)兩兩聯(lián)合(降鈣素原聯(lián)合D-二聚體、降鈣素原聯(lián)合NT-proBNP、D-二聚體聯(lián)合NT-proBNP)進(jìn)行預(yù)測的 AUC分別為0.847、0.815和0.798(P<0.01),3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測的AUC為0.862(P<0.01)。見表4和圖1。

圖1 降鈣素原、D-二聚體和NT-proBNP檢測對重度AECOPD預(yù)后預(yù)測價(jià)值的ROC曲線

表4 3項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合檢測對重度AECOPD預(yù)后的預(yù)測結(jié)果

3 討論

AECOPD,尤其是重癥AECOPD的發(fā)病機(jī)制暫未完全闡明,因此尋找與重癥AECOPD密切相關(guān)的分子標(biāo)志物,并將其應(yīng)用于預(yù)后預(yù)測等具有重大的臨床價(jià)值[5]。預(yù)后不良組的降鈣素原的濃度明顯高于預(yù)后良好組,進(jìn)一步通過logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),降鈣素原是重癥AECOPD預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,究其原因可能如下:(1)降鈣素原是炎癥反應(yīng)的敏感生物標(biāo)志物,在炎癥性疾病(例如肺炎、膿毒血癥等)發(fā)生發(fā)展的過程中均出現(xiàn)濃度明顯增高,而且與感染病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān),是反映機(jī)體炎癥及感染程度的可靠指標(biāo)[6]。重癥AECOPD的炎癥反應(yīng)會(huì)激活核因子κB和轉(zhuǎn)錄激活因子3等炎癥相關(guān)信號通路[7-8],從而使降鈣素原的濃度明顯升高,上調(diào)的降鈣素原抑制肺部血管內(nèi)皮細(xì)胞中的絲氨酸/蘇氨酸激酶信號通路的活化[9],從而削弱重癥AECOPD患者肺部血管內(nèi)皮細(xì)胞和新生血管的更新能力,進(jìn)而加重重癥AECOPD患者肺部血管損傷和缺血缺氧程度,最后影響重癥AECOPD患者的預(yù)后[10]。(2)降鈣素原的濃度與AECOPD患者的呼吸衰竭病情呈正相關(guān)[6]。(3)降鈣素原升高時(shí)會(huì)增加炎癥反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng),從而加重重癥AECOPD患者的黏液分泌和氣管黏膜充血水腫程度,最后可能會(huì)誘發(fā)平滑肌痙攣,加重氣道狹窄,影響重癥AECOPD患者的預(yù)后[11]。(4)降鈣素原升高可導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng),繼而形成惡性循環(huán),最終影響治療效果,導(dǎo)致重癥AECOPD患者預(yù)后不良[12]。

D-二聚體在預(yù)后不良組的濃度明顯高于預(yù)后良好組,而且也是重癥AECOPD預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,究其原因可能如下:(1)D-二聚體是反映血栓形成及血液高凝狀態(tài)的特異性標(biāo)志物。D-二聚體升高說明重癥AECOPD患者可能已經(jīng)出現(xiàn)比較嚴(yán)重的低氧血癥、感染、高碳酸血癥等從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷及紅細(xì)胞增多過度,而這些均會(huì)影響預(yù)后[13]。(2)D-二聚體升高意味著患者機(jī)體存在繼發(fā)性纖溶活性、血小板黏附和聚集加劇、凝血酶活性增強(qiáng),從而使肺部血栓形成等概率增高,進(jìn)而誘發(fā)預(yù)后不良[14]。(3)D-二聚體升高可減弱血管內(nèi)纖維蛋白的排除功能,減少血流灌注,從而導(dǎo)致血管壁缺血、血管狹窄甚至血管閉塞,最后出現(xiàn)氧化應(yīng)激異常,也可影響重癥AECOPD患者的預(yù)后[15]。

NT-proBNP之所以在預(yù)后不良組的濃度明顯高于預(yù)后良好組,而且是重癥AECOPD預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,分析原因可能是:(1)NT-ProBNP是心力衰竭和心肌損害的敏感指標(biāo),而COPD/AECOPD-肺動(dòng)脈壓力升高-肺源性心臟病是一組相互關(guān)聯(lián)和逐漸發(fā)展的臨床病癥,即肺心病的起因是COPD,COPD發(fā)展的終末階段是肺心病,NT-ProBNP的濃度越高說明患者肺心病的病情或肺動(dòng)脈高壓的程度越嚴(yán)重,預(yù)后越差[16]。(2)重癥AECOPD因?yàn)楦腥镜仍虺Ｓ卸喾N氧自由基和大量炎癥因子釋放,從而使心肌細(xì)胞等損傷加劇[17],并激活交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),最后使腎上腺素等縮血管物質(zhì)大量釋放,醛固酮釋放增加和滅活減少,增加心臟的前后負(fù)荷,導(dǎo)致心房肌以及心室肌射血壓力的升高和心腔擴(kuò)大,心室肌細(xì)胞釋放NT-proBNP增多,因此血清NT-proBNP濃度越高,往往提示感染等病情越嚴(yán)重,而嚴(yán)重的感染可導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞在下呼吸道的聚集進(jìn)而損傷肺組織,同時(shí)增加分泌促紅細(xì)胞生成素,血液進(jìn)而更加粘稠,最后使重癥AECOPD預(yù)后越不佳[18]。(3)高碳酸血癥、低氧血癥、酸中毒等均可導(dǎo)致縮血管物質(zhì)釋放增加,從而使肺部小血管阻力增加,進(jìn)而使右心室后負(fù)荷加大,最后使NT-pro BNP濃度明顯增高,因此NT-pro BNP濃度越高說明發(fā)生高碳酸血癥、低氧血癥、酸中毒的可能性越大,而這些均會(huì)影響預(yù)后[19]。

降鈣素原、D-二聚體和NT-proBNP單獨(dú)檢測的AUC均>0.7,提示3種指標(biāo)對重度AECOPD預(yù)后的預(yù)測均有一定的價(jià)值。將指標(biāo)兩兩聯(lián)合后的AUC均≥0.798,提示對重度AECOPD預(yù)后的預(yù)測價(jià)值有進(jìn)一步提高,而3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測的AUC均明顯大于單獨(dú)指標(biāo)檢測和將指標(biāo)兩兩聯(lián)合檢測,提示3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測對重度AECOPD預(yù)后的預(yù)測價(jià)值最高,分析原因可能與降鈣素原、D-二聚體和NT-proBNP對AECOPD病情變化除了有側(cè)重點(diǎn),還相互涵蓋(例如炎癥均可使降鈣素原、D-二聚體和NT-proBNP升高),從而使兩兩聯(lián)合或3項(xiàng)指標(biāo)同時(shí)檢測的預(yù)后預(yù)測效能得到進(jìn)一步提高有關(guān)。但本研究中樣本量偏小,因此相關(guān)結(jié)論還需進(jìn)一步增大樣本量證實(shí)。

綜上所述,降鈣素原、D-二聚體和NT-proBNP均是重度AECOPD預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并在重度AECOPD預(yù)后預(yù)測中均有一定的價(jià)值,其中三者聯(lián)合檢測的預(yù)后預(yù)測效能最高。