黎心四 楊憑飛 文曉琴

【摘要】 目的：探討骨轉換標志物聯(lián)合全身骨顯像檢測診斷早期骨轉移的臨床價值。方法：回顧性收集2019年8月—2022年3月于萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院核醫(yī)學科進行雙探頭單光子發(fā)射型電子計算機斷層掃描儀（SPECT/CT）全身骨顯像檢查的100例患者的病歷資料。根據(jù)患者病理檢查結果將患者分為轉移組（n=52，已出現(xiàn)骨轉移）和未轉移組（n=48，未發(fā)現(xiàn)骨轉移）。兩組患者均接受SPECT/CT全身骨顯像檢查及骨轉換標志物水平檢測。比較轉移組和未轉移組骨轉換標志物水平，分析骨轉換標志物聯(lián)合全身骨顯像診斷早期骨轉移的臨床價值，并比較不同Soloway分級患者骨轉換標志物水平。結果：轉移組N端中段骨鈣素（N-MID-OT）、β-膠原降解產物（β-CTX）、總Ⅰ型前膠原氨基端肽（T-PⅠNP）、甲狀旁腺素（PTH）水平均高于未轉移組（P<0.05）；不同Soloway分級患者N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠNP、PTH水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；Soloway 3級組患者N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠNP、PTH水平均高于Soloway 1級組和Soloway 2級組（P<0.05）；骨轉換標志物聯(lián)合全身骨顯像診斷的特異度高于N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠPN、PTH、全身骨顯像單獨檢測（P<0.05）。結論：骨轉換標志物聯(lián)合全身骨顯像能夠提高診斷早期骨轉移的特異度。

【關鍵詞】 骨轉移 骨轉換標志物 全身骨顯像

Clinical Value of Bone Turnover Markers Combined with Whole Body Bone Imaging in Diagnosis of Early Bone Metastasis/LI Xinsi， YANG Pingfei， WEN Xiaoqin. //Medical Innovation of China， 2023， 20（35）： -123

[Abstract] Objective： To explore the clinical value of bone turnover markers combined with whole body bone imaging in diagnosis of early bone metastasis. Method： The medical records of 100 patients who underwent single-photon emission computed tomography/computed tomography （SPECT/CT） whole body bone imaging from August 2019 to March 2022 in Nuclear Medicine Department of Pingxiang People's Hospital were retrospectively collected. The patients were divided into metastatic group （n=52， with bone metastasis） and non-metastatic group （n=48， without bone metastasis） according to the results of pathological examination. Patients in both groups were received SPECT/CT whole body bone imaging examination and bone turnover markers detection. The levels of Soloway grades and bone turnover markers were compared between the metastatic group and non-metastatic group， and the clinical value of bone turnover markers combined with whole body bone imaging in the diagnosis of early bone metastasis was analyzed， and the levels of bone turnover markers in patients with different Soloway grades were compared. Result： The levels of N-mid osteocalcin （N-MID-OT）， β-collagen degradation products （β-CTX）， total type Ⅰ procollagen N-terminal peptide? （T-PⅠNP） and parathyroid hormone （PTH） in metastasis group were higher than those in non-metastasis group （P<0.05）. There were statistically significant differences in N-MID-OT， β-CTX， T-PⅠNP and PTH levels among patients with different Soloway grades （P<0.05）. The levels of N-MID-OT， β-CTX， T-PⅠNP and PTH in Soloway grade 3 group were higher than those in Soloway grade 1 group and Soloway grade 2 group （P<0.05）. The specificity of bone turnover markers combined with whole body bone imaging was higher than those of N-MID-OT， β-CTX， T-PⅠNP， PTH and whole body bone imaging alone （P<0.05）. Conclusion： Bone turnover markers combined with whole body bone imaging can improve the diagnosis specificity of early bone metastasis.

[Key words] Bone metastasis Bone turnover markers Whole body bone imaging

First-author's address： Pingxiang People's Hospital， Jiangxi Province， Pingxiang 337000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.35.027

惡性腫瘤是目前對人類生命安全構成嚴重威脅的主要疾病之一。惡性腫瘤通過不斷增殖發(fā)展，至中晚期階段時，易向機體其他器官系統(tǒng)轉移，而骨骼系統(tǒng)是惡性腫瘤轉移的好發(fā)部位之一^[1-2]。惡性腫瘤骨轉移與骨骼系統(tǒng)具有較豐富血供、易通過血行擴散的方式運載和轉移腫瘤細胞等有關，臨床中，乳腺癌、前列腺癌及肺癌均為骨轉移發(fā)生率較高的原發(fā)性惡性腫瘤^[3-4]。而原發(fā)性惡性腫瘤若發(fā)生骨轉移，可對患者的生存時間進一步產生威脅，對臨床制訂和選擇相關治療方案產生重要影響，因此早期進行骨轉移診斷具有重要臨床意義^[5]。目前臨床主要借助影像學和骨組織活檢手段對骨轉移腫瘤進行診斷，但常規(guī)X線、CT及MRI等影像學方法在早期骨轉移腫瘤中的敏感度通常較低，而骨組織活檢為有創(chuàng)檢查，導致其應用受限。因此探究有效且方便推廣的診斷方法是近年來臨床重點研究內容之一^[6]。全身骨顯像是目前有效診斷骨轉移腫瘤的常用方法之一，其相對于X線檢查可有效提早病灶發(fā)現(xiàn)的時間，同時相對于CT和MRI可有效擴大病灶檢測范圍，因此應用較廣^[7]。骨轉換標志物為臨床常用的反映骨代謝水平的指標，有研究顯示，骨轉移腫瘤對骨代謝、骨重塑均可產生負面影響^[8]。而骨代謝相關指標的變化相較于影像學所發(fā)現(xiàn)的形態(tài)學變化明顯更早，因此本研究主要探討骨轉換標志物與全身骨顯像對早期骨轉移診斷的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2019年8月—2022年3月于萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院核醫(yī)學科進行雙探頭單光子發(fā)射型電子計算機斷層掃描儀（SPECT/CT）全身骨顯像檢查的100例患者的病歷資料。納入標準：（1）已確診惡性腫瘤；（2）接受SPECT/CT全身骨顯像檢查；（3）病歷資料完整。排除標準：（1）存在認知障礙或精神類疾??；（2）存在影響骨代謝的其他疾病，如類風濕性關節(jié)炎等。根據(jù)患者病理檢查結果將納入患者分為轉移組（n=52，已出現(xiàn)骨轉移）和未轉移組（n=48，未發(fā)現(xiàn)骨轉移），同時根據(jù)Soloway分級標準將轉移組患者分為Soloway 1級組（n=22）、Soloway 2級組（n=18）和Soloway 3級組（n=12）。本研究已經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審批（倫理批號： PK-2022R79-HS02）。

1.2 方法

1.2.1 全身骨顯像檢查 采用SPECT/CT（GE醫(yī)療有限公司，型號：Hawkeye 4）進行檢查，檢查前囑患者排空尿液，然后經(jīng)患者肘靜脈注入555～900 MBq锝[^99mTc]亞甲基二膦酸鹽注射液（^99mTc-MDP），注射完成后于2 h內飲水500～1 000 mL。指導患者取仰臥位，同時使用雙探頭進行前、后位掃描。掃描圖像由2位高年資影像科醫(yī)生進行討論和判定。根據(jù)Soloway分級標準對全身骨顯像結果進行分級，共分為4個等級：（1）0級為無骨轉移出現(xiàn)，掃描圖像為正常骨現(xiàn)象；（2）1級：掃描圖像中出現(xiàn)1、2個轉移病灶；（3）2級：掃描圖像中出現(xiàn)3～5個轉移病灶；（4）3級：掃描圖像中出現(xiàn)5個以上轉移病灶^[9]。

1.2.2 骨轉換標志物水平檢測 采集患者早晨空腹靜脈血作為標本，以全自動生化免疫分析儀（羅氏診斷產品有限公司，型號：羅氏cobas8000）作為檢測儀器，通過電化學發(fā)光法檢測患者骨轉換標志物：N端中段骨鈣素（N-MID-OT）、β-膠原降解產物（β-CTX）、總Ⅰ型前膠原氨基端肽（T-PⅠPN）及甲狀旁腺素（PTH）水平。

1.3 觀察指標

比較轉移與未轉移患者骨轉換標志物水平；比較不同Soloway分級患者骨轉換標志物水平；分析骨轉換標志物聯(lián)合全身骨顯像對早期骨轉移診斷的臨床價值。

2 結果

2.1 各組一般資料比較

轉移組男31例，女21例；年齡37～78歲，平均（57.13±3.27）歲；原發(fā)性腫瘤：肺癌25例，乳腺癌8例，前列腺癌15例，其他4例。未轉移組男28例，女20例；年齡36～75歲，平均（56.49±3.18）歲；原發(fā)性腫瘤：肺癌23例，乳腺癌10例，前列腺癌13例，其他2例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。Soloway 1級組男15例，女7例；年齡37～71歲，平均（56.27±3.21）歲。Soloway 2級組男10例，女8例；年齡37～78歲，平均（58.62±3.41）歲。Soloway 3級組男6例，女6例；年齡37～75歲，平均（56.51±3.02）歲。三組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組骨轉換標志物水平比較

轉移組N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠPN、PTH水平均高于未轉移組（P<0.05），見表1。

2.3 不同Soloway分級患者骨轉換標志物水平比較

不同Soloway分級患者N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠPN、PTH水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；Soloway 3級組患者N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠPN、PTH水平均高于Soloway 1級組和Soloway 2級組（P<0.05）。見表2。

2.4 骨轉換標志物聯(lián)合全身骨顯像診斷早期骨轉移的臨床價值

骨轉換標志物聯(lián)合全身骨顯像的特異度高于N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠPN、PTH、全身骨顯像單獨檢查，但其敏感度低于β-CTX、PTH、全身骨顯像單獨檢查（P<0.05）。見表3、圖1。

3 討論

骨轉移腫瘤可導致患者產生較為嚴重的骨痛，影響骨組織的正常功能，引發(fā)骨折等功能障礙性疾病，同時由于骨組織血運較為豐富，腫瘤細胞可于機體骨骼系統(tǒng)多個部位形成病灶，導致患者病情加重無法控制，最終嚴重威脅患者生命安全^[10-11]。統(tǒng)計表明，腫瘤骨轉移發(fā)生率是骨原發(fā)性腫瘤的40倍左右^[12]，因此盡早對骨轉移腫瘤進行診斷并采取措施進行干預具有重要臨床意義。

本研究結果顯示，轉移組N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠPN、PTH水平均高于未轉移組；骨轉換標志物聯(lián)合全身骨顯像的特異度均高于N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠPN、PTH、全身骨顯像單獨檢測。受脊柱供血動脈解剖結構影響，股骨、椎骨及骨盆等為骨轉移腫瘤常見部位。X線檢查對于早期骨轉移敏感度較低，患者骨組織需出現(xiàn)30%～50%的鈣流失時才可檢測出病灶^[13]。CT檢查相對于X線檢查具有更高的分辨率，當患者骨組織出現(xiàn)占位性骨腫瘤破壞時即可提示存在病灶^[14]，但CT檢查輻射量較大，其通常僅作為局部掃描的應用^[15]。SPECT/CT全身骨顯像檢查是目前骨組織相關腫瘤病變的主要檢測方法，其檢測原理主要是通過顯示骨鹽代謝相關信息，以此反映患者的骨轉移情況^[16]。全身骨顯像檢查前所注入的^99mTc-MDP可與羥基磷灰石發(fā)生化學吸附反應，二者結合后通過與骨組織內尚未發(fā)育成熟的骨膠原再一次發(fā)生有機結合，并于骨骼中沉積。因此放射性藥物在骨骼中的聚集程度主要與骨組織的代謝活躍度及血流灌注水平有關，當患者發(fā)生骨轉移時，機體骨組織也相應形成病理改變，從而使骨代謝等生理過程受到影響，進而可被SPECT/CT所觀測^[17]。骨轉換標志物也是臨床常用指標之一，其對于骨代謝改變也具有反映價值。其中T-PⅠPN為Ⅰ型膠原合成過程中的產物之一，對骨形成狀態(tài)具有反映價值，其分泌水平可隨成骨細胞合成減少而下降；β-CTX在成熟的骨膠原中較為多見，破骨細胞活性增強時骨膠原發(fā)生溶解，其水平也隨之升高，故可對骨重吸收情況進行反映，正常情況下其血清含量極低，當發(fā)生骨轉移后，成骨細胞與破骨細胞活性異常增強，其分泌水平也隨之升高；N-MID-OT屬于特異性非膠原蛋白，主要存在于骨基質中，為骨鈣素發(fā)生蛋白酶水解后的N端片段，患者骨代謝異常時，其分泌水平隨骨轉換率升高而上升^[18]。PTH為機體調節(jié)鈣磷代謝的重要指標之一，因此其在骨破壞及腫瘤轉移等過程中發(fā)揮重要代謝作用，其表達過度，提示骨細胞進一步成熟與分化，骨轉移破壞加重^[19]。本研究中骨轉移患者N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠPN、PTH水平均更高，不同Soloway等級患者N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠPN、PTH水平差異均有統(tǒng)計學意義，且Soloway 3級組患者N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠPN、PTH水平均高于Soloway 1級組和Soloway 2級組，原因為破骨細胞對舊骨不斷發(fā)揮清除作用，而當腫瘤細胞進一步對骨組織進行侵襲時，骨形成與骨破壞的平衡因此被打破，故而各骨轉換因子水平也隨之發(fā)生變化。本研究中骨轉換標志物與全身骨顯像聯(lián)合檢測診斷早期骨轉移的特異度得到明顯提高，可對單獨全身骨顯像檢測特異度較低的不足進行彌補，因此骨轉換標志物水平檢測可對全身骨顯像診斷早期骨轉移起到輔助作用。

綜上，骨轉換相關因子水平的變化對惡性腫瘤患者骨轉移的判定與評估具有重要意義。全身骨顯像檢查診斷早期骨轉移具有較高特異度，但其敏感度較低，而骨轉換標志物水平輔助檢測可提高診斷特異度。

參考文獻

[1] SHUPP A B，NEUPANE M，AGOSTINI L C，et al.Stromal-derived extracellular vesicles suppress proliferation of bone metastatic cancer cells mediated by ERK2[J].Molecular Cancer Research，2021，19（10）：1763-1777.

[2] NAKANISHI K，UCHINO K，OKAWAKI M，et al.The liaison service models of care for metastatic spinal tumor[J].Gan To Kagaku Ryoho，2020，47（8）：1135-1140.

[3] POINTER K B，KATIPALLY R R，BESTVINA C M，et al.Evaluation of initial metastatic tumor location and radiation response to determine outcomes in patients who received combination stereotactic body radiotherapy and immunotherapy for NSCLC[J].International Journal of Radiation Oncology， Biology， Physics，2021，111（3S）：449.

[4] MAIRAL E，CHEVALIER E，IMBERT L，et al.Multiparametric 18F-FDG and 68GA-DOTATOC PET imaging in bone metastatic meningioma before radionuclide therapy assessment of tumor heterogeneity[J].Clinical Nuclear Medicine，2022，47（3）：321-322.

[5] CARMINATI L，TARABOLETTI G.Thrombospondins in bone remodeling and metastatic bone disease[J].American Journal of Physiology，2020，319（6）：980-990.

[6]陳勇.18F-FDG/PET-CT與^99mTc-MDP骨顯像在診斷腫瘤骨轉移的臨床價值分析[J].中國CT和MRI雜志，2021，19（5）：164-166.

[7]鄭洪，溫必輝.全身骨掃描聯(lián)合靶/非靶比值對骨轉移瘤的診斷價值[J].實用醫(yī)學雜志，2021，37（21）：2795-2798.

[8]麥家杰，張金山，顏卓恒，等.SPECT、CT和骨代謝標志物組合模型對肺癌骨轉移的診斷價值[J].中國醫(yī)學影像學雜志，2020，28（7）：508-512.

[9] SOLOWAY M S，HARDEMAN S W，HICKEY D，et al.Stratification of patients with metastatic prostate cancer based on extent of disease on initial bone scan[J].Cancer，1988，（61）：195-202.

[10] MARCOM P K，PRICE T T，MURRAY A S，et al.Abstract CT144： Development of GMI-1359， a novel agent targeting tumor-microenvironment cross-talk in bone metastatic cancer[C]//Proceedings： AACR Annual Meeting， Philadelphia，2021.

[11] DAS S，BERLIN J，SAVONA M.Pancytopenia in a patient with metastatic well-differentiated neuroendocrine tumor after peptide receptor radionuclide therapy[J].JAMA Oncology，2021，7（7）：1060-1061.

[12]張曙光，于勝吉.不明原因骨轉移瘤的診療進展[J].癌癥進展，2019，17（23）：2765-2770.

[13]殷國良，潘詩農.骨轉移瘤的影像學研究進展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2020，28（11）：1977-1980.

[14]劉敏，陳玥，雷小鳴，等.ECT、CT及MRI的骨轉移瘤影像特點分析[J].中國CT和MRI雜志，2020，18（6）：136-139.

[15]李中恩，程愛萍.CT聯(lián)合全身骨顯像在骨轉移瘤中的診斷價值[J].中國藥物與臨床，2019，19（14）：2372-2373.

[16]蔣炳辰，張雪輝，孔飚，等.SPECT/CT融合骨顯像、前列腺血清學指標和骨代謝指標對前列腺癌骨轉移的診斷價值[J].廣西醫(yī)學，2020，42（1）：17-32.

[17]賀煜，常莉莉，潘治軍.SPECT/CT聯(lián)合血清游離前列腺特異性抗原/總前列腺特異性抗原檢查對前列腺癌及骨轉移的診斷價值[J].陜西醫(yī)學雜志，2021，50（9）：1102-1105.

[18]陳雪，李秋菊，楊利麗，等.卵巢癌骨轉移患者的血清β-CTx、N-MID和β-Crosslaps表達水平及臨床意義[J].癌癥進展，2019，17（2）：207-230.

[19]張弢，于揚，隋淼，等.甲亢患者血清瘦素脂聯(lián)素水平與甲狀腺激素和骨代謝指標的關系[J].河北醫(yī)學，2020，26（1）：28-33.

（收稿日期：2023-04-11） （本文編輯：陳韻）

*基金項目：萍鄉(xiāng)市科技計劃項目（2021PY081）

①江西省萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院 江西 萍鄉(xiāng) 337000

通信作者：黎心四