胥甜甜，萬青，焦守峰，畢群群

南昌大學第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006

地舒單抗是一種全人源單克隆抗體，其作用是通過與核因子κB 受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）結合，抑制破骨細胞的形成、功能和活化，從而減少骨吸收，增加骨皮質和骨小梁的骨量和強度，是全球首個獲批上市的抗RANKL 的藥物，具有高特異性和親和力［1］。2010 年5 月，地舒單抗獲得歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)批準上市，隨后在同年6 月進入美國市場，直至2019 年5 月才正式進入中國市場。地舒單抗有兩種規(guī)格，其中Prolia（60 mg）適用于絕經(jīng)后婦女的骨質疏松癥高風險骨折預防，有效降低椎體、非椎體和髖部骨折的發(fā)生率［2］。XGEVA（120 mg）被批準用于治療實體腫瘤骨轉移、多發(fā)性骨髓瘤和骨巨細胞瘤［3］，多部國內(nèi)外權威指南和專著推薦該藥物用于治療骨質疏松癥、骨巨細胞瘤和實體腫瘤骨轉移等疾病。

地舒單抗的說明書指出，常見的不良反應包括皮疹、濕疹、肢體疼痛、骨骼肌肉疼痛和坐骨神經(jīng)痛。地舒單抗在我國市場上的時間較短，上市后關于其安全性的評估相對較少，醫(yī)護人員對其安全性的了解也較為有限。本研究采用報告比值比法（ROR）和比例報告比值法（PRR），對美國食品藥品監(jiān)督管理局不良反應事件報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫收錄的地舒單抗的不良反應信號進行挖掘［4-5］。同時，結合國內(nèi)外藥品說明書，對真實世界中地舒單抗的ADR 進行信號挖掘及分析，以補充藥品說明書中的不良反應信息，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

我們使用了由美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）創(chuàng)建的不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫作為本研究的數(shù)據(jù)來源。FDA每個季度都會公開發(fā)布FARES 數(shù)據(jù)庫，目前FARES數(shù)據(jù)庫中可查詢的數(shù)據(jù)已更新至2021 年第四季度。醫(yī)生、病人、藥劑師、律師和藥廠等向FDA 匯報藥品的不良反應，這構成了一個重要的報告機制。

本研究通過挖掘FAERS 數(shù)據(jù)庫自2010 年6 月地舒單抗在美國上市后至2021 年12 月的數(shù)據(jù)，將所得資料導入 MYSQL 數(shù)據(jù)庫中，根據(jù) Deleted 文件夾中的 case id 刪除錯誤報告、個人信息記錄（DEMO）表去除重復數(shù)據(jù)后，采用通用名“denosumab”，商品名“Prolia”和“Xgeva”對應MYSQL 中的drugname進行模糊匹配，在數(shù)據(jù)庫定位并篩選身份為“PS（primary suspect）”的信息，排除非首要懷疑藥物。

1.2 數(shù)據(jù)挖掘方法

目前，廣泛使用的藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）信號檢測方法之一是比例失調法。本研究采用ROR 和PRR 來識別藥物與目標ADR 之間的關聯(lián)，該方法具有高度靈敏性、簡便計算和一致性好等優(yōu)勢［6］。本研究采用最新更新的MedDRA 23.0 軟件，將ADR 信號結果映射到相應的術語中，篩選出報告數(shù)≥3 的首選術語（preferred terms，PT），并按照經(jīng)典的四格表計算相應的PT 值（表1），這樣做可以保證信號結果的標準化和統(tǒng)一性。本研究采用2 種風險信號分析方法的計算公式和判斷標準見表2。當目標藥物和不良反應之間的計算結果超過給定的閾值，就會產(chǎn)生失衡，這意味著會生成一個信號，信號的強度與地舒單抗和目標ADR 之間的統(tǒng)計學關聯(lián)程度成正比［7］。在本研究中，當2項指標中至少有1 項符合標準時，提取ADR。所有統(tǒng)計分析均使用Microsoft Excel 2019 完成。

表1 計算用四格表

表2 2種風險信號分析方法的計算公式及判斷標準

2 結果

2.1 各系統(tǒng)器官分類的ADR 信號數(shù)

ADR 上報基本情況定時間段“2004/01/01”至“2021/12/31”，從FAERS 共檢索到14 464 087 份ADR報告，其中地舒單抗為首要懷疑藥物的ADR 報告共133 922 份，使用國際醫(yī)學科學組織理事會發(fā)布的《國際醫(yī)學用詞詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA）中藥物不良反應術語集首選系統(tǒng)器官分類（system organ class,SOC）對最終篩選得到的602 種信號的ADR 進行分類，結果顯示，地舒單抗有信號的ADR 涉及22 個SOC，圖1 為地舒單抗上市后不良反應上報時間分布圖，可以看出，在2017年達到上報的ADR 最多；圖2 各SOC 的信號分布情況，ADR 報告的重點集中在肌肉骨骼及結締組織疾病、胃腸系統(tǒng)問題、各種檢查、各種傷害、中毒和手術并發(fā)癥等方面，這些都可以從報告中看出來。

圖1 地舒單抗上市后不良反應上報時間分布圖

圖2 SOC項下地舒單抗不良反應信號分布情況

2.2 地舒單抗不良反應事件基本信息

篩選出SOC 分類為“各種肌肉骨骼及結締組織疾病”的不良反應報告共29 482 份。主要匯總數(shù)據(jù)來自醫(yī)護人員，其中包括醫(yī)生、藥師以及其他醫(yī)療從業(yè)者，占比達到58.56%。圖3 展示了上報數(shù)據(jù)的職業(yè)構成。性別構成上，女性(81.05%)多于男性（10.99%），年齡集中在≥75 歲(24.75%)、65～74歲（22.55%）；地舒單抗嚴重ADR 報告占比較高（4 431 例，15.02%），其中以住院或住院時間延長報告數(shù)最多（2 956 份，10.03%）。適應證主要分布在骨質疏松（52.08%）、腫瘤（11.17%）等。SOC 分類為“各種肌肉骨骼及結締組織疾病”的ADE 報告的人口學特征及嚴重不良事件構成情況見表3。

表3 地舒單抗相關不良事件報告基本信息（n=29 482）

2.3 地舒單抗不良反應信號檢測結果

將檢索到SOC 分類為“各種肌肉骨骼及結締組織疾病”的29 482 例不良反應報告，通過使用ROR和PRR 進行計算，在合并同名且刪除非ADR 的PT后，根據(jù)閾值進行篩選，共檢測115 個不良反應信號，按照發(fā)生頻次（a 值）和信號強度（ROR 的95%CI下限）的不同進行排序，從中選出排名前20 的PT，即為表4 中的不良反應發(fā)生頻次和表5 中信號強度最高的病癥。

表4 地舒單抗相關不良事件按發(fā)生頻次排序

2.4 ADR 信號累及系統(tǒng)器官

篩選最常見的肌肉骨骼疾病的不良反應報告共29 482 例，對其中主要的疼痛（包括關節(jié)痛、背痛、骨痛、頜骨疼痛等）、骨折（包括病理性骨折、骨質疏松性骨折、脊柱骨折等）、骨壞死（包括頜骨骨壞死、外耳道骨壞死等）、關節(jié)炎包括骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎等）等4 種ADR 進行合并，得到肌肉骨骼相關的疼痛（8 527 例），骨折（4 456 例），骨壞死（3 178 例），關節(jié)炎（743 例），對ADE 發(fā)生時間進行計算，發(fā)生時間多集中在0～30 d（圖4）。

圖4 地舒單抗不良事件發(fā)生時間

3 討論

3.1 不良事件報告特點分析

本研究所得到的地舒單抗不良事件共133 922例，ADE 報告主要涵蓋了肌肉骨骼及結締組織疾病、胃腸系統(tǒng)疾病、各種檢查結果異常、各種損傷及手術并發(fā)癥、中毒反應等。篩選出SOC 分類為“各種肌肉骨骼及結締組織疾病”的不良反應報告共29 482 份，適應證為骨質疏松占52.08%。女性發(fā)生例數(shù)明顯比男性多，男女比例為1∶8?；趪獾牧髡{數(shù)據(jù)，在50 歲及以上人群中，大約71%的骨質疏松性骨折發(fā)生在女性身上［8］。據(jù)此推測可能是女性患者更多，使用地舒單抗相應也更多，發(fā)生的不良事件數(shù)量也隨之增多。地舒單抗不良事件報告數(shù)成年/老年為1∶2.77，骨質疏松發(fā)病以老年人為主，故推測可能老年人患病人數(shù)更多，使用地舒單抗會更多，報告不良事件人數(shù)更多。FAERS 數(shù)據(jù)庫只記錄了藥物不良事件的報告，而沒有提供關于藥物使用者數(shù)量的具體信息。根據(jù)研究結果，對ADE 發(fā)生時間進行計算，發(fā)生時間多集中在0～30 d，提示在最初使用的1 個月內(nèi)是觀察地舒單抗不良反應的最佳時間。

3.2 不良反應信號分析

研究發(fā)現(xiàn)了602 個與地舒單抗不良反應相關的信號，其中一些信號的頻次較高，集中在肌肉骨骼及結締組織病、胃腸系統(tǒng)疾病、各類檢查、各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥等方面。其中，包括了115 種不良反應信號，這些反應信號與肌肉、骨骼以及結締組織疾病有關。排名前10 位的信號分別為頜骨骨壞死、關節(jié)痛、肢體疼痛、背痛、肌痛、骨痛、頜骨疼痛、肌痙攣、骨骼肌肉疼痛、頜骨疾病，與說明書基本一致，其中頜骨疼痛和肌痙攣在說明書未說明，這也證實了本研究的可靠性。信號強度較強的不良反應排名前10 位為頜骨外生性骨疣、骨再吸收減少、頜骨骨壞死、外耳道骨壞死、頜部瘺管、動脈瘤樣骨囊腫、頜骨疾病、下頜腫塊、咀嚼疼痛等，提示地舒單抗可能存在未被充分認知的安全性問題，臨床應該更加關注這些問題。特別是頜骨外生性骨疣、骨再吸收減少、頜部瘺管、動脈瘤樣骨囊腫這些信號，需要進一步研究其安全性，以保障患者的健康。

3.2.1 主要不良反應 頜骨壞死的發(fā)生頻次為第一，信號強度位列第四位，是地舒單抗的嚴重不良反應之一。近年來，因為治療全身其他疾病需要使用雙膦酸鹽類藥物或其他靶向藥物，導致藥物性頜骨壞死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）的患者人數(shù)不斷增加，這是一種嚴重的頜骨壞死并發(fā)癥［9-10］。MRONJ 是一種在臨床上表現(xiàn)為頜骨骨面裸露、流膿、面部腫脹等癥狀的疾病，一旦發(fā)生將會對患者的生活質量造成嚴重影響，然而目前還沒有有效的治療方法［11］。目前尚未明確MRONJ 的發(fā)病機制，但相關學者提出了多種可能與其相關的學說，包括骨重建抑制、血管生成抑制、口腔微生物感染、免疫抑制等。然而，無論使用哪種假說進行預防和治療，都未能達到理想的效果，因此目前還沒有被公認的機制［12］。因此，在臨床使用地舒單抗過程中，為避免該不良反應的發(fā)生，更重要的是重視MRONJ 的預防。建議在開始地舒單抗治療之前，完善詳細的口腔檢查，所有涉及頜骨的侵襲性治療，均建議在藥物治療開始之前完成，如果需要進行牙科手術，應當避免在接近地舒單抗服藥時間內(nèi)進行，并且需要由?？漆t(yī)師進行評估?；颊咴谑褂玫厥鎲慰购?，必須養(yǎng)成良好的口腔衛(wèi)生習慣，并定期接受口腔隨訪［13］。

3.2.2 新的不良反應 藥物與不良反應之間的關聯(lián)性程度越高，就越能通過比例失衡法計算出信號強度的增加［14］。頜骨外生性骨疣在說明書中未收錄，信號強度卻最強。分別以“地舒單抗”和“頜骨外生性骨疣”中、英文為關鍵詞，我們在中國知識資源總庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)和PubMed 等數(shù)據(jù)庫進行檢索，但最終未得到相關結果。一家墨西哥醫(yī)院對2011 年1 月至2013 年12 月接受雙膦酸鹽治療的腫瘤患者進行頜骨壞死患病率和口腔特征進行了分析，結果顯示9.3%的患者存在外生骨疣［15］。臨床上廣泛使用雙膦酸鹽藥物治療骨質疏松癥，其作用機制是通過促進破骨細胞的死亡來實現(xiàn)。而地舒單抗則是一種能夠抑制RANKL 的藥物，因為RANKL 與其在破骨細胞前體上的受體核因子κB 受體活化因子（receptor activator of nuclear factorκB，RANK）結合是破骨細胞增殖、成熟、活化和存活的必要條件［16］，地舒單抗抑制了兩者結合使破骨細胞失活，地舒單抗與唑來膦酸均能顯著提高患者骨密度。44 名頜骨外生性骨疣的患者，利用骨密度儀測量骨密度，結果提示，是一種口腔骨質增生性疾病，患有口腔外生骨疣的老年女性骨密度較高，引起骨密度增高和口腔外生骨疣的發(fā)生有關［17］。推測頜骨外生性骨疣的發(fā)生可能與地舒單抗使用引起骨密度的增高有關，因此在使用期間，做好骨密度的監(jiān)測，一方面及時評估療效，一方面也避免藥物相關不良反應的發(fā)生。

3.3 本研究的局限性

本研究存在一定的局限性。首先，由于FAERS數(shù)據(jù)無法確定服用藥物的人口數(shù)量，因此無法計算ADR 的發(fā)生概率。其次，F(xiàn)AERS 系統(tǒng)的數(shù)據(jù)來自自發(fā)呈報系統(tǒng)，存在著一定程度的遺漏、欠報和重復報告的問題，這可能會導致對信號的估計偏低。同時某些不良反應與疾病本身的進展難以辨別，可能引起信號的高估。

4 總結

本研究采用比例失衡法，對地舒單抗在真實世界中的不良事件發(fā)生情況進行信號挖掘和分析，結果表明該藥物引起的不良反應涉及的系統(tǒng)器官較為廣泛，其中骨骼疾病信號最強，由于該藥物主要用于骨質疏松、骨腫瘤等疾病的治療，容易與骨骼疾病相關不良反應混淆，因此本研究主要針對骨骼疾病不良反應信號進行分析。頜骨壞死的發(fā)生頻次為第一，信號強度位列第四位，MRONJ 一旦發(fā)生將會對患者的生活質量產(chǎn)生嚴重影響，盡管尚未找到有效的治療方法，但在臨床用藥過程中，預防措施仍需高度重視。除了注意地舒單抗說明書所列出的常見不良反應，還需留意在臨床使用過程中未在說明書中記載的信號；除關注地舒單抗說明書提及的皮疹、濕疹、肢體疼痛、骨骼肌肉疼痛、坐骨神經(jīng)痛等常見不良反應外，需要密切關注患者頜骨外生性骨疣、頜部瘺管、動脈瘤樣骨囊腫，頜骨疼痛、肌痙攣等不良反應。本文使用真實世界數(shù)據(jù)進行研究，提供了更全面的藥品安全信息，可以為地舒單抗臨床安全用藥提供有價值的參考。