欒必青(綜述), 葛 菲(審校)

乳腺癌是全球大部分國家女性發(fā)病率第一的癌癥,也是女性癌癥死亡的主要原因之一[1]。激素受體(hormone receptor,HR)陽性乳腺癌患者對內(nèi)分泌治療敏感,內(nèi)分泌治療為早期乳腺癌輔助治療的金標(biāo)準(zhǔn),其個性化治療策略制定是當(dāng)前的研究熱點。為了制定合適的治療策略,需要考慮患者在診斷時的疾病復(fù)發(fā)的個體風(fēng)險和絕經(jīng)狀態(tài)。在接受乳腺癌治療的圍絕經(jīng)期(從45歲左右開始至停經(jīng)12個月內(nèi))婦女中,很難確定真正的絕經(jīng)狀態(tài),因為輔助化療、他莫昔芬(tamoxifen,TAM)和促性腺激素釋放激素類似物(gonadotrophin releasing hormone analogue,GnRHa)可以誘導(dǎo)短暫(或永久)的卵巢抑制[2]。根據(jù)研究顯示,絕經(jīng)前雌激素受體(estrogen receptor,ER)陽性早期乳腺癌患者術(shù)后2年輔助內(nèi)分泌治療(adjuvant endocrine therapy,AET)可帶來長達(dá)8年的長期生存獲益[3]。雖然術(shù)后AET顯著改善Luminal型乳腺癌患者生存率,但仍有一半以上的復(fù)發(fā)是在5年內(nèi)分泌治療之后確診的[4]。根據(jù)不同疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險分層,目前絕經(jīng)前患者初始AET可考慮單用TAM、卵巢功能去勢(ovarian function suppression,OFS)加TAM、OFS加芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor,AI);絕經(jīng)后為AI或TAM序貫AI。HR陽性高?；颊?pT>2 cm,pN+,G3,Ki-67≥20%)可考慮延長內(nèi)分泌治療時長(7～8年)或聯(lián)合2年的CDK4/6抑制劑阿貝西利強(qiáng)化治療。初始TAM治療,絕經(jīng)后AI治療5年,根據(jù)患者復(fù)發(fā)風(fēng)險考慮聯(lián)合GnRHa或CDK4/6抑制劑為目前圍絕經(jīng)期HR陽性乳腺癌的最佳治療方案之一,但為了使更多圍絕經(jīng)期對內(nèi)分泌治療敏感的HR陽性乳腺癌患者獲益,多項研究開展探索此類患者的最佳AET方案及治療時長,本文就圍絕經(jīng)期HR陽性乳腺癌AET的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 圍絕經(jīng)期卵巢功能儲備及化療患者的AET

1.1圍絕經(jīng)期卵巢功能儲備 測定抗雌激素藥物如TAM或AI可能會重新激活卵巢功能,導(dǎo)致陰道出血、月經(jīng)來潮、妊娠和非對抗性子宮內(nèi)膜刺激。與TAM相比,在卵巢功能正常的情況下,AI對乳腺癌無活性?？姑缋展芗に?anti-Müllerian hormone,AMH)是一種潛在的卵巢功能殘留標(biāo)志物,不僅可以預(yù)測絕經(jīng)的發(fā)生,還可以預(yù)測化療引起的閉經(jīng)和生育能力[5]。69%的18～43歲婦女在化療期間未檢測到AMH。但化療后,AMH顯著增加。較大年齡和12個月后閉經(jīng)與較低的AMH恢復(fù)率相關(guān),而基線AMH與化療周期次數(shù)無關(guān)?；熯^程中和化療后AMH的變化過程是動態(tài)的,AMH下降可逆[6]?！堵殉驳头磻?yīng)專家共識》[7]中提到,AMH在月經(jīng)周期中無周期性變化且水平恒定,不受激素避孕藥影響,故可在月經(jīng)周期中任一天抽血檢測。AMH和囊狀卵泡計數(shù)被認(rèn)為是近年來評價卵巢衰老的可信且準(zhǔn)確的內(nèi)分泌學(xué)指標(biāo),但由于國內(nèi)檢測技術(shù)水平因素并未廣泛用于臨床,因此目前國內(nèi)通常通過檢測血清促卵泡激素和雌二醇來了解卵巢功能:圍絕經(jīng)期血清促卵泡激素>10 U/L提示卵巢儲備功能下降;閉經(jīng)、促卵泡激素>40 U/L且雌二醇<10～20 pg/ml提示卵巢功能衰竭。

1.2圍絕經(jīng)期化療患者的AET 化療期間AMH的迅速下降反映了生長卵泡的急性喪失,在臨床上表現(xiàn)為急性閉經(jīng)。研究表明,年齡與化療致卵巢功能衰竭(chemotherapy-induced ovarian function failure,COFF)后卵巢功能恢復(fù)(ovarian function recovery,OFR)發(fā)生率顯著相關(guān),年齡越小(尤其是<40歲),OFR發(fā)生率越高,建議COFF患者至少在5年內(nèi)將促卵泡激素和雌二醇水平作為常規(guī)檢查。因此,不推薦使用AI作為年輕COFF患者的單一內(nèi)分泌治療[8]。研究證實了化療后仍處于絕經(jīng)前的HR陽性患者AET中加OFS后療效顯著提高[9-10]。在此研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步隨訪結(jié)果表明,在絕經(jīng)前乳腺癌患者中,TAM加GnRHa的8年無疾病生存(disease-free survival,DFS)時間和總生存(overall survival,OS)時間均顯著改善;AI加GnRHa有更高的無復(fù)發(fā)生存(recurrence-free survival,RFS)時間[11]。2020年一項研究結(jié)果支持在TAM內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上聯(lián)合2年GnRHa可獲得持續(xù)的顯著生存獲益[3]。且亮丙瑞林可能在年齡較小乳腺癌患者化療期間保護(hù)其卵巢功能[12]。因此,對于化療后保持絕經(jīng)前或OFR的年輕乳腺癌患者可考慮TAM聯(lián)合GnRHa方案,而AI聯(lián)合GnRHa可進(jìn)一步提高療效并可顯著降低復(fù)發(fā)高風(fēng)險患者的復(fù)發(fā)率。對于45～50歲處于圍絕經(jīng)期,并有發(fā)展為閉經(jīng)高風(fēng)險的乳腺癌患者,其中化療致閉經(jīng)的患者都可以考慮AI,但需要嚴(yán)格監(jiān)測卵巢功能,以便更早發(fā)現(xiàn)卵巢功能是否早期恢復(fù)并進(jìn)行絕經(jīng)期生化狀態(tài)評估,且增加AI內(nèi)分泌治療比例可得到顯著生存獲益。

2 圍絕經(jīng)期HR陽性乳腺癌AET及其聯(lián)合和強(qiáng)化方案

2.1圍絕經(jīng)期HR陽性乳腺癌AET 對于圍絕經(jīng)期HR陽性乳腺癌患者,TAM序貫AI治療方案優(yōu)于TAM單藥治療。停止月經(jīng)的圍絕經(jīng)期患者,雖然卵巢功能已在衰退,但是不會立即完全衰退,仍可使用TAM治療;而年齡較大的患者,卵巢功能顯著衰退并永久絕經(jīng),推薦使用AI,并且能夠避免TAM后發(fā)生子宮內(nèi)膜癌和血栓的風(fēng)險[13]。Dackus等[14]根據(jù)診斷年齡對ER陽性/HER2陽性乳腺癌患者探究最佳AET的隊列研究中,納入了絕經(jīng)前(≤45歲)患者326例,圍絕經(jīng)期(>45歲且≤55歲)患者304例和絕經(jīng)后(>55歲)患者525例,結(jié)果表明在ER陽性/HER2陽性圍絕經(jīng)期(確診時45～55歲)乳腺癌患者中,不需要聯(lián)合TAM的AI治療與最佳RFS和OS相關(guān)。2021年有研究采用AI治療比例來評估AI治療對于圍絕經(jīng)期ER陽性患者的治療獲益的臨床試驗[15],結(jié)果也支持AI作為化療后45～50歲ER陽性乳腺癌患者的最佳AET,且AI內(nèi)分泌治療比例每增加10%,復(fù)發(fā)風(fēng)險率降低5%。

2.2初始AET后延長AI輔助治療 研究表明,在接受2～3年TAM治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者中,與標(biāo)準(zhǔn)的2～3年來曲唑治療相比,來曲唑延長治療5年可顯著改善DFS[16]。有研究發(fā)現(xiàn),較長時間(>5年)的AI治療顯著改善患者DFS,且在先前服用TAM后序貫AI的患者中效果更為顯著,但對OS無顯著改善且有藥物相關(guān)毒性作用[17-18]。也有研究表明,絕經(jīng)后乳腺癌患者接受5年AET后,延長使用5或6年AI雖沒有顯著改善DFS和OS,但降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險[19-21]。2019年美國臨床腫瘤協(xié)會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)推薦淋巴結(jié)陽性、淋巴結(jié)陰性但復(fù)發(fā)風(fēng)險高的患者接受包括AI的長達(dá)10年延長治療,可在一定程度上對二次乳腺癌進(jìn)行預(yù)防[22]?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果,TAM治療2～3年后來曲唑治療5年,是絕經(jīng)后HR陽性乳腺癌患者較理想的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療方法之一,7～8年的內(nèi)分泌治療可能是療效和副作用之間的最佳平衡方案[16]。不建議所有圍絕經(jīng)期HR陽性的乳腺癌患者在經(jīng)過5年的初始AET后延長使用AI至5年以上,特別是初始AET已接受AI的女性更應(yīng)謹(jǐn)慎考慮。延長治療的最佳持續(xù)時間尚不清楚,但目前診斷時為絕經(jīng)前、治療過程中確定處于絕經(jīng)后狀態(tài)的HR陽性患者,以初始用TAM后換用AI 5年治療為首選方案。

2.3AET與OFS聯(lián)合治療及相互作用 目前已有研究表明,將GnRHa添加到TAM或AI中可為患者帶來生存獲益。復(fù)發(fā)低風(fēng)險患者不加入GnRHa,但接受輔助化療的Ⅱ期或Ⅲ期以及一些可能考慮化療的Ⅰ期或Ⅱ期復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的乳腺癌患者可使用AET聯(lián)合GnRHa方案[23-24]。《中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應(yīng)用專家共識(2021年版)》[25]推薦中危和高危(淋巴結(jié)1～3枚陽性,HR陽性,具備下列條件之一:組織學(xué)Ⅲ級、pT>5 cm、HER2陽性、多基因檢測高?；騂R陰性或淋巴結(jié)≥4枚陽性)患者使用GnRHa聯(lián)合AI或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulator,SERM)治療。但患者年齡越小(尤其是≤35歲),GnRHa雌激素抑制的成功率可能不是很高[26]。TAM在乳腺中的作用主要是ER拮抗劑,而在子宮中的主要作用是ER激動劑,因此TAM能夠拮抗ER治療乳腺癌的同時,也會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜癌。戈舍瑞林是一種GnRHa經(jīng)典藥物,可抑制垂體激素的分泌,引起雌二醇下降,停藥后這一作用可逆。2022年的一項研究納入了絕經(jīng)前早期乳腺癌術(shù)后患者924例,隨機(jī)分為接受戈舍瑞林治療組(術(shù)后2年每28 d皮下注射戈舍瑞林3.6 mg)、TAM組(術(shù)后2年口服TAM 40 mg/d)、聯(lián)合治療組(術(shù)后2年戈舍瑞林加TAM)和對照組(未行AET),隨訪20年后發(fā)現(xiàn),HR陽性絕經(jīng)前早期乳腺癌患者術(shù)后2年AET可帶來20年獲益[27]。其中70基因低風(fēng)險患者對TAM持續(xù)20年長期獲益,70基因高風(fēng)險患者僅對戈舍瑞林有5年早期獲益。戈舍瑞林加TAM聯(lián)合治療與單藥相比,聯(lián)合治療的長期遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險增加,獲益反而減少,在此臨床研究中,戈舍瑞林和TAM之間存在一定的拮抗作用,這與我們現(xiàn)階段對內(nèi)分泌治療的認(rèn)知存在一定的不一致性。而有研究表明,GnRHa和TAM聯(lián)合治療的5年DFS和OS均優(yōu)于單獨使用TAM[9]。但該研究未包含僅使用GnRHa組,GnRHa與TAM之間的相互作用無法評估。有研究中TAM單藥組子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率在所有原發(fā)第二腫瘤中占比23.5%,而TAM加GnRHa組發(fā)生率為0,表明GnRHa藥物戈舍瑞林對子宮內(nèi)膜可能具有一定的保護(hù)作用[3]。且戈舍瑞林可有效降低由TAM治療乳腺癌引發(fā)卵巢囊腫患者的血清性激素水平[28]。對于有子宮內(nèi)膜病變的患者,OFS聯(lián)合AI或許比TAM更能使其在各維度生活質(zhì)量上獲益[29]。因此,AET聯(lián)合OFS治療方案可作為中高危乳腺癌患者的首選治療方案,雖然OFS可能與抗雌激素藥物存在相互作用,但二者聯(lián)合治療對于患者的生存獲益更加顯著且至關(guān)重要,且GnRHa同時具有一定的保護(hù)子宮內(nèi)膜的作用。

2.4OFS聯(lián)合AET使用時機(jī)和治療時長 臨床醫(yī)師通常根據(jù)HR陽性乳腺癌患者化療前的卵巢儲備功能狀態(tài)來決定AET方案,對于接受化療的HR陽性乳腺癌而言,OFS的使用時機(jī)和使用時長一直存在爭議。Lambertini等[30]建議在第一劑化療前2周開始抑制卵巢功能,以保存35～40歲婦女的卵巢功能,與腫瘤的ER狀態(tài)無關(guān)。如果考慮卵巢保護(hù),則GnRHa同步化療,不影響患者生存獲益;如果不考慮卵巢保護(hù),推薦GnRHa可以在化療結(jié)束后直接序貫使用;已接受化療患者不推薦確認(rèn)卵巢功能狀態(tài)后再使用GnRHa[25]。根據(jù)最佳治療時長規(guī)范地用藥也至關(guān)重要,然而我國乳腺癌患者對于AET的依從性并不高[31]。GnRHa聯(lián)合AET標(biāo)準(zhǔn)療程為5年。低危選擇GnRHa替代化療的患者,可考慮GnRHa聯(lián)合AET時長為2年。ER弱陽性乳腺癌患者可選擇2～3年短期內(nèi)分泌治療,但其是否可以取代5年標(biāo)準(zhǔn)治療還有待大樣本研究來驗證[32]。綜上,開始聯(lián)合OFS的最佳時機(jī)為化療前2周,標(biāo)準(zhǔn)療程為5年。若患者生化絕經(jīng)年齡在開始輔助治療的前5年內(nèi),因無法確定絕經(jīng)狀態(tài),GnRHa使用時長仍為5年。但目前還未有研究證實GnRHa聯(lián)合AET 5年治療后延長內(nèi)分泌治療的療效。

2.5CDK4/6抑制劑和OFS聯(lián)合AET的強(qiáng)化治療 HR陽性早期乳腺癌中,部分存在高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者需要進(jìn)行強(qiáng)化治療,有研究試圖從治療時間和治療方案上給予更長或者更強(qiáng)的激素通路抑制。CDK4/6抑制劑在早期高?；颊叩膹?qiáng)化治療中占有一席之地。近年來,CDK4/6抑制劑加入AET的強(qiáng)化治療逐漸受到推廣。目前哌柏西利和阿貝西利都有在早期高危人群中的數(shù)據(jù)發(fā)表。2020年研究表明,阿貝西利聯(lián)合AET在早期復(fù)發(fā)高風(fēng)險的HR陽性、HER2陰性、淋巴結(jié)陽性早期乳腺癌患者中顯著改善了無浸潤性癌生存(invasive disease-free survival,iDFS)時間并降低了乳腺癌復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險[33]。早期高危乳腺癌內(nèi)分泌治療的研究結(jié)果顯示,研究入組Ⅱ～Ⅲ期的患者,與對照組相比,聯(lián)用2年哌柏西利的3年iDFS和遠(yuǎn)距無復(fù)發(fā)生存(distant recurrence-free survival,DRFS)率沒有明顯的獲益[34]。對于新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NACT)后未達(dá)病理完全緩解的患者,術(shù)后是否需要強(qiáng)化AET這個問題,有學(xué)者對NACT后有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的HR陽性、HER2陰性原發(fā)性乳腺癌患者進(jìn)行了哌柏西利聯(lián)合AET的Ⅲ期研究,對NACT后有殘存病灶的患者給予哌柏西利聯(lián)合AET,但來曲唑聯(lián)合哌柏西利組患者的iDFS無顯著改善[35]。NACT后哌柏西利可能會影響雌二醇、促卵泡激素、AMH的值,但研究的探索性分析結(jié)果顯示,在576例HR陽性、HER2陰性的高危早期乳腺癌患者接受NACT后,哌柏西利聯(lián)用AET組,對激素水平似乎沒有影響。哌柏西利聯(lián)合AET結(jié)束后,雌二醇、促卵泡激素和AMH水平與基線相比無顯著差異。該研究數(shù)據(jù)具有一定的臨床參考價值,但是判定CDK4/6抑制劑不會影響卵巢功能還需要更多的臨床研究去驗證。未來會有更多的數(shù)據(jù)去證實不同CDK4/6抑制劑在早期乳腺癌輔助治療中的作用。目前還沒有更多長期隨訪證據(jù),CDK4/6抑制劑2年是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療時長。ER陽性狀態(tài)是臨床批準(zhǔn)的所有CDK4/6抑制劑反應(yīng)的唯一預(yù)測生物標(biāo)志物[36]。但是,CDK4/6抑制劑起效后是否影響內(nèi)分泌長期維持治療方案以及預(yù)測療效的生物標(biāo)志物仍在探索中。

3 結(jié)語

綜上所述,針對圍絕經(jīng)期HR陽性低危乳腺癌患者,應(yīng)以初始用TAM后換用AI治療為首選方案,可使患者獲得顯著生存獲益。對于化療致閉經(jīng)的圍絕經(jīng)期患者考慮增加AI治療比例來延長生存期并結(jié)合復(fù)發(fā)風(fēng)險及癌癥進(jìn)展考慮聯(lián)合GnRHa及CDK4/6抑制劑。但目前AET中加入的GnRHa和內(nèi)分泌治療的最佳治療時長以及CDK4/6抑制劑聯(lián)合AET的后續(xù)治療仍有待進(jìn)一步研究。若患者生化絕經(jīng)年齡在開始輔助治療的前5年內(nèi),因無法確定絕經(jīng)狀態(tài),GnRHa使用時長仍為5年。ER弱陽性乳腺癌患者可考慮選擇2～3年短期內(nèi)分泌治療。未來期望繼續(xù)探索CDK4/6抑制劑應(yīng)用于早期乳腺癌的生存獲益,以及與其他方案聯(lián)合(例如抗HER2藥物、PI3K/Akt/mTOR通路抑制劑、免疫治療、PARP抑制劑等)的優(yōu)勢,可為早期乳腺癌患者帶來更大的治愈希望。未來研究尋找HR陽性乳腺癌除CDK4/6之外的新的靶點及其聯(lián)合方案,將使HR陽性乳腺癌患者有更多治療方案選擇,為HR陽性乳腺癌患者帶來更大的生存獲益。