王建廷, 邵瑞雨, 王 晶, 李 娜, 熊 偉, 王曉紅

乳腺癌是臨床常見的女性惡性腫瘤,發(fā)病及病死人數(shù)均居女性癌癥首位[1-2]。外科手術(shù)切除是乳腺癌主要治療方法之一,以改良根治術(shù)及保乳術(shù)最為常見,但前者可使女性第二性征缺損,損害患者形象并增加其自卑感。在此背景下,保乳術(shù)逐漸成為目前早期乳腺癌治療的主流術(shù)式,其可有效切除大體病灶,并結(jié)合術(shù)后放療消滅殘留微小病灶,顯著降低局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險,患者總體生存率與改良根治術(shù)相近[3]。近年來,大分割放療以其治療時間短及治療效果佳的優(yōu)點已逐漸替代常規(guī)分割放療,成為保乳術(shù)后首選的放療方式,但其帶來的毒副反應(yīng)并未減少,其中急性放射性皮膚損傷因其顯著影響外觀及生活質(zhì)量而最受患者重視[4]。本研究旨在探討乳腺癌患者保乳術(shù)后行大分割放療發(fā)生放射性皮膚損傷的危險因素,并構(gòu)建其風(fēng)險預(yù)測模型,以期為臨床診治及患者管理提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性分析2020年10月至2022年9月于唐山市人民醫(yī)院接受保乳切除術(shù)的170例乳腺癌患者的臨床資料,年齡39～64(48.12±7.36)歲。將170例患者按7∶3分為模型組(119例)和驗證組(51例)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2021年版)》[5]中關(guān)于乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)病理學(xué)檢查確診;(2)初診患者,未接受相關(guān)治療;(3)接受保乳切除術(shù)及大分割放療;(4)單側(cè)乳腺癌。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有放療禁忌證者;(2)合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;(3)合并心、肝、腎等重要臟器功能不全者;(4)合并血液類疾病者;(5)合并其他惡性腫瘤者;(6)合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病者;(7)合并嚴(yán)重感染性疾病者;(8)妊娠期或哺乳期者。本研究獲得唐山市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),所有患者手術(shù)及放療前簽署知情同意書。

1.2保乳切除術(shù)方法 行常規(guī)全麻術(shù),根據(jù)腫瘤位置選擇切口:(1)腫瘤位于上方時,選擇弧形切口;(2)腫瘤位于外上或腋尾部時,選擇放射狀切口并向腋窩延伸;(3)腫瘤位于下方時,采用放射狀切口。切除腫瘤病灶,并將腫塊邊緣約1 cm的組織切除,于瘤床邊緣取出9個方位的標(biāo)本進(jìn)行病理活檢。若均未發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞,則認(rèn)為保乳手術(shù)成功。對于部分乳腺腫塊較大的患者,切除腫塊后會導(dǎo)致乳房外形出現(xiàn)偏差,需要對乳腺進(jìn)行轉(zhuǎn)移修復(fù),并對乳房外形進(jìn)行調(diào)整。

1.3放療方法 采用瘤床同步補(bǔ)量大分割調(diào)強(qiáng)放療,或先行全乳大分割調(diào)強(qiáng)放療之后序貫瘤床電子線補(bǔ)量放療。具體如下:囑患者仰臥于乳腺Access Supine Breast and Lung托架(廣州科萊瑞迪公司)上,平靜呼吸,用鉛絲標(biāo)記患側(cè)乳腺各邊界及手術(shù)瘢痕,勾畫體表標(biāo)記線,應(yīng)用大孔徑BrillianceTMBig Bore型CT模擬定位機(jī)(荷蘭飛利浦公司)掃描。層厚5 mm;范圍上至胸廓入口,下至對側(cè)乳腺褶皺下2 cm。將掃描圖像傳至Pinnacle 9.10治療計劃系統(tǒng)(荷蘭飛利浦公司)。勾畫瘤床同步補(bǔ)量大分割放療患者靶區(qū),臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV)范圍參考定位時的體表鉛絲,包括患側(cè)乳腺、胸大肌筋膜,CTV前、后、左、右外放0.5 cm,上、下外放1 cm,之后縮至皮下0.5 cm形成計劃靶區(qū)(planning target volume,PTV)。瘤床根據(jù)術(shù)中放置的鈦夾標(biāo)記、術(shù)后血清腫、鉛絲標(biāo)記的手術(shù)瘢痕等共同確定,瘤床各方向外放1.0 cm且不超過CTV;CTVboost各方向外放0.5 cm且不超過CTV形成PTVboost。處方劑量:95%PTV 43.5 Gy/2.9 Gy/15F,95%PTVboost 49.5 Gy/3.3 Gy/15F,使用Varian Trilogy醫(yī)用電子直線加速器(美國瓦里安公司)予6 MV X線照射。勾畫序貫瘤床補(bǔ)量患者靶區(qū),勾畫PTV原則與瘤床同步補(bǔ)量患者相同。處方劑量:95%PTV 43.5 Gy/2.9 Gy/15F,予6 MV X線照射。放療結(jié)束后,參考術(shù)前乳腺腫瘤影像、術(shù)后瘢痕、術(shù)后腫瘤殘腔改變等確定補(bǔ)量區(qū),之后外擴(kuò)2～3 cm于體表勾畫,根據(jù)原腫瘤深度行6～12 MeVβ電子線補(bǔ)量8.7 Gy/2.9 Gy/3F。勾畫危及器官,主要包括雙肺、心臟(包括冠狀動脈左前降支/右冠狀動脈)、脊髓、健側(cè)乳腺、皮膚。

1.4放射性皮膚損傷判定 于放療期間至放療結(jié)束后3個月,根據(jù)放射治療腫瘤協(xié)作組(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)放射性皮膚損傷分級標(biāo)準(zhǔn)[6]評估急性放射性皮膚損傷的情況,分為0～4級。見表1。根據(jù)急性放射性皮膚損傷發(fā)生情況,將模型組患者進(jìn)一步分為損傷組(89例)和無損傷組(30例)。

表1 放射性皮膚損傷分級標(biāo)準(zhǔn)

1.5臨床資料收集 通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者臨床資料:(1)一般資料:年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、既往史、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤T分期、分子分型、化療情況、放療形式。(2)T淋巴細(xì)胞凋亡率:首次放療前采集患者空腹肘部靜脈血5 ml,加入肝素抗凝,將采集到的全血樣本轉(zhuǎn)移到試驗管中,通過梯度密度離心法分離淋巴細(xì)胞,將細(xì)胞予標(biāo)記染料處理,應(yīng)用CytoFLEX S流式細(xì)胞儀(美國Thermo Fisher Scientific公司)進(jìn)行檢測。T淋巴細(xì)胞凋亡率=T淋巴細(xì)胞凋亡細(xì)胞數(shù)/T淋巴細(xì)胞總數(shù)×100%[7]。(3)首次放療前實驗室指標(biāo):白細(xì)胞(white blood cell,WBC)、中性粒細(xì)胞百分比(neutrophilic granulocyte percentage,NEU%)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、白蛋白(albumin,Alb)、血小板(platelet,PLT),采用BC-7500血常規(guī)分析儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)進(jìn)行檢測。

2 結(jié)果

2.1驗證組與模型組臨床資料比較 模型組發(fā)生急性放射性皮膚損傷1級79例,2級10例,發(fā)生率為74.79%(89/119)。驗證組發(fā)生急性放射性皮膚損傷1級34例,2級4例,發(fā)生率為74.51%(38/51)。兩組急性放射性皮膚損傷發(fā)生率及其他臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 驗證組與模型組臨床資料比較

2.2模型組發(fā)生急性放射性皮膚損傷的單因素分析結(jié)果 與無損傷組比較,損傷組BMI≥28 kg/m2、有糖尿病史、腫瘤T分期為T2期、三陰性乳腺癌、采用序貫瘤床電子線補(bǔ)量放療形式的患者比例更大,CD4+T淋巴細(xì)胞凋亡率、Hb水平更高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 模型組發(fā)生急性放射性皮膚損傷的單因素分析結(jié)果

2.3模型組發(fā)生急性放射性皮膚損傷的多因素logistic回歸分析結(jié)果 以急性放射性皮膚損傷發(fā)生情況為因變量(無=0,有=1),以單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析,結(jié)果顯示,BMI≥28 kg/m2,有糖尿病史,腫瘤T分期為T2期,三陰性乳腺癌,放療形式為序貫瘤床電子線補(bǔ)量放療,以及較高的CD4+T淋巴細(xì)胞凋亡率及Hb水平是患者發(fā)生急性放射性皮膚損傷的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

2.4急性放射性皮膚損傷風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建與驗證 根據(jù)多因素logistic回歸分析結(jié)果,納入BMI、糖尿病史、腫瘤T分期、三陰性乳腺癌、放療形式、CD4+T淋巴細(xì)胞凋亡率及Hb水平建立急性放射性皮膚損傷的列線圖風(fēng)險預(yù)測模型。見圖1。經(jīng)ROC曲線評估,對于模型組,該模型預(yù)測急性放射性皮膚損傷發(fā)生風(fēng)險的曲線下面積(area under the curve,AUC)為0.942(95%CI:0.890～0.974),靈敏度為97.14%,特異度為86.24%。對于驗證組,該模型預(yù)測急性放射性皮膚損傷發(fā)生風(fēng)險的AUC為0.926(95%CI:0.880～0.966),靈敏度為86.36%,特異度為90.40%。見圖2。

圖1 預(yù)測急性放射性皮膚損傷風(fēng)險的列線圖模型

?模型組;?驗證組

3 討論

3.1放療是腫瘤治療最常用的方法之一,其以腫瘤細(xì)胞為靶點,通過輻射電離DNA鏈中的原子,誘導(dǎo)雙鏈DNA斷裂,殺滅腫瘤細(xì)胞。然而,目前放療技術(shù)無法僅針對腫瘤細(xì)胞,在最大程度殺滅惡性腫瘤細(xì)胞的同時,應(yīng)盡量減少對正常細(xì)胞的損傷[8]。與其他快速增殖的惡性腫瘤細(xì)胞不同,乳腺癌細(xì)胞與正常乳腺細(xì)胞具有相似的輻射敏感性及放射生物學(xué)效應(yīng)。大分割放療可在達(dá)到等效生物學(xué)劑量的前提下,縮短整體照射時間,節(jié)省時間及經(jīng)濟(jì)成本,且不增加正常組織放射損傷[9-10]。但大分割放療的劑量仍然較高,引發(fā)的放射性皮膚損傷風(fēng)險與常規(guī)分割放療相比并未降低。輻射能量產(chǎn)生次級電子及活性氧可直接攻擊表皮層細(xì)胞,在重復(fù)輻射的累積下炎性細(xì)胞大量聚集進(jìn)一步損傷表皮層,輻射又可穿透攻擊真皮層,增加組織胺釋放,增強(qiáng)血管通透性并促進(jìn)血管擴(kuò)張,引發(fā)皮膚紅斑,同時擾亂細(xì)胞分裂及再生過程。而皮膚僅能通過加快基底角質(zhì)細(xì)胞有絲分裂進(jìn)行代償,新生細(xì)胞數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于脫落死亡細(xì)胞數(shù)量,導(dǎo)致皮膚增厚、硬化,皮膚屏障功能削弱,最終壞死。放射性皮膚損傷可增加潛在的感染風(fēng)險,使放療被迫中斷或延遲放療時間[11]。因此,篩選放射性皮膚損傷中高?；颊?并及時予以干預(yù)具有重要的臨床意義。

3.2本研究的多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示,BMI≥28 kg/m2,有糖尿病史,腫瘤T分期為T2期,三陰性乳腺癌,放療形式為序貫瘤床電子線補(bǔ)量放療,以及較高的CD4+T淋巴細(xì)胞凋亡率及Hb水平是患者發(fā)生急性放射性皮膚損傷的獨立危險因素。分析其原因為:(1)BMI≥28 kg/m2的肥胖患者,因其乳腺體積相對較大,放療過程中乳腺受照體積大,故更容易發(fā)生急性放射性皮膚損傷。Patel等[12]針對502例接受大分割放療的乳腺癌患者的分析結(jié)果也證實了BMI是急性放射性皮膚損傷的獨立影響因素。(2)合并糖尿病的患者在周圍神經(jīng)病變及微血管病變的影響下,皮膚營養(yǎng)不足,在放療中易損傷黏膜管壁,加之該類患者通常存在不同程度的動脈粥樣硬化,放射性皮膚損傷的發(fā)生風(fēng)險進(jìn)一步增加。徐璐等[13]研究顯示,合并糖尿病的乳腺癌根治術(shù)后患者急性放射性皮炎發(fā)生率較高,血糖控制不良的患者更易發(fā)生急性放射性皮膚損傷。(3)本研究中入組的乳腺癌患者腫瘤T分期為T1～T2期,放療靶區(qū)照射范圍為全乳和瘤床,不包括淋巴引流區(qū)。腫瘤T分期越高表明腫瘤細(xì)胞浸潤越深,手術(shù)需切除組織越多,殘存皮膚組織越少,皮膚保護(hù)屏障作用也越低,其所承受的放射性損傷也更嚴(yán)重。Chugh等[14]認(rèn)為,腫瘤T分期與急性放療引起的皮膚黏膜毒性密切相關(guān),可能干擾治療方案,影響患者生活質(zhì)量。(4)乳腺癌根據(jù)免疫組化指標(biāo)劃分出不同的分子分型[15]。有研究認(rèn)為三陰性乳腺癌患者對化療敏感性更強(qiáng)[16],但其機(jī)制尚不明確,有待進(jìn)一步研究和證實。(5)本中心根據(jù)患者術(shù)中是否放置金屬標(biāo)記瘤床,在大分割放療時采用兩種治療形式:瘤床同步補(bǔ)量大分割調(diào)強(qiáng)放療;先行全乳大分割調(diào)強(qiáng)放療,之后序貫瘤床電子線補(bǔ)量放療。研究結(jié)果顯示采用序貫瘤床電子線補(bǔ)量放療者更容易發(fā)生急性放射性皮膚損傷,這與Forster等[17]的研究結(jié)果一致。其原因可能在于序貫瘤床電子線補(bǔ)量放療是根據(jù)臨床經(jīng)驗和術(shù)前影像確定原腫瘤所在位置及深度,之后制定照射范圍、擺位方式及電子線照射能量,但不能客觀地從放療計劃評估實際照射劑量,因此可能造成照射野內(nèi)瘤床和皮膚的實際受照范圍、受照劑量超出預(yù)定。有學(xué)者提出保乳術(shù)后患者發(fā)生急性放射性皮膚損傷與放療劑量密切相關(guān)[18]。(6)CD4+T淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫應(yīng)答的主要效應(yīng)細(xì)胞,與B細(xì)胞相互配合生成抗體,參與機(jī)體免疫[19]。放療可通過上調(diào)腫瘤相關(guān)抗原表達(dá),增強(qiáng)腫瘤基質(zhì)免疫介導(dǎo),降低CD4+T淋巴細(xì)胞活性,從而影響機(jī)體免疫水平,導(dǎo)致放射性皮膚損傷發(fā)生率升高。國外有研究表明放療所致淋巴細(xì)胞凋亡與乳腺癌放療所帶來的放射性毒副反應(yīng)相關(guān)[20]。(7)Hb能夠?qū)⒀鯕廨斔偷饺梭w的器官和組織,其水平較低時可能會引發(fā)乏氧細(xì)胞增多,對放射線產(chǎn)生抗拒,降低療效。盡管提高Hb水平可改善放療效果,但會增強(qiáng)正常組織器官對放射線的敏感性,從而增加放射性皮膚損傷風(fēng)險[21]。

3.3本研究根據(jù)多因素logistic回歸分析篩選出的指標(biāo)建立了預(yù)測乳腺癌保乳術(shù)后急性放射性皮膚損傷的列線圖模型,ROC曲線結(jié)果顯示其具有較高的預(yù)測效能。列線圖模型可以將復(fù)雜的回歸方程轉(zhuǎn)變?yōu)楹唵吻铱梢暬膱D形,方便臨床醫(yī)師對患者進(jìn)行評估,并提供個性化的風(fēng)險評估和治療建議,從而提高臨床決策的質(zhì)量和效率,降低急性放射性皮膚損傷發(fā)生率和嚴(yán)重程度,確?；颊叻暖熌軌蛉缙谶M(jìn)行。

綜上所述,BMI、糖尿病史、腫瘤T分期、三陰性乳腺癌、放療形式、CD4+T淋巴細(xì)胞凋亡率及Hb水平是乳腺癌保乳術(shù)后急性放射性皮膚損傷的獨立影響因素。根據(jù)上述指標(biāo)建立的列線圖模型可對急性放射性皮膚損傷發(fā)生風(fēng)險進(jìn)行定量評估,預(yù)測效能高,有較好的臨床應(yīng)用價值。