王瑞平 肇暉 吳穎 李斌

（1.上海市皮膚病醫(yī)院臨床研究與創(chuàng)新轉(zhuǎn)化中心 上海 200443；2.上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì) 上海 200003）

流行病學(xué)（epidemiology）作為一門(mén)基礎(chǔ)學(xué)科，是研究人群中疾病與健康狀況分布及其影響因素，并研究防治疾病及促進(jìn)健康的策略和措施的科學(xué)[1]。近年來(lái)，流行病學(xué)在疾病預(yù)防和健康促進(jìn)、疾病監(jiān)測(cè)、疾病病因和危險(xiǎn)因素研究、疾病自然史、疾病防治效果評(píng)價(jià)等方面發(fā)揮了重要作用。同時(shí)，流行病學(xué)也是一門(mén)邏輯性很強(qiáng)的應(yīng)用學(xué)科，流行病學(xué)以醫(yī)學(xué)為主的多學(xué)科知識(shí)為依據(jù)，利用觀察和詢(xún)問(wèn)的方式調(diào)查社會(huì)人群的疾病和健康狀況，描述疾病頻率和分布，通過(guò)歸納、綜合和分析提出病因假說(shuō)，進(jìn)而應(yīng)用分析性研究對(duì)建立的病因假說(shuō)進(jìn)行驗(yàn)證，最后再通過(guò)試驗(yàn)研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。對(duì)疾病的發(fā)病規(guī)律了解清楚后，可以上升到理論高度，用數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)疾病。

流行病學(xué)研究方法可以分為“觀察法”“實(shí)驗(yàn)法”和“數(shù)理法”三大類(lèi)。隊(duì)列研究（cohort study）是分析流行病學(xué)一種重要研究類(lèi)型。如圖1所示，隊(duì)列研究是在一個(gè)特定人群中選擇所需的研究對(duì)象，根據(jù)研究對(duì)象目前或過(guò)去某個(gè)時(shí)期是否暴露于研究的因素或不同的暴露水平將研究對(duì)象分為不同組別，如暴露組和非暴露組，高劑量暴露組和低劑量組，通過(guò)詢(xún)問(wèn)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)和問(wèn)卷調(diào)查等方法采集相關(guān)信息；并隨訪(fǎng)觀察一段時(shí)間后，觀察登記不同暴露人群的結(jié)局事件發(fā)生情況，比較各組結(jié)局的發(fā)生率，從而評(píng)估和檢驗(yàn)危險(xiǎn)因素與結(jié)局的關(guān)系[2]。

圖1 隊(duì)列研究的設(shè)計(jì)原理示意圖

1 隊(duì)列研究的分類(lèi)

前瞻性隊(duì)列研究（prospective cohort study）：是隊(duì)列研究最常用的一種類(lèi)型，研究對(duì)象的分組是根據(jù)研究開(kāi)始時(shí)研究對(duì)象的暴露情況而定，此時(shí)研究對(duì)象的結(jié)局還沒(méi)有出現(xiàn)，須前瞻性觀察一段時(shí)間才能得到。因此，前瞻性隊(duì)列研究所需的觀察時(shí)間一般比較長(zhǎng)。在前瞻性隊(duì)列研究中，由于研究者可以直接獲取關(guān)于暴露與結(jié)局的一手資料，所以獲得數(shù)據(jù)的偏倚較小。

回顧性隊(duì)列研究（retrospective cohort study）：是指研究對(duì)象的分組根據(jù)研究開(kāi)始時(shí)研究者已掌握的有關(guān)研究對(duì)象的暴露情況而定，同時(shí)在研究開(kāi)始時(shí)，其研究結(jié)局已出現(xiàn)，其資料可以從歷史資料中獲取，不需要再開(kāi)展前瞻性觀察來(lái)采集的一種隊(duì)列研究類(lèi)型。相比于前瞻性隊(duì)列研究，回顧性隊(duì)列研究可以通過(guò)回顧歷史資料信息同時(shí)獲取研究對(duì)象暴露和結(jié)局，研究可以在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)完成，具有省時(shí)、省力、研究周期短等優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)受到研究者們的歡迎。

雙向性隊(duì)列研究（ambispective cohort study）：是在歷史性隊(duì)列研究后，繼續(xù)前瞻性觀察一段時(shí)間，是將回顧性隊(duì)列研究和前瞻性隊(duì)列研究相結(jié)合的一種研究方法。在開(kāi)展回顧性隊(duì)列研究時(shí)，如果從暴露到現(xiàn)在的觀察時(shí)間還不能滿(mǎn)足研究的要求，可以采用雙向性隊(duì)列研究。

2 隊(duì)列研究樣本量估算

隊(duì)列研究一般很難將全部暴露人群納入研究，因此需要從目標(biāo)總體中選擇一部分人群組成樣本開(kāi)展隊(duì)列研究。在隊(duì)列研究樣本量估算時(shí)，應(yīng)考慮一般人群中所研究疾病的發(fā)病率、暴露組與對(duì)照組人群發(fā)表率的差異、I類(lèi)錯(cuò)誤和Ⅱ類(lèi)錯(cuò)誤、失訪(fǎng)率等因素。無(wú)論是前瞻性隊(duì)列研究、回顧性隊(duì)列研究還是雙向性隊(duì)列研究，其樣本量計(jì)算公式均相同，具體如下：

上述計(jì)算公式中，α為I類(lèi)誤差，β為Ⅱ類(lèi)誤差，p0和p1分別代表非暴露組和暴露組人群研究疾病的發(fā)病率，p1＝p0RR，RR為相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk, RR）。

例如：擬開(kāi)展一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，探討吸煙與肺癌的關(guān)系。既往研究顯示，非吸煙人群肺癌發(fā)病率為0.5‰，估計(jì)吸煙與肺癌關(guān)聯(lián)的RR值為4.0，設(shè)α＝0.05，β＝0.10，根據(jù)p1＝p0RR，計(jì)算p1＝2‰，代入上述樣本量計(jì)算公式計(jì)算后得n＝11 648，考慮10%失訪(fǎng)率，即分別需要納入12 812名非吸煙者和12 812名吸煙者。由此可見(jiàn)，對(duì)于發(fā)病率低的疾病，采用隊(duì)列研究需要的樣本量很大，實(shí)施難度高，因此采用病例對(duì)照研究更合適。

3 隊(duì)列研究設(shè)計(jì)和實(shí)施要點(diǎn)

1）遵循隊(duì)列研究設(shè)計(jì)原則 與病例對(duì)照研究及其他類(lèi)型的臨床研究一樣，隊(duì)列研究設(shè)計(jì)也需遵從PICO原則，即明確研究人群（population, P）、確定暴露因素（intervention, I）、設(shè)置對(duì)照組（control, or comparison, C）和確定結(jié)局變量（outcome, O）。

2）明確研究目的 隊(duì)列研究是一項(xiàng)費(fèi)時(shí)、費(fèi)力和費(fèi)錢(qián)的研究類(lèi)型，且一次只能研究一個(gè)暴露因素，因此正式開(kāi)始前要把握好研究動(dòng)態(tài)，明確研究目的。在隊(duì)列研究設(shè)計(jì)時(shí)，一定要明確研究的暴露因素和測(cè)量方式，包括暴露時(shí)間、暴露頻次，累計(jì)暴露劑量等。此外，對(duì)于研究的結(jié)局變量，要給出全面、具體和客觀的定義。結(jié)局變量不僅限于發(fā)病、死亡，也可以是健康狀況和生命質(zhì)量的變化，如分子或血清學(xué)變化等。在研究實(shí)施過(guò)程中，對(duì)于潛在的混雜因素，也應(yīng)該進(jìn)行合理的測(cè)量和記錄，便于后面研究結(jié)果的綜合評(píng)估。

3）確定研究現(xiàn)場(chǎng)和研究對(duì)象 隊(duì)列研究的隨訪(fǎng)周期一般較長(zhǎng)，在研究現(xiàn)場(chǎng)選擇時(shí)應(yīng)注意目標(biāo)人群的穩(wěn)定性，最好能夠獲得當(dāng)?shù)毓芾聿块T(mén)的重視，群眾的理解和配合，便于后續(xù)研究工作的順利開(kāi)展。對(duì)于研究對(duì)象的選擇，根據(jù)確定的研究現(xiàn)場(chǎng)和樣本量估算結(jié)果，在目標(biāo)人群中根據(jù)研究對(duì)象就某一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素的暴露情況，分為暴露組和非暴露組。暴露人群包括職業(yè)人群、特殊暴露人群、一般人群和有組織的人群；非暴露人群包括內(nèi)對(duì)照、特設(shè)對(duì)照和總?cè)巳簩?duì)照，研究者根據(jù)實(shí)際情況選擇暴露組和非暴露組人群，開(kāi)展研究即可。

4）資料采集和隨訪(fǎng) 在隊(duì)列研究開(kāi)始之前，項(xiàng)目組應(yīng)根據(jù)研究目的制定研究方案，明確資料采集的方法。隊(duì)列研究資料采集主要通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查方法開(kāi)展，近年來(lái)電子數(shù)據(jù)庫(kù)信息平臺(tái)在隊(duì)列研究中得到了推廣和應(yīng)用。在研究數(shù)據(jù)采集時(shí)，須詳細(xì)收集每一個(gè)對(duì)象的基礎(chǔ)信息，包括暴露資料、可能的混雜因素信息和個(gè)人資料信息等。在基線(xiàn)信息采集完畢后，則須對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，根據(jù)實(shí)現(xiàn)制定的計(jì)劃嚴(yán)格落實(shí)。在隨訪(fǎng)計(jì)劃中，應(yīng)明確隨訪(fǎng)的對(duì)象、內(nèi)容、方式（如面談、電話(huà)、復(fù)診檢查等）、頻次（如每年1次、每3年1次等）和結(jié)局等內(nèi)容，然后對(duì)暴露對(duì)象和非暴露對(duì)象開(kāi)展同質(zhì)化隨訪(fǎng)工作。

5）研究過(guò)程質(zhì)量控制 隊(duì)列研究費(fèi)時(shí)、費(fèi)力、消耗大，應(yīng)加強(qiáng)研究實(shí)施的過(guò)程管理，特別是隨訪(fǎng)過(guò)程中的資料采集過(guò)程應(yīng)做好質(zhì)量控制。①?lài)?yán)格挑選調(diào)查員，強(qiáng)調(diào)調(diào)查員的科學(xué)態(tài)度和責(zé)任心；②對(duì)調(diào)查員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，掌握調(diào)查方法和技巧，同時(shí)考核合格后上崗，并在研究過(guò)程中實(shí)施定期培訓(xùn)和考核管理；③加強(qiáng)項(xiàng)目實(shí)施過(guò)程的監(jiān)督，做好項(xiàng)目的質(zhì)量控制，定期組織項(xiàng)目組會(huì)議，開(kāi)展數(shù)據(jù)核查和質(zhì)量控制工作，必要時(shí)可邀請(qǐng)第三方專(zhuān)業(yè)質(zhì)量控制團(tuán)隊(duì)開(kāi)展。對(duì)完成的調(diào)查問(wèn)卷進(jìn)行抽樣重復(fù)調(diào)查，并做好問(wèn)題及時(shí)反饋工作。

6）數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析要點(diǎn) 隊(duì)列研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析同樣包括統(tǒng)計(jì)描述和統(tǒng)計(jì)推斷。統(tǒng)計(jì)學(xué)描述主要是對(duì)暴露組和非暴露組研究對(duì)象的一般人口學(xué)特征、主要暴露信息和協(xié)變量信息進(jìn)行描述分析，計(jì)算暴露組和非暴露組人群的觀察人時(shí)數(shù)（人年數(shù)），計(jì)算累計(jì)發(fā)病率、發(fā)病密度、RR、歸因危險(xiǎn)度（attributable risk, AR）等；統(tǒng)計(jì)學(xué)推斷主要采用卡方檢驗(yàn)（計(jì)算RR值和95%置信區(qū)間等）、二項(xiàng)分布檢驗(yàn)或泊松分布檢驗(yàn)；趨勢(shì)卡方檢驗(yàn)、泊松回歸分析等分析暴露因素的效應(yīng)估計(jì)與因果關(guān)聯(lián)分析。

7）常見(jiàn)的偏倚類(lèi)別和控制 隊(duì)列研究在設(shè)計(jì)、實(shí)施和資料整理分析等環(huán)節(jié)都可能導(dǎo)致偏倚的產(chǎn)生，包括選擇性偏倚、失訪(fǎng)偏倚、信息偏倚和混雜偏倚。上述偏倚產(chǎn)生的原因與病例對(duì)照研究類(lèi)似。因此，研究人員須注意，在隊(duì)列研究實(shí)施的全過(guò)程都應(yīng)該采取措施，預(yù)防和控制偏倚的產(chǎn)生。

4 隊(duì)列研究的應(yīng)用

隊(duì)列研究屬于觀察法、分析流行病學(xué)范疇，相比于現(xiàn)況研究和病例對(duì)照，隊(duì)列研究可以計(jì)算發(fā)病率，暴露和結(jié)局的時(shí)間先后順序更為明確，因此對(duì)暴露和疾病因果關(guān)系可以進(jìn)行更深入驗(yàn)證。隊(duì)列研究的主要用途包括：①檢驗(yàn)病因假設(shè)，可以檢驗(yàn)同一暴露與多種結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)；②評(píng)估預(yù)防和治療措施效果；③用于研究疾病發(fā)生和發(fā)展的自然史。