韓佳伶 徐麗娟 冮曉睿 周 濤 梁遠(yuǎn)波

青光眼是全球不可逆盲的首要原因[1]。據(jù)Tham等[2]統(tǒng)計(jì),全球40～80歲人群青光眼患病率為3.54%,截至2020年,患者人數(shù)為7 600萬(wàn),預(yù)計(jì)2040年將增至1.118億。眼壓是青光眼發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素,房水分泌和流出的調(diào)節(jié)是維持眼壓在正常范圍內(nèi)的重要生理過(guò)程[3],但其調(diào)控機(jī)制目前尚未十分明確。隨著研究的深入,有證據(jù)表明小梁網(wǎng)- 施萊姆管(SC)區(qū)域存在自主神經(jīng)纖維,且可能具有調(diào)控房水流出的作用[4-5]。其中交感神經(jīng)激活可能主要引起SC擴(kuò)張、周長(zhǎng)增加,房水流出阻力減少及眼壓降低;而副交感神經(jīng)的作用則相反[6-8]。為全面了解目前自主神經(jīng)對(duì)眼壓的調(diào)控研究進(jìn)展,現(xiàn)就自主神經(jīng)在房水生成及傳統(tǒng)流出通道的調(diào)控作用做一概述。

1 自主神經(jīng)對(duì)房水生成的影響

房水主要通過(guò)3種機(jī)制由睫狀體上皮不斷產(chǎn)生：主動(dòng)分泌、擴(kuò)散和超濾,平均產(chǎn)生速率為2.0～2.5 μL·min-1;產(chǎn)生的房水起著穩(wěn)定眼部形態(tài)結(jié)構(gòu)、運(yùn)輸神經(jīng)遞質(zhì)、提供營(yíng)養(yǎng)及去除代謝產(chǎn)物的作用[9]。睫狀突的血流供應(yīng)與房水的分泌有重要聯(lián)系,這些血管同時(shí)受交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)的支配(表1)：

表1 眼部自主神經(jīng)來(lái)源及分布

交感神經(jīng)為來(lái)自頸上交感神經(jīng)節(jié)的去甲腎上腺素能神經(jīng)纖維,主要介導(dǎo)睫狀體血管收縮;副交感神經(jīng)通過(guò)翼腭神經(jīng)節(jié)的節(jié)后神經(jīng)纖維調(diào)控睫狀體血流,刺激面神經(jīng)引起翼腭神經(jīng)節(jié)激活釋放神經(jīng)遞質(zhì)血管活性腸肽(VIP),導(dǎo)致睫狀體血管舒張和血流量增加[10-11]。

Kiel等[12]研究發(fā)現(xiàn),將麻醉后的兔子平均動(dòng)脈壓分別設(shè)定在40、55、70、80 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)時(shí),睫狀體血流灌注[保持在(58.01±0.97)灌注單位(P.U.)]及房水產(chǎn)生速率[約(3.08±0.08)μL·min-1]均無(wú)明顯變化;但當(dāng)睫狀體血流灌注下降至低于40 P.U.(其基線水平的74%)時(shí),睫狀體血流灌注與房水產(chǎn)生速率呈線性函數(shù)關(guān)系式下降;以上研究提示當(dāng)睫狀體的血流灌注低于一定臨界值時(shí),房水的生成速率下降;這可能與房水產(chǎn)生機(jī)制中的主動(dòng)分泌需要消耗的能量供應(yīng)不足有關(guān);進(jìn)一步研究表明,睫狀體血流灌注對(duì)房水生成速率的影響主要由氧氣含量介導(dǎo),睫狀體血流灌注減少引起氧氣含量減少到臨界水平以下時(shí),睫狀體血流最大氧含量不能提供足夠的腺苷三磷酸來(lái)維持離子運(yùn)輸,因此引起房水主動(dòng)分泌下降,但血液氧含量過(guò)高也會(huì)抑制房水的生成,這一過(guò)程中可能存在某種反饋通路,起到精準(zhǔn)調(diào)控房水產(chǎn)生速率的作用,但目前尚未完全闡明?？傊?在一定的睫狀體血流灌注范圍內(nèi),自主神經(jīng)引起的睫狀體血管收縮與舒張對(duì)房水產(chǎn)生速率的影響并不顯著,其對(duì)于眼壓的調(diào)控主要通過(guò)調(diào)控房水流出通道發(fā)揮作用。

2 自主神經(jīng)對(duì)房水流出的影響

2.1 自主神經(jīng)在房水流出通道的分布

房水流出主要有2條途徑：小梁網(wǎng)-SC途徑,也稱為傳統(tǒng)流出途徑,介導(dǎo)60% ～ 80%的房水流出;葡萄膜鞏膜途徑則引流20% ～ 40%的房水[13]。基于引流房水的主導(dǎo)作用,研究者主要聚焦于小梁網(wǎng)-SC途徑,探究其房水流出的調(diào)控機(jī)制[14]。為明確自主神經(jīng)在房水流出通道是否有分布,研究者通過(guò)自主神經(jīng)標(biāo)志物對(duì)人眼小梁網(wǎng)-SC區(qū)域的自主神經(jīng)進(jìn)行鑒定,發(fā)現(xiàn)人眼小梁網(wǎng)-SC區(qū)域均存在交感及副交感神經(jīng),而感覺(jué)神經(jīng)纖維僅分布于小梁網(wǎng)周圍[4-5],見(jiàn)圖1。該研究結(jié)果為人眼小梁網(wǎng)-SC區(qū)域自主神經(jīng)分布提供了間接佐證。此外,羅朝霞[15]通過(guò)大鼠順行神經(jīng)示蹤,觀察到小梁網(wǎng)-SC區(qū)域交感神經(jīng)纖維由同側(cè)頸交感神經(jīng)節(jié)發(fā)出;而直接電刺激大鼠頸上交感神經(jīng)節(jié)可觀察到SC周長(zhǎng)及橫截面積減小,眼壓升高;小梁網(wǎng)-SC區(qū)域交感神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)增多。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,來(lái)自頸上交感神經(jīng)節(jié)的交感神經(jīng)末梢分布至小梁網(wǎng)-SC區(qū)域,而頸交感神經(jīng)節(jié)興奮可通過(guò)小梁網(wǎng)-SC區(qū)域的交感神經(jīng)纖維縮短SC周長(zhǎng),減小SC橫截面積(SCAR),增加房水流出阻力,升高眼壓。另外大鼠眼壓隨晝夜節(jié)律改變時(shí),小梁網(wǎng)-SC區(qū)域的自主神經(jīng)也呈現(xiàn)不同興奮狀態(tài),如在全黑暗環(huán)境中,小梁網(wǎng)及SC附近交感神經(jīng)纖維標(biāo)志物多巴胺β羥化酶(DβH)表達(dá)上升,眼壓升高[16]。上述實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)房水流出通道附近神經(jīng)纖維標(biāo)志物的測(cè)定,證明了人眼及大鼠眼小梁網(wǎng)-SC區(qū)域存在自主神經(jīng)分布。但是對(duì)于小梁網(wǎng)-SC區(qū)域自主神經(jīng)分布的直接證據(jù)仍有待進(jìn)一步補(bǔ)充,如電鏡下人眼小梁網(wǎng)-SC區(qū)域周圍自主神經(jīng)分布的發(fā)現(xiàn)還未見(jiàn)報(bào)道,這是未來(lái)值得深入探究的一個(gè)方向。

A：小梁網(wǎng)-SC組織DβH免疫組化染色;B：小梁網(wǎng)-SC組織TH免疫組化染色;C：小梁網(wǎng)-SC組織VIP免疫組化染色;D：小梁網(wǎng)-SC組織CGRP免疫組化染色;E：小梁網(wǎng)-SC組織VGluT2免疫組化染色;F：陰性對(duì)照。Co：角膜;Sc：鞏膜;SC：Schlemm管;TM：小梁網(wǎng); SS：鞏膜突。圖1 自主神經(jīng)標(biāo)志物在人小梁網(wǎng)-SC的表達(dá)(圖片來(lái)源：季娉婷,華中科技大學(xué),2020.)

2.2 自主神經(jīng)對(duì)房水流出通道的調(diào)控作用

Chen等[6]發(fā)現(xiàn),冷刺激實(shí)驗(yàn)中受試者全身交感神經(jīng)興奮,平均動(dòng)脈壓及平均眼部灌注壓均升高;此時(shí)SCAR增加[(6 283.9±2 696.2)μm2比(10 422.0±3 643.8)μm2,P<0.001],眼壓下降[(16.9±1.9)mmHg比(15.2±2.7)mmHg,P<0.001]。Li等[7]則觀察到受試者在運(yùn)動(dòng)期間收縮壓、舒張壓、血漿兒茶酚胺和瞳孔直徑均顯著升高,同時(shí)平均SCAR和SC周長(zhǎng)顯著增加,眼壓顯著下降。此外,Yan等[17]的研究結(jié)果也顯示,有氧運(yùn)動(dòng)會(huì)引起SC擴(kuò)張及眼壓下降。上述實(shí)驗(yàn)提示,交感神經(jīng)可能參與了傳統(tǒng)房水流出途徑的調(diào)控,即交感神經(jīng)興奮時(shí)SC擴(kuò)張、SC周長(zhǎng)增加,房水流出阻力減少,眼壓降低。

除受交感神經(jīng)調(diào)控作用外,研究人員發(fā)現(xiàn)房水流出通道也受副交感神經(jīng)調(diào)控。Chen等[8]在飲水試驗(yàn)中觀察到受試者全身副交感神經(jīng)興奮(心率減慢及心率變異性的高頻指數(shù)升高等);同時(shí),SCAR下降[(6 521±1 360)μm2比(5 180±1 455)μm2,P<0.001],眼壓升高[(14.9±2.7)mmHg比(18.4±3.3)mmHg,P<0.001]。其他研究者也觀察到了類似結(jié)果[18-19]。而Chen等[20]的擬微重力實(shí)驗(yàn)則進(jìn)一步佐證了失重狀態(tài)下眼壓升高與全身副交感神經(jīng)興奮引起SCAR下降有關(guān)。Sun等[21]的實(shí)驗(yàn)中,受試者在Valsalva動(dòng)作第二階段(即屏氣時(shí))可觀察到全身交感神經(jīng)興奮,同時(shí)伴隨SCAR顯著增加及眼壓顯著增高等表現(xiàn);在第四階段(即恢復(fù)正常呼吸),受試者全身副交感神經(jīng)激活,眼壓恢復(fù)至基線水平,而SCAR則未見(jiàn)明顯變化。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,副交感神經(jīng)興奮時(shí)伴隨眼部SC面積減小及眼壓升高。不同實(shí)驗(yàn)眼部灌注壓改變有所區(qū)別,其中飲水試驗(yàn)平均動(dòng)脈壓及眼部灌注壓升高可能與血容量大量增加所致,但其對(duì)于房水生成量并無(wú)影響。上述實(shí)驗(yàn)提示,與交感神經(jīng)興奮時(shí)相反,副交感神經(jīng)興奮主要引起眼部SCAR減小,房水流出阻力增加,眼壓升高。

以上實(shí)驗(yàn)均為活體進(jìn)行,通過(guò)不同方式刺激全身自主神經(jīng)系統(tǒng),對(duì)眼部SC的形態(tài)及眼壓進(jìn)行分析,揭示了自主神經(jīng)對(duì)房水流出通道及眼壓的影響。值得注意的是,上述實(shí)驗(yàn)與前述電刺激頸交感神經(jīng)引起交感神經(jīng)激活時(shí)房水流出通道及眼壓改變的結(jié)果相反,筆者推測(cè)可能與全身交感神經(jīng)興奮引起眼部其他組織結(jié)構(gòu)(如睫狀體)收縮對(duì)小梁網(wǎng)-SC區(qū)域牽拉有關(guān)。全身交感神經(jīng)興奮對(duì)局部房水流出通道的調(diào)控機(jī)制似乎更為復(fù)雜。另外,上述實(shí)驗(yàn)局限在于房水流出通道形態(tài)改變不能明確是由自主神經(jīng)對(duì)小梁網(wǎng)-SC區(qū)域的直接調(diào)控作用產(chǎn)生還是源于間接的睫狀體或虹膜牽拉。因此,仍需深入實(shí)驗(yàn)探究自主神經(jīng)對(duì)小梁網(wǎng)-SC區(qū)域的調(diào)控機(jī)制。

3 自主神經(jīng)對(duì)房水流出通道的調(diào)控機(jī)制

3.1 交感神經(jīng)調(diào)控機(jī)制

交感神經(jīng)主要分泌去甲腎上腺素、神經(jīng)肽Y、腺苷三磷酸等神經(jīng)遞質(zhì),其中去甲腎上腺素由DβH催化多巴胺合成,主要起血管收縮作用[15]。交感神經(jīng)激活可通過(guò)去甲腎上腺素與α腎上腺素能受體結(jié)合阻斷內(nèi)皮依賴性和血流介導(dǎo)的一氧化氮(NO)釋放[22]。NO通過(guò)催化酶溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶,刺激環(huán)化鳥(niǎo)苷單磷酸的產(chǎn)生,繼而激活蛋白激酶G來(lái)介導(dǎo)小梁網(wǎng)及SC的擴(kuò)張,降低眼壓[23-24]。即交感神經(jīng)激活可能通過(guò)抑制NO的產(chǎn)生,起到抑制SC及小梁網(wǎng)擴(kuò)張的作用,從而增加房水流出阻力,使眼壓升高。但這一機(jī)制無(wú)法解釋在臨床試驗(yàn)中觀察到的全身交感神經(jīng)興奮引起的小梁網(wǎng)-SC擴(kuò)張及眼壓下降這一現(xiàn)象。

值得注意的是,當(dāng)全身交感神經(jīng)興奮時(shí),腎上腺素分泌量也會(huì)增加,但其降低眼壓的作用機(jī)制還未明確。β2腎上腺素能受體在SC內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)[6]。研究發(fā)現(xiàn),異丙腎上腺素與SC內(nèi)皮細(xì)胞上的β2腎上腺素能受體的結(jié)合可促進(jìn)SC內(nèi)皮細(xì)胞的軟化[25-26]。Ye等[27]給予健康受試者局部1%腎上腺素滴眼,觀察到SC直徑增加,SCAR增加,小梁網(wǎng)寬度增加,眼壓也隨之下降。Xu等[28]發(fā)現(xiàn)小梁網(wǎng)具有產(chǎn)生內(nèi)源性VIP并通過(guò)旁分泌方式調(diào)控SC的功能;該研究通過(guò)腎上腺素模擬交感神經(jīng)興奮狀態(tài),在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中觀察到,伴隨交感神經(jīng)興奮,小梁網(wǎng)中內(nèi)源性VIP分泌增加,即交感神經(jīng)興奮可能通過(guò)促進(jìn)內(nèi)源性VIP分泌影響下游通路,擴(kuò)張塌陷的SC來(lái)降低眼壓。因此全身交感神經(jīng)興奮時(shí),雖然眼部去甲腎上腺素釋放使房水流出阻力增加,但同時(shí)可能通過(guò)腎上腺素刺激內(nèi)源性VIP分泌增加,促進(jìn)SC及小梁網(wǎng)的擴(kuò)張,綜合效應(yīng)達(dá)到眼壓降低的效果。此外,交感神經(jīng)激活可釋放協(xié)同遞質(zhì)神經(jīng)肽Y,神經(jīng)肽Y具有強(qiáng)大的中樞和外周生物學(xué)效應(yīng),在心血管系統(tǒng)中也是一種重要的血管收縮遞質(zhì)[29]。但現(xiàn)有的研究仍未明確其在眼部對(duì)小梁網(wǎng)及SC的調(diào)控作用。

3.2 副交感神經(jīng)調(diào)控機(jī)制

VIP是一種由28個(gè)氨基酸殘基組成的神經(jīng)肽,屬于胰高血糖素/分泌素超家族,通過(guò)3個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮神經(jīng)元信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、平滑肌松弛和血管舒張等作用[30]。有研究發(fā)現(xiàn),局部給予VIP可通過(guò)激活VIP受體2重調(diào)SC內(nèi)皮細(xì)胞中F-肌動(dòng)蛋白的正常分布,降低細(xì)胞剛度,擴(kuò)展塌陷的SC并降低眼壓;該作用通路可能通過(guò)腺苷酸環(huán)化酶/蛋白激酶A的刺激,蛋白激酶A誘導(dǎo)RAS同源基因家族成員A在Ser-188位點(diǎn)的磷酸化,并抑制RAS同源基因家族成員A/Rho相關(guān)蛋白激酶信號(hào)通路,從而減少細(xì)胞應(yīng)力纖維的形成[31-33]。在外周神經(jīng)系統(tǒng)中,VIP由副交感神經(jīng)節(jié)后纖維釋放,且實(shí)驗(yàn)表明小梁網(wǎng)及SC與血管類似,僅表達(dá)VIP受體2,可能與血管受副交感神經(jīng)的舒張作用有關(guān)[34-35]。但小梁網(wǎng)-SC區(qū)域分布的副交感神經(jīng)纖維激活時(shí)是否通過(guò)VIP對(duì)小梁網(wǎng)及SC進(jìn)行調(diào)控仍不明確。此外,在脈絡(luò)膜血流的調(diào)控中,副交感神經(jīng)通過(guò)節(jié)后膽堿能神經(jīng)纖維刺激內(nèi)皮細(xì)胞上的M3受體產(chǎn)生血管舒張作用,同時(shí)促進(jìn)內(nèi)皮型NO的產(chǎn)生和釋放,加強(qiáng)了血管的舒張[10]。但在小梁網(wǎng)-SC區(qū)域的副交感神經(jīng)是否具有上述調(diào)控機(jī)制仍待實(shí)驗(yàn)的進(jìn)一步探究。

4 結(jié)束語(yǔ)

眼壓的升高是青光眼進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素。作為房水流出的主要通路,小梁網(wǎng)-SC區(qū)域調(diào)控房水流出及維持眼壓平衡的機(jī)制仍未被完全揭示。上述研究中,交感神經(jīng)或副交感神經(jīng)的激活通過(guò)改變小梁網(wǎng)-SC區(qū)域的形態(tài)引起房水流出阻力的改變。而自主神經(jīng)的調(diào)控機(jī)制主要以其釋放的神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用。維持自主神經(jīng)功能的穩(wěn)態(tài),對(duì)于青光眼的發(fā)生發(fā)展可能具有重要意義。對(duì)自主神經(jīng)以小梁網(wǎng)-SC區(qū)域?yàn)榘衅鞴龠M(jìn)行眼壓調(diào)控機(jī)制的闡明,為未來(lái)青光眼的治療及臨床藥物的開(kāi)發(fā)提供了新思路。因此,進(jìn)一步深入研究自主神經(jīng)對(duì)房水流出通道的調(diào)控作用具有重要意義。