楊越茗 劉永軍

精神分裂癥是一種多發(fā)病于青壯年時期的慢性精神類疾病，主要癥狀包括陽性癥狀、陰性癥狀以及認知缺陷。由于對精神分裂癥認知不足，我國精神分裂癥患者的就診率與規(guī)范治療率均較低[1]。同時，精神分裂癥病情易反復，近50%患者最終會出現(xiàn)精神殘疾，從而給個人、家庭及社會帶來極大負擔。全球疾病負擔研究（global burden of disease,GBD）顯示，2019年我國精神分裂癥傷殘調(diào)整生命年（disability-adjusted life year,DALY）為250.99年/10萬人，并呈逐年上升趨勢。

確診精神分裂癥的患者應盡早使用抗精神病藥治療。第一代抗精神病藥又稱典型抗精神病藥，如氯丙嗪等，可作用于多巴胺能受體，是治療精神分裂癥陽性癥狀的有效藥物；第二代抗精神病藥又稱非典型抗精神病藥，如氯氮平、利培酮和帕利哌酮等，其引發(fā)錐體外系不良反應（extra pyramidal symptoms,EPS）的概率較小[1]，已逐漸成為治療精神分裂癥的一線選擇。

從病程來看，精神分裂癥可分為急性期、鞏固期和維持期3個階段，不同階段的治療策略有所差異，但預防復發(fā)的目標貫穿整個病程。多個真實世界研究結果表明，抗精神病藥的長效劑型（longacting antipsychotics,LAAP）可減少患者服藥次數(shù)，提升治療依從性，從而降低復發(fā)風險[2-6]。棕櫚酸帕利哌酮注射劑（paliperidone palmitate long-acting injection,PP-LAI）和利培酮長效注射劑（risperidone long-acting injection,RLAI）是目前臨床常用的兩種抗精神病藥長效制劑，也是臨床防治指南中的Ⅰ級推薦用藥[1]。本研究旨在檢索并分析國內(nèi)外相關文獻，對比PP-LAI和RLAI治療精神分裂癥的安全性和有效性差異，從而為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：1）研究設計：臨床隨機對照試驗。2）研究對象：符合《國際疾病分類第十一次修訂本》[7]或《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第五版）》[8]診斷標準的精神分裂癥患者。3）干預措施：PP-LAI和RLAI。4）結局指標：有效性評價指標包括患者治療前后陽性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale,PANSS）評分差值、個人和社會功能量表（personal and social performance scale,PSP）評分差值和有效率；安全性評價指標包括總不良反應發(fā)生率、心血管不良反應發(fā)生率、EPS發(fā)生率、催乳素相關不良反應發(fā)生率、睡眠障礙發(fā)生率和血糖相關不良反應發(fā)生率。

排除標準：1）研究設計：綜述類、病例報道、動物實驗、藥理學研究、案例分析以及藥物經(jīng)濟學評價等非臨床隨機對照試驗研究；2）研究對象：包括患有其他合并癥的精神分裂癥患者；3）結局指標：缺少有效性和安全性相關數(shù)據(jù)；4）非中英文文獻；5）重復發(fā)表文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺等中文數(shù)據(jù)庫，以及PubMed、The Cochrane library和Elsevier等英文數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括“棕櫚酸帕利哌酮”“帕利哌酮棕櫚酸鹽”“帕利哌酮棕櫚酸酯”“善思達”“善妥達”“利培酮長效注射劑”“注射用利培酮微球”“利培酮長效針劑”和“瑞欣妥”；英文檢索詞包括“paliperidone palmitate”“l(fā)ong-acting risperidone”。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

首先剔除重復文獻，再閱讀標題及摘要進行初篩，最后閱讀全文進行復篩。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括研究的一般信息、臨床信息、結局指標和方法學數(shù)據(jù)四部分。

1.4 文獻質(zhì)量評價

使用The Cochrane偏倚風險評估工具，從隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、實施者和參與者盲法、結局評估盲法、選擇性報告和其他偏倚6部分對文獻質(zhì)量進行評價。

1.5 統(tǒng)計學分析

使用RevMan 5.4對提取的數(shù)據(jù)進行合并，其中有效率、總不良反應發(fā)生率和各類不良反應發(fā)生率是二分類變量，采用相對危險度（relative risk,RR）作為合并統(tǒng)計量；PANSS評分差值和PSP評分差值是連續(xù)性變量，采用均數(shù)差（mean difference,MD）作為合并統(tǒng)計量。對所納入的研究進行χ2檢驗，若I2＞50%且P＜0.05，則表明異質(zhì)性較大，采用隨機效應模型合并；反之則使用固定效應模型。繪制森林圖，并使用漏斗圖分析關鍵指標的發(fā)表偏倚情況。

2 結果

2.1 文獻篩選

初步檢索獲得相關文獻538篇，剔除重復文獻后為524篇，通過閱讀標題和摘要進行初篩，得到文獻99篇，最后閱讀全文進行復篩，得到納入Meta分析的10篇文獻[9-18]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本特征

在納入的10篇文獻中，有7篇國內(nèi)文獻[9-15]，3篇國外文獻[16-18]。有效性數(shù)據(jù)的分析集共10個，包含2 629例患者；安全性數(shù)據(jù)的分析集共9個，包括2 984例患者。各分析集的具體信息見表1。

表1 10篇納入文獻的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果

納入研究的偏倚風險評價結果見表2。在所納入的文獻中，中文文獻質(zhì)量偏低，偏倚風險較大；英文文獻質(zhì)量普遍較高，隨機分配、分配隱藏和盲法的應用情況較好，結果數(shù)據(jù)均較完整。

表2 納入研究的偏倚風險評價結果

2.4 異質(zhì)性檢驗和Meta分析結果

2.4.1 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥的有效率比較異質(zhì)性檢驗結果顯示，各研究在有效率指標上存在異質(zhì)性（P＜0.05，I2＞50%），所以采用隨機效應模型對各研究的效用值進行加權定量合并。PP-LAI組患者的有效率是RLAI組的1.02倍（95%CI：0.92～1.14，P＞0.05），結果無顯著性差異。見圖2。

通過逐一剔除法進行敏感性分析，所得結果均與剔除前一致，即PP-LAI與RLAI的有效率無顯著性差異，結果穩(wěn)健。見表3。

表3 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥有效率的敏感性分析

2.4.2 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥的PANSS評分差值比較異質(zhì)性檢驗結果顯示，各研究在PANSS差值上的異質(zhì)性較小（P＞0.05，I2＜50%），所以采用固定效應模型對各研究的效用值進行合并。PP-LAI組與RLAI組治療精神分裂癥的PANSS評分差值無顯著差異（MD=0.12，95%CI：-0.92～1.16，P＞0.05）。見圖3。

圖3 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥PANSS評分差值比較的森林圖

2.4.3 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥的PSP差值比較異質(zhì)性檢驗結果顯示，各研究在PSP差值上的異質(zhì)性較?。≒＞0.05，I2＜50%），所以采用固定效應模型對各研究的效用值進行合并。PP-LAI組與RLAI組治療精神分裂癥的PSP評分差值無顯著性差異（MD=-0.70，95%CI：-1.94～0.54，P＞0.05）。見圖4。

圖4 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥PSP差值比較的森林圖

2.4.4 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥的總不良反應發(fā)生率比較異質(zhì)性檢驗結果顯示，各研究在總不良反應發(fā)生率上的異質(zhì)性較小（P＞0.05，I2＜50%），所以采用固定效應模型對各研究的效用值進行加權定量合并。PP-LAI組患者的不良反應發(fā)生率是RLAI組的1.00倍（95%CI：0.95～1.06，P＞0.05），結果無顯著性差異。見圖5。

圖5 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥總不良反應發(fā)生率比較的森林圖

2.4.5 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥的心血管不良反應發(fā)生率比較異質(zhì)性檢驗結果顯示，各研究在心血管不良反應發(fā)生率上的異質(zhì)性較小（P＞0.05，I2＜50%），所以采用固定效應模型對各研究的效用值進行加權定量合并。PP-LAI組患者的心血管不良反應發(fā)生率是RLAI組的1.16倍（95%CI：0.67～2.02，P＞0.05），結果無顯著性差異。見圖6。

圖6 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥心血管不良反應發(fā)生率比較的森林圖

2.4.6 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥的EPS發(fā)生率比較異質(zhì)性檢驗結果顯示，各研究在EPS發(fā)生率上的異質(zhì)性較?。≒＞0.05，I2＜50%），所以采用固定效應模型對各研究的效用值進行加權定量合并。PP-LAI組患者的EPS發(fā)生率顯著低于RLAI組（RR=0.68，95%CI：0.52～0.88，P＜0.05）。見圖7。

圖7 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥EPS發(fā)生率比較的森林圖

2.4.7 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥的催乳素相關不良反應發(fā)生率比較異質(zhì)性檢驗結果顯示，各研究在催乳素相關不良反應發(fā)生率上的異質(zhì)性較?。≒＞0.05，I2＜50%），所以采用固定效應模型對各研究的效用值進行加權定量合并。PP-LAI組患者的催乳素相關不良反應發(fā)生率是RLAI組的1.05倍（95%CI：0.66～1.65，P＞0.05），結果無顯著性差異。見圖8。

圖8 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥催乳素相關不良反應發(fā)生率比較的森林圖

2.4.8 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥的睡眠障礙發(fā)生率比較異質(zhì)性檢驗結果顯示，各研究在睡眠障礙發(fā)生率上的異質(zhì)性較小（P＞0.05，I2＜50%），所以采用固定效應模型對各研究的效用值進行加權定量合并。PP-LAI組患者的睡眠障礙發(fā)生率是RLAI組的1.08倍（95%CI：0.86～1.36，P＞0.05），結果無顯著性差異。見圖9。

圖9 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥睡眠障礙發(fā)生率比較的森林圖

2.4.9 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥的血糖相關不良反應發(fā)生率比較異質(zhì)性檢驗結果顯示，各研究在血糖相關不良反應發(fā)生率上的異質(zhì)性較小（P＞0.05，I2＜50%），所以采用固定效應模型對各研究的效用值進行加權定量合并。PP-LAI組患者的血糖相關不良反應發(fā)生率顯著低于RLAI組（RR=0.52，95%CI：0.29～0.91，P＜0.05）。見圖10。

圖10 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥血糖相關不良反應發(fā)生率比較的森林圖

2.5 發(fā)表偏倚分析

對有效率和總不良反應發(fā)生率結果繪制漏斗圖，結果顯示有效率的漏斗圖較為對稱，發(fā)表偏倚較?。坏偛涣挤磻l(fā)生率的漏斗圖較不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。見圖11～12。

圖11 有效率的漏斗圖

圖12 總不良反應發(fā)生率的漏斗圖

3 討論

本研究共納入10篇文獻，在對各指標相關數(shù)據(jù)進行合并前，均分別進行了異質(zhì)性檢驗，其中有效率指標的異質(zhì)性較大，所以使用隨機效應模型進行分析，獲得了更加保守的結果。同時，有效率的敏感性分析表明，有效率的異質(zhì)性并不是單一文獻所造成的，所以可能的異質(zhì)性來源包括：1）各研究觀察有效率的時間不一致，從68 d到53周不等；2）“有效”的評價標準不一致，其中劉曉蓓[11]認為治療前后的PANSS評分差值≥50%才表示有效，Pandina等[18]將治療前后的PANSS評分差值≥30%作為標準，部分研究[12-14]將治療前后的PANSS評分差值≥25%作為標準，而何雪梅[10]沒有設定具體指標，僅將治療后癥狀有無明顯改善作為有效的評判指標；3）各研究對于隨機分配、分配隱藏和盲法的應用情況不一致，中文文獻的偏倚風險更高。盡管存在上述可能的異質(zhì)性來源，但本研究納入Meta分析的文獻數(shù)量較少，所以無法對有效率進行亞組分析，存在一定局限性。此外，有研究表明，抗精神病藥引起血清催乳素水平升高的程度與患者性別相關[19]，即不同性別的患者發(fā)生催乳素相關不良反應的概率可能有所差異，但本研究缺乏相關數(shù)據(jù)，所以無法進行亞組分析，存在一定局限性。

精神分裂癥是一類慢性疾病，患者需要長期治療。我國防治指南明確指出，首發(fā)精神分裂癥患者的維持治療至少需要2年；復發(fā)過1次的患者需要治療3～5年；復發(fā)多次的患者需要治療5年以上[1]。在患者治療期間，依從性至關重要，因為較差的依從性常導致疾病復發(fā)。使用抗精神病藥期間所發(fā)生的不良反應是影響精神分裂癥患者依從性的主要因素之一，在所有相關類別的不良反應中，遲發(fā)性運動障礙和代謝相關不良反應對患者身心的影響最為嚴重。本研究結果顯示，PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥的有效率和總不良反應發(fā)生率無顯著性差異，但相比RLAI，PP-LAI引發(fā)EPS以及血糖相關不良反應的概率更小，即對患者的身心健康的影響可能也更小，若患者可以因此提高用藥依從性，其復發(fā)風險也將相應降低。改善劑型也是提高患者用藥依從性的有效手段之一，從標準口服片劑（standard oral tablet,SOT），到口腔速崩片（orally disintegrating tablets,ODT），再到長效注射針劑，給藥間隔越長，患者用藥就越方便，在提高患者依從性的同時也可以減少復發(fā)次數(shù)和醫(yī)療資源的消耗，從而顯著降低醫(yī)療成本。本研究所涉及的棕櫚酸帕利哌酮是每月注射1次的劑型（paliperidone palmitate 1-monthly,PP1M），而每3個月注射一次的劑型（paliperidone palmitate 3-monthly,PP3M）也已在我國上市并進入醫(yī)保，此外，每6個月注射一次的劑型（paliperidone palmitate 6-monthly,PP6M）也于2021年獲得美國食品藥品管理局（FDA）的上市批準。抗精神病藥的長效制劑具有眾多優(yōu)勢，但也存在劑量調(diào)整靈活性低和價格昂貴等局限性，臨床應結合患者癥狀、病史和經(jīng)濟水平等因素，個體化地選擇用藥方案。