莫曉媚 李國菊 趙榮達 趙 娜 徐魯杰 劉 青 陳文靜 閆美興*

過敏性鼻炎也稱變態(tài)反應(yīng)性鼻炎、變異性鼻炎，是指特應(yīng)性個體接觸變應(yīng)原后主要由IgE介導(dǎo)的介質(zhì)（主要為組胺類物質(zhì)）釋放，并有多種免疫活性細胞及細胞因子等參與的鼻黏膜非感染性慢性炎癥反應(yīng)性疾病，是目前臨床上較為常見的慢性疾病之一。其主要臨床特征為噴嚏、鼻分泌亢進、鼻塞、鼻癢以及鼻黏膜腫脹等[1]。過敏性鼻炎可對兒童的身心健康、學(xué)習(xí)成績造成一定的不良影響，給家庭帶來一定的經(jīng)濟負擔。相關(guān)研究報道，近十多年來本病的患病人數(shù)正在逐年遞增，全球12%～25%人群患此病。目前的治療方法主要以氯雷他定、西替利嗪及左西替利嗪抗組胺藥物治療為主，這3種藥物在兒童過敏性鼻炎的治療中應(yīng)用廣泛，但目前國內(nèi)外尚缺乏兒童過敏性鼻炎治療方案的經(jīng)濟學(xué)評價。因此，在醫(yī)療衛(wèi)生資源有限的情況下，考慮抗組胺藥物治療效果的同時，使患者以最小的經(jīng)濟負擔獲得最佳的治療效果，是目前過敏性鼻炎治療亟待解決的問題。

本研究旨在從藥物經(jīng)濟學(xué)角度綜合分析和評估治療兒童過敏性鼻炎方案的有效性和經(jīng)濟性，篩選符合我國實際的、經(jīng)濟有效的過敏性鼻炎藥物治療方案，確保有限的衛(wèi)生資源發(fā)揮最大作用，同時為進一步診治兒童過敏性鼻炎提供經(jīng)濟學(xué)評價證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

以“rhinitis，allergic”“infant”“child”“Loratadine”“Cetirizine”“Levocetirizine”等為檢索詞，檢索Pubmed、Medline、EMBase、The Cochrane Library；以“兒童”“過敏性鼻炎”“氯雷他定”“西替利嗪”“左西替利嗪”等為檢索詞，檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺。檢索時間為建庫至2020年7月，搜集3種抗組胺藥物治療過敏性鼻炎相關(guān)的隨機對照試驗（RCT），在對文獻進行篩選后進行單組率Meta分析。

1.2 納入標準

1）研究類型：RCT。2）研究對象：年齡小于等于18歲的過敏性鼻炎患者，且采用國際通用的總癥狀嚴重程度（total symptom severity complex,TSSC）評分。3）治療方案：至少包含以下1種藥品：氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪，對照組治療為安慰劑或以上任意一種藥品，治療至少2周；單一用藥，治療期間不與其他抗組胺藥合用；用藥劑量符合合理用藥信息支持系統(tǒng)（MCDEX）中藥物專論推薦劑量。

1.3 排除標準

1）合并心、肝、腎、胃腸道、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病患兒；2）急性上呼吸道感染發(fā)作期患兒；3）對治療藥物過敏者，或治療依從性差，不能按時接受治療者；4）聯(lián)合用藥/復(fù)合劑型的文獻或使用其他影響療效判定的藥物者；5）非中文或英文發(fā)表的文章；6）僅以摘要發(fā)表的文章；7）重復(fù)的文獻。

1.4 研究角度

本研究選取衛(wèi)生體系角度。

1.5 干預(yù)措施

氯雷他定：口服，1～2歲兒童：2.5 mg/次，1次/d；2～12歲兒童：體重≤30 kg者，5 mg/次，1次/d，體重＞30 kg者，10 mg/次，1次/d；12歲以上兒童：10 mg/次，1次/d。

西替利嗪：口服，1～2歲兒童：2.5 mg/次，2次/d；2～6歲兒童：2.5 mg/次，2次/d，或5 mg/次，1次/d；6歲以上兒童：5 mg/次，2次/d，或10 mg/次，1次/d。

左西替利嗪：口服，2～5歲兒童：1.25 mg/次，1次/d；6～11歲兒童：2.5 mg/次，1次/d；12歲以上兒童：5 mg/次，1次/d。

1.6 評價方法

1.6.1 效果指標本研究對4種干預(yù)措施分別進行單組率Meta分析，得出效果指標，即患者使用抗組胺藥物治療前后的TSSC評分差值。TSSC量表是臨床常用的評定兒童過敏性鼻炎癥狀嚴重程度的標準化評定量表，兼顧鼻部、眼部各種癥狀，可較全面地反映兒童過敏性鼻炎的總體病情，因此本研究具體療效評判標準通過患者用藥14 d前后TSSC評分差值進行評價。

1.6.2 成本指標本研究選用醫(yī)療保健系統(tǒng)角度，因此成本僅計入直接醫(yī)療成本。直接醫(yī)療成本包括診療費、檢查檢驗費、藥品費及不良反應(yīng)處理成本等。由于本研究的4種藥品均為《兒童過敏性鼻炎診療--臨床實踐指南》[1]推薦的一線用藥選擇，不良反應(yīng)發(fā)生率低、較輕，不需要額外處理，因此本研究暫不計入不良反應(yīng)處理成本。兒童過敏性鼻炎一般為門診治療，為簡化研究，本研究最終納入的成本主要為藥品成本，以山東省藥品招標采購平臺的價格為依據(jù)。本研究模擬的時間跨度為2周，時間較短，因此不考慮貼現(xiàn)。

1.6.3 成本-效果分析法成本-效果分析適用于相同臨床產(chǎn)出的不同治療方案的評價。當兒科疾病治療方案的產(chǎn)出指標只體現(xiàn)或主要體現(xiàn)在某一個臨床產(chǎn)出指標時，可考慮使用成本-效果分析。當兒童疾病治療效果有多個測量指標時，應(yīng)采用對疾病治療或?qū)純鹤顬橹匾男Ч笜?。根?jù)兒童過敏性鼻炎診療指南[1]，療效評價指標為受試者使用抗組胺藥物治療前后的TSSC評分差值，治療療程不少于2周。根據(jù)Meta分析的結(jié)果，選用治療前后TSSC評分差值作為療效指標，計算成本-效果比（C/E,CER）。

1.6.4 增量分析成本-效果分析是按照增量分析結(jié)果進行決策，在干預(yù)藥品和對照藥品之間進行成本和健康產(chǎn)出兩個維度的比較，主要是計算兩方案之間的增量成本-效果比（ICER），即成本之差和效果之差的比值。ICER對比意愿支付（WTP）閾值，決定干預(yù)藥品相較于對照藥品是否更經(jīng)濟。

1.6.5 敏感性分析敏感性分析也叫不確定性分析，經(jīng)濟學(xué)評價應(yīng)對主要參數(shù)的不確定性進行全面分析。參數(shù)的不確定性可以采用單因素、多因素、極值分析法等敏感性分析方法，也可采用蒙特卡洛模擬進行概率敏感性分析。常見的不確定性參數(shù)有藥品價格、治療效果、轉(zhuǎn)移概率等。每個不確定性參數(shù)的取值范圍需要有充分依據(jù)，如來源于文獻報告的95%CI或最大最小值，或同類研究中參數(shù)估計的范圍等。

1.6.6 統(tǒng)計學(xué)分析本研究采用R 3.3.1軟件進行單組率Meta分析，用Excel 2017軟件進行成本-效果分析。在單因素敏感性分析中，采用Treeage Pro 2011軟件，通過改變相關(guān)參數(shù)的變動范圍分析結(jié)果的變化情況；在概率敏感性分析中，通過假設(shè)成本分布，進行二階蒙特卡洛模擬后得出成本-效果可接受曲線。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

2.1.1 效果指標通過3次篩選，最終納入5篇文獻[2-6]，760例0～18歲過敏性鼻炎患兒。其中西替利嗪組2篇[2-3]，患兒254例；左西替利嗪組3篇[2,4-5]，患兒265例；氯雷他定組2篇[3,6]，患兒241例。對納入的文獻進行單組率Meta分析見表1。

表1 TSSC評分差值Meta分析結(jié)果

2.1.2 藥品成本藥品成本主要通過山東省公共資源交易中心門戶網(wǎng)站（http://ggzyjyzx.shandong.gov.cn）獲得，獲得時間為2020年7月20日。氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪按年齡段服用14 d的成本見表2。

表2 第二代抗組胺藥物治療費用(14 d,元)

2.1.3 成本-效果分析由表3可知，對于治療2～6歲過敏性鼻炎患兒，每獲得一個效果單位，左西替利嗪、西替利嗪和氯雷他定的成本分別為5.77、7.53和16.04元。△C/△E分析可以看出，氯雷他定成本高、效果差，為絕對劣勢方案；西替利嗪相比于左西替利嗪的ICER值為19.34元，即使用西替利嗪治療2～6歲過敏性鼻炎患兒時，1個療程每增加1例有效病例需多花費19.34元。

表3 第二代抗組胺藥物治療2～6歲過敏性鼻炎患兒的成本-效果分析

由表4可知，對于治療6～11歲過敏性鼻炎患兒，每獲得一個效果單位，左西替利嗪、西替利嗪和氯雷他定的成本分別為11.54、15.07和32.07元?！鰿/△E分析可以看出，氯雷他定成本高、效果差，為絕對劣勢方案；西替利嗪相比于左西替利嗪的ICER值為38.69元，即使用西替利嗪治療6～11歲過敏性鼻炎患兒時，1個療程每增加1例有效病例需多花費38.69元。

表4 第二代抗組胺藥物治療6～11歲過敏性鼻炎患兒的成本-效果分析

由表5可知，對于治療≥12歲過敏性鼻炎患兒，每獲得一個效果單位，西替利嗪、左西替利嗪和氯雷他定的成本分別為15.07、23.07和32.07元?！鰿/△E分析可以看出，左西替利嗪、氯雷他定成本高、效果差，為絕對劣勢方案；而西替利嗪效果最佳，成本最低，為優(yōu)勢方案。

表5 第二代抗組胺藥物治療≥12歲過敏性鼻炎患兒的成本-效果分析

2.2 敏感性分析

2.2.1 單因素敏感性分析對氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪3種藥品的效果評分差值、成本做旋風圖。由圖1可知，對于2～6歲過敏性鼻炎患兒，西替利嗪的效果評分值、左西替利嗪的效果評分值、氯雷他定的效果評分值以及西替利嗪的成本對ICER影響最大。由圖2可知，對于6～11歲過敏性鼻炎患兒，西替利嗪的效果評分值、左西替利嗪的效果評分值以及西替利嗪的成本對ICER影響最大。由圖3可知，對于≥12歲過敏性鼻炎患兒，西替利嗪的效果評分值、西替利嗪的成本及左西替利嗪的成本對ICER影響最大。

圖1 第二代抗組胺藥物治療2～6歲過敏性鼻炎患兒的成本-效果旋風圖

圖2 第二代抗組胺藥物治療6～11歲過敏性鼻炎患兒的成本-效果旋風圖

圖3 第二代抗組胺藥物治療≥12歲過敏性鼻炎患兒的成本-效果旋風圖

2.2.2 概率敏感性分析假設(shè)西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定3種藥品的效果變化均服從Beta分布，成本的變化均服從三角分布，根據(jù)第二代抗組胺藥物的效果和成本信息（表1～2），可以計算出各個分布的關(guān)鍵參數(shù)，使用Treeage Pro 2011軟件進行二階蒙特卡洛模擬，得出成本-效果可接受曲線。見圖4～6。

圖4 第二代抗組胺藥物治療2～6歲過敏性鼻炎患兒的成本-效果可接受曲線圖

1）由圖4可知，使用第二代抗組胺藥物治療2～6歲過敏性鼻炎患兒時，當每單位效果的WTP為0時，左西替利嗪成為最優(yōu)方案的概率接近50%，西替利嗪次之，接近40%。隨著每單位效果的WTP不斷增加，左西替利嗪成為最優(yōu)方案的概率在不斷下降，氯雷他定的變化幅度較小。當每單位效果的WTP為30元時，西替利嗪超過左西替利嗪，在3種干預(yù)措施中成為最優(yōu)方案的概率最大。

2）由圖5可知，使用第二代抗組胺藥物治療6～11歲過敏性鼻炎患兒時，當每單位效果的WTP為0時，左西替利嗪成為最優(yōu)方案的概率接近50%，西替利嗪次之，接近40%。隨著每單位效果的WTP不斷增加，左西替利嗪成為最優(yōu)方案的概率在不斷下降，氯雷他定的變化幅度較小。當每單位效果的WTP為30元時，西替利嗪超過左西替利嗪，在3種干預(yù)措施中成為最優(yōu)方案的概率最大。

圖5 第二代抗組胺藥物治療6～11歲過敏性鼻炎患兒的成本-效果可接受曲線圖

3）由圖6可知，使用第二代抗組胺藥物治療≥12歲過敏性鼻炎患兒時，無論每單位效果的WTP為何值，西替利嗪成為最優(yōu)方案的概率均最大，左西替利嗪和氯雷他定的變化幅度較小。

圖6 第二代抗組胺藥物治療≥12歲過敏性鼻炎患兒的成本-效果可接受曲線圖

2.2.3 基于藥品成本變化的情境假設(shè)分析敏感性分析是驗證不同假設(shè)或估算對分析的影響程度，影響成本-效果分析的原因主要是藥品價格變動。根據(jù)山東省醫(yī)療機構(gòu)藥品價格近5年的變動數(shù)據(jù)，西替利嗪降價40.76%，氯雷他啶降價25.59%，地氯雷他定降價49.79%，左西替利嗪口服溶液降價5.72%，考慮西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定近5年降價幅度較大，且這三者在2019年第四季度均已降價，幅度均超10%，地氯雷他定干混懸劑降價幅度為31.38%，因此推測這三者價格趨于平穩(wěn)。隨著左西替利嗪上市時間的延長，推測其價格仍有可能下降。假設(shè)左西替利嗪價格下降20%，其他抗組胺藥物價格不變，第二代抗組胺藥物的成本-效果分析結(jié)果見表6～8。

表6 左西替利嗪降價20%后3種藥物治療2～6歲過敏性鼻炎患兒的成本-效果分析

1）由表6可知，左西替利嗪降價20%后，對于治療2～6歲過敏性鼻炎患兒，每獲得一個效果單位，左西替利嗪、西替利嗪和氯雷他定的成本分別為4.61、7.53和16.04元?！鰿/△E分析可以看出，氯雷他定成本高、效果差，為絕對劣勢方案；西替利嗪相比于左西替利嗪的ICER值為27.06元，即使用西替利嗪治療2～6歲兒童過敏性鼻炎時，1個療程每增加1例有效病例需多花費27.06元。

2）由表7可知，左西替利嗪降價20%后，對于治療6～11歲過敏性鼻炎患兒，每獲得一個效果單位，左西替利嗪、西替利嗪和氯雷他定的成本分別為9.23、15.07和32.07元?！鰿/△E分析可以看出，氯雷他定成本高、效果差，為絕對劣勢方案；西替利嗪相比于左西替利嗪的ICER值為54.14元，即使用西替利嗪治療2～6歲過敏性鼻炎患兒時，1個療程每增加1例有效病例需多花費54.14元。

表7 左西替利嗪降價20%后3種藥物治療6～11歲過敏性鼻炎患兒的成本-效果分析

3）由表8可知，左西替利嗪降價20%后，對于治療≥12歲過敏性鼻炎患兒，每獲得一個效果單位，西替利嗪、左西替利嗪和氯雷他定的成本分別為15.07、18.46和32.07元。△C/△E分析可以看出，左西替利嗪和氯雷他定成本高、效果差，為絕對劣勢方案。

表8 左西替利嗪降價20%后3種藥物治療≥12歲過敏性鼻炎患兒的成本-效果分析

3 討論

本研究中對于6～11個月過敏性鼻炎患兒，由于僅地氯雷他定藥品說明書中有劑量描述推薦，因此對于該年齡段未做成本-效果分析；對于1～2歲兒童過敏性鼻炎，由于僅地氯雷他定和西替利嗪藥品說明書中有劑量描述推薦，而目前暫未查到符合本研究納入標準的地氯雷他定的效果評價文獻，因此對于該年齡段也未做成本-效果分析。敏感性分析結(jié)果與基礎(chǔ)分析結(jié)果基本保持一致。綜合可知，第二代抗組胺藥物治療兒童過敏性鼻炎，氯雷他定為絕對劣勢方案，而西替利嗪和左西替利嗪需要根據(jù)患兒的WTP閾值判斷何者為最優(yōu)方案。目前，我國尚沒有關(guān)于治療兒童過敏性鼻炎WTP閾值的統(tǒng)一標準，因此臨床治療時，醫(yī)生可根據(jù)患兒WTP情況進行判斷。治療2～6歲過敏性鼻炎患兒時，當一個療程WTP值＞19.34元時，優(yōu)先使用西替利嗪，當一個療程WTP值＜19.34元時，優(yōu)先選擇左西替利嗪；治療6～11歲過敏性鼻炎患兒時，當一個療程WTP值＞38.69元時，優(yōu)先使用西替利嗪，當一個療程WTP值＜38.69元時，優(yōu)先選擇左西替利嗪；治療≥12歲過敏性鼻炎患兒時，優(yōu)先選擇西替利嗪。

WTP法是成本-效果閾值確定方法中一種較為常用的方法，也是目前唯一一種可以將社會民眾的主觀意愿考慮到成本-效果閾值確定過程中的方法。WTP法也可稱為固有值法。這種方法認為，民眾對于1個單位效果具有一定的WTP，民眾愿意為獲得1個單位效果而支付的這一價格是固有的。簡言之，WTP法即通過尋找賦予1個效果單位的價值，并以此作為判斷藥物是否具有經(jīng)濟性的標準，即成本-效果閾值。WTP法部分研究學(xué)者認為只要某種藥物的經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)果ICER值不超過固有的社會WTP值，那么相關(guān)部門就應(yīng)接受該藥物并為其提供資金支持。目前，我國尚沒有關(guān)于治療兒童過敏性鼻炎的WTP研究結(jié)果，根據(jù)《中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計年鑒2019版》[7]，我國2018年醫(yī)院門診次均藥費為112元，結(jié)合我國國情而言，19.34～38.69元的ICER值相對較低，因此西替利嗪對絕大多數(shù)中國過敏性鼻炎患兒而言更具經(jīng)濟性。

2011年我國已初步建立基本藥物制度，2020年2月21日，國家衛(wèi)生健康委、財政部、國家醫(yī)保局、教育部、人力資源和社會保障部、國家藥監(jiān)局等六部委發(fā)布了《關(guān)于印發(fā)加強醫(yī)療機構(gòu)藥事管理促進合理用藥的意見的通知》（國衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2020〕2號），通知提出，國家以臨床用藥需求為導(dǎo)向，動態(tài)調(diào)整國家基本藥物目錄；各地要加大力度促進基本藥物優(yōu)先配備使用，推動各級醫(yī)療機構(gòu)形成以基本藥物為主導(dǎo)的“1+X”用藥模式。根據(jù)國家最新發(fā)布的《基本藥物目錄（2018版）》抗變態(tài)反應(yīng)藥物目錄中，第二代抗組胺藥物僅有氯雷他定入選基本藥物目錄。在本研究中，第二代抗組胺藥物的經(jīng)濟學(xué)研究結(jié)果顯示，與氯雷他定相比，西替利嗪效果好和成本低，因而經(jīng)濟性更優(yōu)。建議國家相關(guān)部門調(diào)整國家基本藥物目錄時，將西替利嗪納入國家基本藥物目錄。

2019年1月1日，《國務(wù)院辦公廳關(guān)于印發(fā)國家組織藥品集中采購和使用試點方案的通知》（國辦發(fā)〔2019〕2號）正式印發(fā)。國家組織集中采購和使用藥品品種從通過質(zhì)量和療效一致性評價的仿制藥對應(yīng)的通用名藥品中遴選產(chǎn)生。經(jīng)專家論證，共選擇了33個品種，覆蓋糖尿病、高血壓、腫瘤和罕見病等治療領(lǐng)域，涉及100多家醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)。目前，國家組織集中采購的藥品未包含西替利嗪，建議條件許可的情況下，考慮將適合兒童服用的西替利嗪劑型（如顆粒劑、糖漿劑、口服液等）納入集中采購品種，以緩解群眾看病貴問題，減輕患兒藥費負擔，讓人民群眾用上質(zhì)優(yōu)價廉的藥品。

地氯雷他定是第二代抗組胺藥物中唯一一種在說明書中注明治療6～11個月兒童過敏性鼻炎及慢性特發(fā)性蕁麻疹時推薦用藥劑量的藥物，在兒科使用廣泛，但目前國內(nèi)外對其有效性、經(jīng)濟性的研究文獻甚少，因此暫無法評判其經(jīng)濟性，建議國家有關(guān)部門加大對地氯雷他定經(jīng)濟學(xué)的研究力度，以便為國家藥物遴選提供決策依據(jù)。

本研究結(jié)果表明，采用第二代抗組胺藥物治療過敏性鼻炎患兒，氯雷他定為絕對劣勢方案，結(jié)合我國國情，與左西替利嗪相比，西替利嗪對絕大多數(shù)中國患兒更具經(jīng)濟性。根據(jù)本研究結(jié)果，呼吁國家相關(guān)部門采取以下措施：1）調(diào)整國家基本藥物目錄時，將西替利嗪納入國家基本藥物目錄。2）條件許可的情況下，考慮將適合兒童服用的西替利嗪劑型（如顆粒劑、糖漿劑、口服液等）納入集中采購品種。3）地氯雷他定是第二代抗組胺藥中唯一一種在說明書中注明治療6～11個月兒童過敏性鼻炎及慢性特發(fā)性蕁麻疹時推薦用藥劑量的藥物，在兒科使用廣泛，但目前國內(nèi)外對其有效性、經(jīng)濟性的研究文獻甚少，因此暫無法評判其經(jīng)濟性，希望國家有關(guān)部門加大對地氯雷他定經(jīng)濟學(xué)的研究力度，以便為國家遴選藥物提供決策依據(jù)。4）本研究受納入研究數(shù)量的限制，評價第二代抗組胺藥物治療兒童過敏性鼻炎的藥物經(jīng)濟學(xué)特點還需要真實世界數(shù)據(jù)的支持，希望國家有關(guān)部門給予政策和資金支持，開展第二代抗組胺藥物經(jīng)濟學(xué)評價的真實世界研究。