張欣穎 王 葳 盧斯琪 周佳孟 周平達(dá) 徐龍辰 魏嘉茵 朱文濤

乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的終末期病理轉(zhuǎn)歸，根據(jù)病情發(fā)展程度，可將其分為代償期與失代償期。失代償期乙型肝炎肝硬化是一種終末期肝病，具有病情嚴(yán)重、治療困難、預(yù)后差的特點(diǎn)，可對(duì)患者的健康和正常生活造成嚴(yán)重影響。最新調(diào)查顯示，2016年全球約有2.92億乙型肝炎病毒（HBV）感染者，其中約2 900萬(wàn)（10%）乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽(yáng)性者被診斷為慢性乙型肝炎，每年約65萬(wàn)人死于HBV感染所致肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。持續(xù)HBV感染可引起肝細(xì)胞反復(fù)損傷，導(dǎo)致肝纖維化并最終發(fā)展成為肝硬化甚至肝癌[2]。近年來(lái)，肝纖維化的發(fā)病率逐漸升高，生活方式不合理導(dǎo)致的脂肪肝、酒精性肝病及病毒性肝炎等因素極易引發(fā)肝臟纖維化，進(jìn)而形成肝硬化，嚴(yán)重者危及生命[3]。中藥具有多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)抗HBV作用，當(dāng)中藥與西藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可明顯增強(qiáng)抗HBV的療效，產(chǎn)生協(xié)同作用[4]。

本研究基于北京市某三甲醫(yī)院醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）自建立以來(lái)至2018年6月30日的數(shù)據(jù)，客觀評(píng)價(jià)肝爽顆粒治療慢性乙型肝炎肝硬化失代償期的有效性、安全性，并結(jié)合成本數(shù)據(jù)比較兩種治療方案的經(jīng)濟(jì)性，旨在為臨床合理用藥和優(yōu)化治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選北京某三甲醫(yī)院HIS自建立以來(lái)至2018年6月30日的病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì)2015年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[5]中關(guān)于慢性乙型肝炎肝硬化失代償期的診斷標(biāo)準(zhǔn)；18歲以上；觀察組使用肝爽顆粒，對(duì)照組使用復(fù)方鱉甲軟肝片。排除標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)用化療和免疫制劑的患者；HBV和丙型肝炎病毒（HCV）合并感染者；HBV和人類免疫缺陷病毒（HIV）合并感染者；乙型肝炎導(dǎo)致的肝功能衰竭者；乙型肝炎導(dǎo)致的肝細(xì)胞癌（HCC）；肝移植患者；妊娠期婦女；腎功能損傷患者；住院期間做過(guò)手術(shù)的患者；本次治療前6個(gè)月內(nèi)具有抗纖維化藥物使用史，服用秋水仙堿、益肝靈、大黃?蟲(chóng)膠囊、扶正化瘀膠囊、安絡(luò)化纖丸、和絡(luò)舒肝片者。

最終根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，在數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選出127個(gè)樣本，其中觀察組患者103例，對(duì)照組患者24例。觀察組男77例，女26例，年齡（49.67±10.99）歲，身高（169.1±7.61）cm，體重（68.32±12.90）kg，體重指數(shù)（BMI）為（23.73±3.39）kg/m2，抗病毒藥物使用率97.09%；對(duì)照組男18例，女6例，年齡（49.63±8.67）歲，身高（166.1±7.98）cm，體重（68.42±12.60）kg，BMI為（24.31±4.22）kg/m2，抗病毒藥物使用率100%。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均進(jìn)行了抗病毒治療，在此基礎(chǔ)上觀察組使用肝爽顆粒（保定天浩制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20027671），3 g/次，3次/d，療程為3個(gè)月；對(duì)照組使用復(fù)方鱉甲軟肝片（內(nèi)蒙古醫(yī)療科技股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z19991011），2 g/次，3次/d，療程為3個(gè)月。

1.3 健康產(chǎn)出

1.3.1 影像學(xué)指標(biāo)脾臟肋間厚、脾臟長(zhǎng)徑、門(mén)靜脈內(nèi)徑。

1.3.2 血生化指標(biāo)白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、直接膽紅素（DBIL）、總膽紅素（TBIL）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、膽堿酯酶（CHE）。

1.3.3 肝纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（CLⅣ）、Ⅲ型前膠原蛋白（PCⅢ）。

1.4 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

本研究從醫(yī)保的角度出發(fā)分析經(jīng)濟(jì)性，考慮到成本的可獲得性，僅納入直接醫(yī)療成本，包括藥品成本、檢查費(fèi)用和門(mén)診費(fèi)用等成本。因療程為3個(gè)月，故不考慮貼現(xiàn)。

采用成本-效果分析方法對(duì)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)分析其經(jīng)濟(jì)性。由于各種混雜因素的影響存在一定的不確定性，參數(shù)常較難準(zhǔn)確地測(cè)量，很多難以控制的因素對(duì)經(jīng)濟(jì)性分析結(jié)果也有影響[6]，故對(duì)成本和效果關(guān)鍵變量上下調(diào)整10%進(jìn)行單因素敏感性分析，以評(píng)價(jià)結(jié)論是否具有穩(wěn)定性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SAS 8.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用以±s表示，組間比較采用參數(shù)檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

2.1.1 影像學(xué)指標(biāo)兩組治療前后影像學(xué)指標(biāo)（脾臟肋間厚、脾臟長(zhǎng)徑、門(mén)脈內(nèi)徑）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后影像學(xué)指標(biāo)比較(mm,±s)

表1 兩組患者治療前后影像學(xué)指標(biāo)比較(mm,±s)

指標(biāo) 組別 例數(shù) 治療前 治療后 差值觀察組 91 50.84±11.93 50.85±10.55 -0.27±7.12脾臟肋間厚 對(duì)照組 23 50.78±10.44 51.90±13.15 0.55±7.24觀察組 90 150.20±33.63 152.60±31.56 1.69±19.24脾臟長(zhǎng)徑 對(duì)照組 21 147.00±31.71 148.70±36.97 -2.00±11.22觀察組 91 12.13±1.70 12.02±1.62 -0.10±1.42門(mén)靜脈內(nèi)徑 對(duì)照組 23 12.43±2.37 12.46±1.94 0.03±1.68

2.1.2 血生化指標(biāo)治療后，觀察組ALB和CHE較治療前升高（P＜0.05），AST和ALP較治療前降低（P＜0.05），其他生化指標(biāo)（GLB、DBIL、TBIL、ALT、GGT）與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對(duì)照組ALB較治療前降低（P＜0.05），其他生化指標(biāo)與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組升高CHE的效果比對(duì)照組好（P＜0.05），其他指標(biāo)組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后生化指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者治療前后生化指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05

指標(biāo) 組別 例數(shù) 治療前 治療后 差值A(chǔ)LB(g/L)觀察組 100 34.02±7.63 35.36±7.59a 1.20±5.81對(duì)照組 23 38.39±8.28 35.61±4.77a -2.91±6.96觀察組 97 29.54±5.29 28.88±4.78 -0.66±4.35 GLB(g/L) 對(duì)照組 22 29.45±5.37 29.36±5.64 -0.09±4.51觀察組 99 1.21±0.40 1.25±0.33 -0.04±0.28白球比(A/G) 對(duì)照組 21 1.17±1.46 1.24±0.36 0.07±0.22觀察組 97 13.68±29.14 10.58±14.89 -3.10±31.55 DBIL(μmol/L) 對(duì)照組 22 7.23±2.65 6.46±2.38 -0.77±2.17觀察組 97 28.63±38.93 21.50±11.37 -7.12±37.13 TBIL(μmol/L) 對(duì)照組 22 18.13±5.78 16.55±6.01 -1.59±5.23觀察組 97 46.32±77.62 31.25±14.06 -15.07±76.57 ALT(U/L) 對(duì)照組 22 31.73±15.80 28.41±12.54 -3.32±14.90觀察組 97 52.29±61.54 39.80±14.34a -14.88±64.34 AST(U/L) 對(duì)照組 22 35.86±12.77 35.50±13.92 -0.36±10.21觀察組 97 111.40±44.56 105.30±45.30a -6.04±33.11 ALP(U/L) 對(duì)照組 22 97.86±46.33 93.32±45.06 -4.55±27.39觀察組 96 57.97±80.82 98.31±457.70 40.34±463.57 GGT(U/L) 對(duì)照組 22 71.27±80.32 70.50±97.75 -0.77±46.10觀察組 95 3 731.50±1 494.20 4 184.80±1401.30a 453.23±721.55b CHE(U/L) 對(duì)照組 22 4 903.10±1 861.90 5 109.60±1363.30 206.45±1 332.45

2.1.3肝纖維化指標(biāo)觀察組治療前后HA的變化值大于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組LN、CLⅣ、PCⅢ與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較(μg/L,±s)

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較(μg/L,±s)

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05

指標(biāo) 組別 例數(shù) 治療前 治療后 差值觀察組 22 287.13±316.18 168.09±127.57a -119.03±208.27b HA 對(duì)照組 5 93.57±28.21 74.80±27.00a -18.77±35.72觀察組 22 203.55±199.32 186.27±107.57 -17.28±141.19 LN 對(duì)照組 5 282.30±315.23 251.20±306.44 -31.10±82.81觀察組 22 172.13±168.12 179.91±144.31 7.78±103.29 CLⅣ 對(duì)照組 5 122.92±82.72 99.80±60.32 -23.12±51.11觀察組 22 10.16±10.84 9.27±4.28 -0.89±8.55 PCⅢ 對(duì)照組 5 5.53±1.98 4.80±2.68 -0.73±2.24

2.1.4 ALT復(fù)常率觀察組ALT復(fù)常率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者ALT復(fù)常率比較

2.2 不良反應(yīng)

兩組均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

2.3 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

2.3.1 成本觀察組治療療程內(nèi)的日均費(fèi)用低于對(duì)照組（P＜0.05），治療費(fèi)用、材料費(fèi)用、床位費(fèi)用和護(hù)理費(fèi)用高于對(duì)照組（P＜0.05）；藥品費(fèi)用、化驗(yàn)費(fèi)用、檢查費(fèi)用、其他費(fèi)用、總費(fèi)用和住院天數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療療程內(nèi)成本比較(±s)

表5 兩組患者治療療程內(nèi)成本比較(±s)

項(xiàng)目 觀察組(images/BZ_15_885_1698_916_1740.png±s) 對(duì)照組(images/BZ_15_885_1698_916_1740.png±s) 統(tǒng)計(jì)值 P值 統(tǒng)計(jì)方法藥品費(fèi)用(元) 17 934.40±11 886.00 18 104.60±10 267.90 0.083 1 0.466 9 秩和檢驗(yàn)化驗(yàn)費(fèi)用(元) 3 774.40±2 735.40 3 121.40±1 239.90 0.164 1 0.869 6 秩和檢驗(yàn)檢查費(fèi)用(元) 18.73±6.51 19.08±6.54 -1.668 5 0.095 7 秩和檢驗(yàn)治療費(fèi)用(元) 371.10±2 213.90a 39.56±38.02 -2.417 4 0.015 6 秩和檢驗(yàn)材料費(fèi)用(元) 1 917.10±5 172.70a 853.00±1 162.80 -2.281 7 0.022 5 秩和檢驗(yàn)床位費(fèi)用(元) 678.80±2 359.90a 323.80±501.90 -2.415 8 0.015 7 秩和檢驗(yàn)護(hù)理費(fèi)用(元) 378.30±2 596.20a 61.93±60.93 -2.515 7 0.011 9 秩和檢驗(yàn)其他費(fèi)用(元) 291.30±543.50 119.40±158.90 -1.857 9 0.063 2 秩和檢驗(yàn)總費(fèi)用(元) 26 944.60±21 538.60 23 935.10±12 454.10 -0.545 0 0.585 7 秩和檢驗(yàn)日均費(fèi)用(元) 3 402.20±1 408.30 4 128.50±2 022.60 2.195 4 0.028 1 秩和檢驗(yàn)住院天數(shù)(d) 9.12±8.59 7.42±6.87 -1.827 5 0.067 6 秩和檢驗(yàn)

2.3.2 成本-效果分析在CHE指標(biāo)方面，觀察組與對(duì)照組相比，觀察組為具有成本-效果比的優(yōu)勢(shì)方案，觀察組較對(duì)照組每升高1單位CHE需多花12.20元；在HA降低值指標(biāo)方面，觀察組與對(duì)照組相比，觀察組為具有成本-效果比的優(yōu)勢(shì)方案，觀察組較對(duì)照組每降低1單位HA需多花30.02元。見(jiàn)表6。

表6 兩組患者成本-效果比較

2.3.3 單因素敏感性分析單因素敏感性分析結(jié)果顯示，成本和效果波動(dòng)不影響分析結(jié)果，成本-效果分析結(jié)果具有穩(wěn)健性。見(jiàn)表7～8。

表7 單因素敏感性分析結(jié)果-成本或效果下調(diào)10%

表8 單因素敏感性分析結(jié)果-成本或效果上調(diào)10%

3 討論

慢性乙型肝炎發(fā)生后，患者肝細(xì)胞出現(xiàn)炎癥壞死，肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)大量增生并沉積，致使肝竇出現(xiàn)毛細(xì)血管化改變，促使肝小葉、匯管區(qū)出現(xiàn)纖維化，進(jìn)一步發(fā)展為慢性乙型肝炎肝硬化[7]。慢性乙型肝炎患者出現(xiàn)肝硬化后，疾病繼續(xù)進(jìn)展，可引發(fā)失代償或HCC[8]。失代償期慢性乙型肝炎肝硬化患者會(huì)出現(xiàn)腹水、出血、面色灰暗等臨床癥狀，且如果未及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，易誘發(fā)肝性腦病[9]。據(jù)中國(guó)乙肝隨訪與臨床科研平臺(tái)（China registry of hepatitis B,CR-HepB）資料統(tǒng)計(jì)，目前我國(guó)乙型肝炎肝硬化患者約占乙型肝炎患者的15%，40～60歲年齡段為主，占60.6%；絕大多數(shù)為男性，占74%；HBeAg陽(yáng)性者占54%，HBV-DNA＞104 IU/ml者占55%；代償期乙型肝炎肝硬化占66%，HCC占7%。中國(guó)乙型肝炎肝纖維化/肝硬化嚴(yán)重危害人們健康，進(jìn)行早期診斷及有效治療具有重要意義[10]。

互結(jié)，日積月累，由實(shí)至虛，可致氣血虧虛，最終中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，乙型肝炎肝硬化屬“黃疸”“脅痛”“瘀血”“積聚”等范疇，其主要病機(jī)為毒損肝絡(luò)，氣滯血瘀，濕濁積聚，郁而不達(dá)，而致毒、痰、瘀導(dǎo)致肝硬化的發(fā)生發(fā)展[11]。肝爽顆粒為灰棕色至棕褐色的顆粒，味甜、苦，主要成分為柴胡（醋制）、白芍、當(dāng)歸、茯苓、白術(shù)（炒）、黨參、鱉甲（燙）、蒲公英、虎杖、夏枯草、丹參、桃仁等13味中藥。組方以柴胡、黨參為君藥，白術(shù)、當(dāng)歸、丹參、虎杖為臣藥，茯苓、白芍、桃仁、鱉甲、蒲公英、夏枯草、枳殼為佐藥。君藥柴胡抗肝纖維化的主要活性成分是柴胡皂苷，其能明顯降低肝纖維化大鼠血清ALT、AST和HA、LN、CLⅣ水平[12]。

本研究基于醫(yī)院HIS數(shù)據(jù)研究肝爽顆粒，發(fā)現(xiàn)肝爽顆粒能明顯改善慢性乙型肝炎肝硬化失代償期患者的ALB、AST、ALP、CHE和HA水平。兩組均未觀察到明顯的不良反應(yīng)。對(duì)其成本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)肝爽顆粒組的日均費(fèi)用低于復(fù)方鱉甲軟肝片組。使用成本-效果分析對(duì)兩組經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果表明肝爽顆粒與復(fù)方鱉甲軟肝片相比治療慢性乙型肝炎肝硬化失代償期患者具有明顯的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)，可在一定程度上減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

本研究的局限性：1）本研究為基于HIS電子病歷信息的單中心回顧性研究，運(yùn)用真實(shí)世界數(shù)據(jù)，樣本量較少、且回顧性周期較短、隨訪點(diǎn)較少，結(jié)果的外推還需更加可靠的數(shù)據(jù)；2）由于本研究各參數(shù)主要源于HIS電子病歷信息，效果指標(biāo)采用部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，但在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究中一般推薦使用如質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）等終點(diǎn)指標(biāo)作為效果評(píng)價(jià)指標(biāo)。盡管本研究存在局限性，但在分析中予以詳細(xì)探討，同時(shí)敏感性分析論證了經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)結(jié)果的穩(wěn)健性，在今后的研究中可開(kāi)展長(zhǎng)期試驗(yàn)以獲得更加詳細(xì)的數(shù)據(jù)，進(jìn)一步佐證肝爽顆粒治療慢性乙型肝炎肝硬化失代償期的有效性、安全性及經(jīng)濟(jì)性。