宋德超 王世東 肖永華 趙進(jìn)喜 陳小愚 蘇冠旬 沈艾佳

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院,北京,100700)

國(guó)醫(yī)大師呂仁和教授長(zhǎng)期致力于糖尿病及其并發(fā)癥的中醫(yī)藥診治工作,建立了“二五八”防治方案,主張分期辨治糖尿病,臨床經(jīng)驗(yàn)豐富。呂教授基于《黃帝內(nèi)經(jīng)》相關(guān)理論主張?zhí)悄虿≈嗅t(yī)病名應(yīng)為消渴病,可分為“脾癉”“消渴”“消癉”3期論治。在用藥方面,重視脾胃,用藥嚴(yán)謹(jǐn),經(jīng)驗(yàn)獨(dú)特,值得繼承與發(fā)掘。在收集呂教授臨床診治糖尿病處方的基礎(chǔ)上,采用數(shù)據(jù)挖掘的方法,結(jié)合呂仁和教授的學(xué)術(shù)觀點(diǎn),分析探索呂仁和教授運(yùn)用脾胃經(jīng)中藥分期治療糖尿病的經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 資料均來(lái)源于2015—2019年呂仁和教授門診診治的糖尿病前期、糖尿病期及糖尿病并發(fā)癥期門診處方。

1.2 疾病診斷及分期

1.2.1 西醫(yī)診斷及分期 糖尿病、空腹血糖受損、糖耐量異常及糖尿病各并發(fā)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》[1]中推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)。糖尿病西醫(yī)分期分為糖尿病前期、糖尿病期、糖尿病并發(fā)癥期。

1.2.2 中醫(yī)分期 參照2型糖尿病西醫(yī)分期標(biāo)準(zhǔn),脾癉期相當(dāng)于糖尿病前期,包括空腹血糖受損和(或)糖耐量異常;消渴期相當(dāng)于糖尿病期,患者尚未出現(xiàn)任何1種糖尿病并發(fā)癥;消癉期相當(dāng)于糖尿病并發(fā)癥期,主要涉及糖尿病慢性并發(fā)癥[2]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 病例符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)分期;處方為呂仁和教授親自開(kāi)具;多次復(fù)診患者,只納入初診處方;患者就診資料完整,包括患者姓名、性別、年齡、就診日期、診斷、完整的中藥處方及調(diào)護(hù)方法。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 病例資料不完整病案。

1.5 數(shù)據(jù)庫(kù)建立及數(shù)據(jù)處理 將收集病例的基本信息資料、臨床診療信息錄入Excel 2016軟件,建立數(shù)據(jù)庫(kù),藥物名稱及分類參考全國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十二五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[3]予以規(guī)范。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用Excel 2016軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù),進(jìn)行頻次與頻數(shù)分析,利用SPSS Statistics25.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行聚類分析,利用SPSS Modeler 18.0對(duì)數(shù)據(jù)資料進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。應(yīng)用SPSS modeler 18.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)消渴期及消癉期高頻脾胃經(jīng)中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,得到關(guān)聯(lián)網(wǎng)狀圖;設(shè)定最小“支持度”為10%,最小“置信度”為80%,最大前項(xiàng)數(shù)為2[4]。運(yùn)用IBM SPSS Statistics 25.0對(duì)消渴期及消癉期高頻脾胃經(jīng)中藥進(jìn)行聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 本研究納入脾癉期患者6例(空腹血糖受損5例、糖耐量異常1例)、消渴期患者70例、消癉期患者209例。消癉期患者中,糖尿病性腎臟疾病183例(87.56%)、糖尿病視網(wǎng)膜病變53例(25.36%)、糖尿病周圍神經(jīng)病變47例(22.49%)、糖尿病胃腸神經(jīng)病變35例(16.75%)、糖尿病心血管疾病18例(8.61%)、糖尿病腦血管疾病7例(3.35%)、糖尿病神經(jīng)源性膀胱6例(2.87%)。

2.2 用藥頻次統(tǒng)計(jì) 本研究中,脾癉期中藥使用總頻次為52次,消渴期中藥使用總頻次為889次,消癉期中藥使用總頻次為2 462次。其中脾癉期前5位脾胃經(jīng)中藥分別為黃芩(4次)、生甘草(4次)、茵陳(3次)黃芪(3次)、白芍(3次);消渴期前5位脾胃經(jīng)中藥分別為生甘草、白芍、枳殼、枳實(shí)、知母;消癉期前5位脾胃經(jīng)中藥分別為太子參、枳實(shí)、生甘草、黃芪、當(dāng)歸。將消渴期、消癉期脾胃經(jīng)中藥使用頻率>10%的藥物歸為高頻藥物。見(jiàn)表1～2。

表1 消渴期高頻脾胃經(jīng)中藥頻次、頻率分布情況

表2 消癉期高頻脾胃經(jīng)中藥頻次、頻率分布情況

2.3 消渴期、消癉期高頻脾胃經(jīng)中藥四氣五味情況 消渴期脾胃經(jīng)中藥以溫性、苦味使用頻次最高,消癉期則以溫性、辛味使用頻次最高。見(jiàn)表3～6。

表3 消渴期高頻藥物四氣分布情況

表4 消渴期高頻藥物五味分布情況

表5 消癉期高頻藥物四氣分布情況

表6 消癉期高頻藥物五味分布情況

2.4 藥物關(guān)聯(lián)分析 經(jīng)藥物關(guān)聯(lián)分析得到消渴期、消癉期各6組脾胃經(jīng)中藥組合。見(jiàn)圖1～2,表7～10。

圖1 消渴期藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)

圖2 消癉期藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)

表7 消渴期藥物二階關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果

表8 消渴期藥物三階關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果

表9 消癉期藥物二階關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果

表10 消癉期藥物三階關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果

2.5 高頻藥物聚類分析 消渴期得到聚類4類,類1:香櫞、佛手、太子參、陳皮;類2:枳殼、枳實(shí)、甘草;類3:白芍、黃芩、知母、玄參;類4:葛根、黃連、黃芪、荔枝核。消癉期得到聚類5類,類1:香櫞、佛手、太子參;類2:香附、烏藥;類3:澤蘭、茯苓;類4:黃芪、當(dāng)歸、陳皮、紅景天;類5:生甘草、白芍、枳實(shí)、枳殼、熟大黃、茵陳。見(jiàn)圖3～4。

圖3 消渴期高頻藥物聚類分析

圖4 消癉期高頻藥物聚類分析

3 討論

3.1 分期辨治消渴病 呂仁和教授基于《黃帝內(nèi)經(jīng)》相關(guān)理論主張消渴病應(yīng)分脾癉期、消渴期、消癉期3期辨治。脾癉見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》,《素問(wèn)·奇病論篇》云:“此五氣之溢也,名曰脾癉。夫五味入口,藏于胃,脾為之行其精氣,津液在脾,故令人口甘也;此肥美之所發(fā)也,此人必?cái)?shù)食甘美而多,肥也?！眳谓淌谡J(rèn)為脾癉即脾熱,認(rèn)為脾癉期是由于脾運(yùn)受傷,轉(zhuǎn)輸功能下降,津液停滯在脾而致,此期發(fā)病與脾胃密切相關(guān),可見(jiàn)脾熱轉(zhuǎn)輸加快,胃納增加,而出現(xiàn)多食易饑、肥胖等現(xiàn)象?！端貑?wèn)·奇病論篇》云:“肥者令人內(nèi)熱,甘者令人中滿,故其氣上溢,轉(zhuǎn)為消渴,治之以蘭,除陳氣也?！苯Y(jié)合《黃帝內(nèi)經(jīng)》論述,呂教授認(rèn)為消渴期病因與甘滿、內(nèi)熱、陳氣有關(guān),病位同樣與脾密切相關(guān),在脾癉期脾運(yùn)受損的基礎(chǔ)上,津液停滯于脾,復(fù)加氣機(jī)郁滯,而易致胃腸結(jié)滯,以成“二陽(yáng)結(jié)熱”,核心病機(jī)為脾胃熱盛,胃腸結(jié)滯。消癉期,呂教授認(rèn)為其病機(jī)更為復(fù)雜,結(jié)合《靈樞·五變篇》所言:“五臟皆柔弱者,善病消癉?！闭J(rèn)為消癉期的發(fā)生與臟腑虛衰,氣血不足,功能失常密切相關(guān),同時(shí)伴有瘀血、氣郁、痰濁、水濕等病邪阻于絡(luò)脈,而這其中脾胃依然尤為關(guān)鍵,脾胃作為后天之本,氣機(jī)升降之樞,其虛弱不足,功能失常,一者氣血生化乏源,五臟六腑、筋脈組織失于濡養(yǎng),一者氣機(jī)升降失常,血脈瘀阻、氣機(jī)停滯、痰濁內(nèi)阻、水濕停聚等。

3.2 消渴病不同分期脾胃經(jīng)中藥應(yīng)用情況

3.2.1 脾癉期 呂教授運(yùn)用脾胃經(jīng)中藥常從清脾胃之熱入手,如本研究中的高頻藥物黃芩、生甘草、茵陳等藥。黃芩性苦寒,入脾胃經(jīng),《本草經(jīng)集注》言其:“主治諸熱……胃中熱……”其能有效清脾胃實(shí)熱,以復(fù)脾胃健運(yùn)。茵陳苦辛微寒,同樣入脾胃經(jīng),善清脾胃濕熱,對(duì)于脾癉期,伴有肥胖、高脂血癥而見(jiàn)濕熱內(nèi)蘊(yùn)者,尤為適宜。甘草生用,性微寒,入脾胃經(jīng),不僅可清熱瀉火,同時(shí)又可在祛邪之余,防治脾癉期運(yùn)用諸寒涼藥物傷脾胃正氣之弊,并可以加用黃芪,達(dá)到祛邪防傷正的目的。

3.2.2 消渴期 呂教授運(yùn)用脾胃經(jīng)中藥常顧及脾胃熱盛、脾胃運(yùn)化不及、脾胃積滯等病機(jī)特點(diǎn)。對(duì)于脾胃積滯、運(yùn)化不及,香櫞-佛手、枳實(shí)-枳殼是2組重要藥對(duì),關(guān)聯(lián)規(guī)則及聚類分析發(fā)現(xiàn),消渴期呂教授也常將上述藥對(duì)與其他藥物聯(lián)用。其中香櫞、佛手二藥,是呂教授消渴期“治之以蘭”治法的要藥,可理氣行滯,對(duì)于氣機(jī)升降之樞的脾胃,能醒脾開(kāi)胃、助脾運(yùn)化、暢調(diào)氣機(jī),使升降有序,同時(shí)配伍陳皮,理氣運(yùn)脾,調(diào)中快膈,以消脾胃腸中積滯。兼見(jiàn)脾氣不足,陰液虧虛者,三者可配伍太子參,補(bǔ)氣生津,補(bǔ)而能清,以防內(nèi)熱傷陰之弊。對(duì)于消渴期積滯較重,氣機(jī)郁滯、脘腹脹痛者,可選用枳實(shí)、枳殼,《雷公炮制藥性解》言枳實(shí)“主消胸中之痞滿,逐心下之停水,化日久之稠痰,削年深之堅(jiān)積,除腹脹,消宿食,定喘咳,下氣逆”;言枳殼“消心中痞塞之痰,泄腹中滯塞之氣,去胃中隔宿之食,削腹內(nèi)連年之積……消水腫”?，F(xiàn)代研究也證實(shí),枳實(shí)、枳殼對(duì)胃腸平滑肌有調(diào)節(jié)作用,其中枳實(shí)可以促進(jìn)胃腸平滑肌的收縮強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間,而枳殼在促進(jìn)胃腸蠕動(dòng),及降低胃腸平滑肌張力方面均能起到有效作用[5]。此外二者配伍白芍、生甘草,可奏四逆散之意,以疏導(dǎo)氣機(jī),瀉熱破結(jié),調(diào)和氣血,助脾運(yùn)化。

白芍、玄參、黃芩、知母與葛根、黃連、黃芪、荔枝核是消渴期另2組常見(jiàn)的脾胃經(jīng)中藥組合,對(duì)于消渴期脾胃熱盛,而見(jiàn)內(nèi)熱傷陰,或壯火食氣者,可起到重要治療作用。前者可清熱養(yǎng)陰,其中黃芩善治“胃中熱”;知母甘苦而寒,《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“主消渴,熱中……補(bǔ)不足,益氣”,既能清脾胃之熱,又能補(bǔ)脾胃不足;白芍酸寒而善斂陰,玄參甘寒質(zhì)潤(rùn),善清熱滋陰,生津潤(rùn)燥,四藥合用,可療消渴期內(nèi)熱傷陰之患。后者則可清熱益氣,其中黃連苦寒,善入脾胃,《本草經(jīng)集注》言“主治熱氣……止消渴”,能直清脾胃之熱,厚胃腸而堅(jiān)陰;葛根,升發(fā)脾胃清陽(yáng)之氣,生津止渴;黃芪同樣善入脾胃,其性甘溫,為補(bǔ)中益氣要藥,三者聯(lián)用,治熱氣,止消渴,益中氣,對(duì)于補(bǔ)而滯氣者,佐以荔枝核行散滯氣。

3.2.3 消癉期 病機(jī)復(fù)雜,病理因素繁多,呂仁和教授運(yùn)用脾胃經(jīng)中藥時(shí),注重調(diào)補(bǔ)脾胃,補(bǔ)脾胃發(fā)氣血生化之源,以補(bǔ)消癉期臟腑虛衰,氣血不足;調(diào)脾胃復(fù)氣機(jī)升降之樞,以消氣滯、瘀血、痰濁、水濕諸病邪,同時(shí)針對(duì)糖尿病并發(fā)癥不同癥狀靈活選藥。本研究發(fā)現(xiàn)消癉期高頻脾胃經(jīng)中藥常用有太子參、枳實(shí)、生甘草、黃芪、當(dāng)歸等,而關(guān)聯(lián)規(guī)則與聚類分析發(fā)現(xiàn),呂教授善將上述藥物與他藥組成脾癉期常用藥物組合,用于糖尿病不同并發(fā)癥。

消癉期太子參同樣常與香櫞、佛手聯(lián)用,調(diào)補(bǔ)脾胃并施,對(duì)于糖尿病日久,氣陰兩虛,并發(fā)糖尿病胃輕癱,氣滯、痰濕內(nèi)阻,脾胃不和,癥見(jiàn)脘腹痞滿、噯氣、惡心、嘔吐者,三藥能益氣養(yǎng)陰,醒脾開(kāi)胃、理氣行濕,調(diào)理脾胃的升降。并且太子參又能消香櫞、佛手行氣傷陰之弊。對(duì)于糖尿病腎臟病氣化失常、濕濁內(nèi)停、阻滯氣機(jī)升降所致的脘腹脹滿、胸悶、食少納呆、惡心嘔吐等胃腸功能紊亂者,亦可用之。香附、烏藥是呂教授在消癉期使用的重要的“理氣”藥物組合,善治氣郁主癥,其中香附善消飲食積聚、痰飲痞滿,烏藥辛溫,善行氣散寒止痛,辛溫為陽(yáng),陽(yáng)能破陰,溫宜于脾,烏藥對(duì)于脾胃虛寒所致的運(yùn)化不足,氣機(jī)阻滯,能辛開(kāi)溫散,疏通氣機(jī)。二者合用,能調(diào)脾胃復(fù)氣機(jī)升降之樞,適應(yīng)于糖尿病并發(fā)胃腸功能紊亂,癥見(jiàn)腹?jié)M脹痛不通者。茯苓、澤蘭常用于糖尿病腎臟病,茯苓性味甘淡平,歸脾經(jīng),其祛邪與扶正兼顧,通補(bǔ)兼施,既能補(bǔ)脾之不足,又可助脾之運(yùn)化,為利水消腫之要藥,利水而不傷正;澤蘭功善活血利水,與茯苓相伍,能有效地健脾益氣,化瘀利水消腫,適宜于糖尿病腎臟病,脾氣虧虛、水瘀互結(jié)證。研究表明,茯苓可通過(guò)白細(xì)胞介素1β,JAK2基因等靶點(diǎn),及NOD樣受體、Toll樣受體、腫瘤壞死因子等多條信號(hào)通路,以多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的方式治療糖尿病腎病[6]。澤蘭可以通過(guò)保護(hù)糖萼核心蛋白緩解高糖誘導(dǎo)的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷[7],其水提物可以抑制蛋白激酶Cα、蛋白激酶CβⅠ,減輕早期糖尿病腎病蛋白尿[8]。枳實(shí)、枳殼二者性沉降而下行,助胃氣下降,胃降有序則脾升健運(yùn),升降相宜,二者同樣常用于糖尿病腎臟病的治療當(dāng)中,能有效地消胸中痞滿,除腹脹,行氣逐水,消水腫;熟大黃,蕩滌腸胃,瀉濁解毒,《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“破癥瘕積聚,留飲宿食,蕩滌腸胃,推陳致新,通利水谷,調(diào)中化食,安和五臟”?，F(xiàn)代研究也顯示大黃有效成分大黃酸對(duì)糖尿病腎病有潛在治療作用,作用機(jī)制包含抗炎、抗氧化應(yīng)激,并抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子活性等[9]。三者配伍能有效治療糖尿病腎臟病氣機(jī)升降失常,水濕內(nèi)停所致腹脹、嘔吐、大便不通等癥;若水濕化熱,兼見(jiàn)濕熱者,可加茵陳,清利濕熱;配伍以白芍、生甘草,酸甘化陰,可防行氣利水、清利濕熱等傷陰之弊。黃芪、當(dāng)歸取自《內(nèi)外傷辨惑論》中當(dāng)歸補(bǔ)血湯,脾為后天之本,黃芪善補(bǔ)氣健脾,當(dāng)歸則能養(yǎng)血活血,兩藥配伍,補(bǔ)后天脾胃,促氣血化源。黃芪、當(dāng)歸既是藥對(duì),又是藥方,是呂教授補(bǔ)氣養(yǎng)血之常用方,該方體現(xiàn)了呂教授“輕巧用藥”的治療理念,對(duì)于糖尿病病久,氣血虧虛者,常用其滋養(yǎng)氣血。對(duì)于糖尿病周圍神經(jīng)病變,氣血不足,脈絡(luò)失養(yǎng)而見(jiàn)肢體麻木不仁等癥者,亦可養(yǎng)陽(yáng)明氣血,以潤(rùn)宗筋,養(yǎng)絡(luò)脈;對(duì)于糖尿病足,皮膚潰瘍患者,黃芪、當(dāng)歸又能很好的益氣養(yǎng)血,托瘡生肌,促進(jìn)創(chuàng)面愈合。研究顯示對(duì)于糖尿病足潰瘍,當(dāng)歸補(bǔ)血湯可通過(guò)增加誘生型一氧化氮合酶的表達(dá),促進(jìn)一氧化氮血管調(diào)控分子的表達(dá),以及促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá),加速傷口的愈合[10]。紅景天能入脾經(jīng),擅健脾益氣,治療脾氣虛衰之癥,同時(shí)又可活血通脈,常用于糖尿病并發(fā)癥的治療。研究顯示,紅景天提取物能有效降低糖尿病大鼠血糖,并可通過(guò)恢復(fù)血管平滑肌細(xì)胞大電導(dǎo)鈣激活鉀通道-β1亞基的功能改善其血管舒張,以治療糖尿病周圍神經(jīng)病變[11]。其與黃芪、當(dāng)歸合用,三者共奏益氣養(yǎng)血,活血通脈之功,對(duì)于糖尿病并發(fā)癥病久入絡(luò),氣虛血瘀者尤為適宜。再佐以陳皮,既可健脾,以助諸藥補(bǔ)氣之力,又可行氣,以防補(bǔ)而壅滯。呂仁和教授運(yùn)用脾胃經(jīng)中藥分期治療糖尿病,注重調(diào)補(bǔ)脾胃功能,各期根據(jù)其病機(jī)特點(diǎn),選用不同脾胃經(jīng)中藥及其配伍,以復(fù)脾胃健運(yùn),充分發(fā)揮脾胃后天之本、氣機(jī)升降之樞的特性,從而達(dá)到分期治療糖尿病的良好效果。

利益沖突聲明:無(wú)。