李子鋒 尹 龍 侯曉強(qiáng) 常彩云 雷云宏 付遠(yuǎn)芝

(三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院]中醫(yī)科,湖北 宜昌 443003)

結(jié)締組織病(connective tissue disease,CTD)是一系列由自身免疫異常引起的疾病,可累及全身器官[1]。間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease,ILD)是一組異質(zhì)性疾病,包含已知病因的間質(zhì)性肺疾病與特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia,IIP)等疾病[2]。CTD 的發(fā)病原因與遺傳、表觀遺傳及環(huán)境等因素有關(guān),但CTD 繼發(fā)ILD 的發(fā)病機(jī)制暫不清楚,可能是由于CTD 患者自身組織相關(guān)抗原與致敏淋巴細(xì)胞相結(jié)合,從而對(duì)肺臟造成免疫損傷,約15%的CTD 患者常繼發(fā)ILD[3]。涎液化糖鏈抗原-6(Krebs von den lungen-6,KL-6)主要表達(dá)于Ⅱ型肺泡細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞,是一種大分子糖蛋白,可作為炎癥程度和肺纖維化的指標(biāo)[4]。既往研究顯示,結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病(connective tissue disease-associated interstitial lung diseases,CTD-ILD)患者血清KL-6與肺功能、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性的結(jié)論并不一致[5-6],且CTD-ILD 患者血清KL-6 與肺功能、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性的Meta分析或系統(tǒng)評(píng)價(jià)鮮有報(bào)道。本研究擬對(duì)CTD-ILD 患者血清KL-6與肺功能、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析,以期為相關(guān)臨床決策提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型病例對(duì)照研究(case-control studies,CCS)、隊(duì)列研究(cohort studies,CS)和橫斷面研究(crosssectional study,CSS)。

1.1.2 研究對(duì)象

CTD-ILD 患者。

1.1.3 研究指標(biāo)

①血清KL-6 與肺功能指標(biāo)的相關(guān)性。肺功能指標(biāo)包括:用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)、一氧化碳彌散量(diffusion capacity for carbon monoxide of the lung,DLCO)、肺總量(total lung capacity,TLC)及占預(yù)計(jì)值的百分比。②血清KL-6與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括:白細(xì)胞(white blood cell,WBC)、血紅蛋白(hemoglobin,HGB)、血小板(platelet,PLT)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、D-二聚體(D-dimer,D-D)、IgG、IgA、IgM、C3、C4、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor,RF)、C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)及紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①無法獲取任何一項(xiàng)上述研究指標(biāo)的數(shù)據(jù);②無法獲取全文;③重復(fù)發(fā)表;④年齡<18歲。

1.2 檢索策略

檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫建立至2021年9月18日;以“全文”為限定字段;數(shù)據(jù)庫為PubMed、Web of Science、Cochrane Library、知網(wǎng)、萬方與維普。

具體檢索策略如下(以PubMed為例):

#1:connective tissue disease-related interstitial lung disease OR CTD-ILD

#2:Krebs von den lungen-6 OR KL-6#3:#1 AND #2

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

兩位研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取,對(duì)于有差異的文獻(xiàn)與數(shù)據(jù),核查全文后討論決定,提取的資料包括第一作者、發(fā)表年份、語言、研究類型、肺功能指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩位研究員分別進(jìn)行評(píng)價(jià),對(duì)于有歧義的部分通過討論解決分歧,仍不能解決的咨詢第三方?jīng)Q定。使用Newcastle-Ottawa Scale (NOS)量表[7]評(píng)價(jià)CCS與CS,使用JBI橫斷面研究評(píng)價(jià)工具[8]評(píng)價(jià)CSS。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R 4.02軟件metacor程序包進(jìn)行相關(guān)系數(shù)Meta分析。以Spearman相關(guān)系數(shù)(correlation coefficient,r)及其95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)作為效應(yīng)量;部分Pearson 相關(guān)系數(shù)轉(zhuǎn)換為Spearman相關(guān)系數(shù)[9]后納入分析。根據(jù)I2檢驗(yàn)確定研究間異質(zhì)性的大小,若I2<50%使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;若I2>50%認(rèn)為研究間異質(zhì)性較大,使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

本研究6個(gè)數(shù)據(jù)庫共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)331篇,使用Note express軟件剔除57篇重復(fù)文獻(xiàn),剩下274篇文獻(xiàn)閱讀標(biāo)題與摘要剔除204篇,剩余70篇文獻(xiàn)閱讀全文后剔除45 篇,最終25 篇文獻(xiàn)納入本次Meta分析,詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

本次研究共納入25篇文獻(xiàn),發(fā)表年限從2015—2021年;包含13篇期刊論文與12篇學(xué)位論文;3篇英文,22篇中文;研究地點(diǎn)涉及中國(guó)、韓國(guó)及日本(表1)。

表1 文獻(xiàn)基本資料表

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

本次研究共納入22 篇CCS、2 篇CS 與1 篇CSS;使用NOS 量表對(duì)CCS 與CS 進(jìn)行評(píng)價(jià),使用JBI橫斷面研究評(píng)價(jià)工具對(duì)CSS進(jìn)行評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

表2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)表

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 CTD-ILD 患者血清KL-6與肺功能相關(guān)性的Meta分析

共有18篇文獻(xiàn)報(bào)道了KL-6 與肺功能相關(guān)性,包含1 395名患者。肺功能相關(guān)指標(biāo)均與KL-6呈負(fù)相關(guān)性,合并的相關(guān)系數(shù)為-0.619～-0.272,詳見表3。所有指標(biāo)納入文獻(xiàn)均小于10篇,未進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。

表3 CTD-ILD患者血清KL-6與肺功能相關(guān)性

2.4.2 CTD-ILD 患者血清KL-6與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性的Meta分析

共有12篇文獻(xiàn)報(bào)道了KL-6與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性,包含761名患者。WBC、LDH、D-D 與KL-6有相關(guān)性,合并后相關(guān)系數(shù)分別為0.091、0.383、-0.195。其余指標(biāo)均與KL-6 無明顯相關(guān)性(P>0.05),詳見表4。Egger檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn),CRP(t=0.05,P=0.963)與ESR(t=1.2,P=0.264)相關(guān)文獻(xiàn)均無發(fā)表偏倚(P>0.05),其余指標(biāo)納入文獻(xiàn)少于10篇,未進(jìn)行檢驗(yàn)。

表4 CTD-ILD患者血清KL-6與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性

3 討論

Meta分析結(jié)果表明,CTD-ILD 患者KL-6水平與肺功能相關(guān)指標(biāo)呈不同程度負(fù)相關(guān),合并的相關(guān)系數(shù)為-0.619～-0.272,提示KL-6可能作為CTDILD 疾病嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)因子。KL-6主要表達(dá)于肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞及支氣管上皮細(xì)胞,當(dāng)肺部損傷時(shí),肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞再生,KL-6表達(dá)量大幅增加,且大量釋放入血[5]。研究發(fā)現(xiàn)[33],KL-6 與趨化因子CC配體18(CC chemokine ligand 18,CCL-18)在特發(fā)性肺纖維化發(fā)病的過程中有協(xié)同調(diào)節(jié)作用。CCL-18參與了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)信號(hào)通路的活化,KL-6 通過活化TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)肺纖維化進(jìn)程。肺功能與KL-6呈負(fù)相關(guān),一方面可能是由于高水平KL-6 抑制 TNF-α信號(hào)通路的活化,使得肺泡細(xì)胞的自我更新能力和代謝功能下降導(dǎo)致肺功能受損;另一方面可能是由于高水平KL-6活化TGF-β信號(hào)通路,抑制細(xì)胞外基質(zhì)的降解并促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的過度合成,導(dǎo)致肺部纖維化的發(fā)生,對(duì)肺功能造成嚴(yán)重影響[14]。

乳酸脫氫酶與血清KL-6呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)為0.383,其余實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與血清KL-6無相關(guān)性(P>0.05)或弱相關(guān)性(r=-0.195～0.091)。LDH 是一種糖酵解酶,可催化乳酸氧化為丙酮,在機(jī)體自身免疫調(diào)節(jié)與炎性反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用[15]。LDH 在細(xì)胞與體液之中存在,當(dāng)組織發(fā)生損傷時(shí)LDH 被釋放入血,導(dǎo)致血液中LDH 升高[22]。LDH 包括LDH1、LDH2、LDH3、LDH4和LDH5五種同工酶,LDH3主要表達(dá)于肺部,當(dāng)CTD 患者自身的組織相關(guān)抗原與致敏淋巴細(xì)胞相結(jié)合對(duì)肺臟造成免疫損傷時(shí),肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞再生,KL-6表達(dá)量大幅增加。同時(shí),存在于肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞中LDH 的合成增加[24],可能導(dǎo)致KL-6 與LDH 具有一定程度的相關(guān)性。

本次Meta分析存在部分不足:①CTD 疾病種類、治療方式、相關(guān)檢測(cè)方法存在差異,可能會(huì)影響結(jié)果的準(zhǔn)確性;②納入人群主要集中于亞洲地區(qū),可能會(huì)影響結(jié)論的普適性;③本次研究只檢索了6個(gè)中英文數(shù)據(jù)庫,可能存在選擇偏倚;④本次研究部分指標(biāo)相關(guān)文獻(xiàn)較少,未評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

綜上所述,現(xiàn)有證據(jù)表明CTD-ILD 患者血清KL-6與肺功能及LDH 存在相關(guān)性。通過進(jìn)行血清KL-6與LDH 的檢測(cè),對(duì)CTD-ILD 的早期病情判斷與臨床決策有一定的參考價(jià)值。