羅雨晴 余成新 陳科威 潘君龍 徐亞卡

(三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院]放射科,湖北 宜昌 443003)

據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道,2020年全球新發(fā)乳腺癌病例達(dá)226萬(wàn)例,居女性惡性腫瘤發(fā)病率之首[1]。由于早期癥狀不明顯,大部分患者就診時(shí)已處于中晚期,其治療效果及預(yù)后不佳,因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷對(duì)于患者的預(yù)后具有重要意義。磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)是診斷乳腺癌及評(píng)估療效最準(zhǔn)確的影像學(xué)方法[2]。MRI上正常乳腺腺體的強(qiáng)化被稱為背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化(background parenchymal enhancement,BPE),包括間質(zhì)組織和上皮組織,其強(qiáng)化程度取決于血流灌注和血管的通透性[3]。BPE在乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breast imaging reporting and data system,BI-RADS)中分為四個(gè)類別,分別為無(wú)(強(qiáng)化的纖維腺體組織體積<25%)、輕度(強(qiáng)化的纖維腺體組織體積25%～50%)、中度(強(qiáng)化的纖維腺體組織體積50%～75%)、顯著(強(qiáng)化的纖維腺體組織體積>75%)。由于BPE 會(huì)影響MRI對(duì)病灶的檢出,因此BI-RADS提出乳腺動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)報(bào)告中需要描述BPE[4]。近些年諸多研究探討了BPE 與乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)、治療效果及預(yù)測(cè)預(yù)后的相關(guān)性,本文旨在對(duì)BPE 在乳腺癌中的應(yīng)用及研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化概述

1.1 背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化在MRI的表現(xiàn)

BPE是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過程,其在MRI上的典型特征為雙側(cè)乳腺對(duì)稱性、彌漫性分布,其強(qiáng)化程度一般為無(wú)或輕度,血流動(dòng)力學(xué)曲線表現(xiàn)為早期緩慢上升且持續(xù)強(qiáng)化。一項(xiàng)研究表明,BPE 在注射造影劑后210 s左右達(dá)到峰值,并在320 s后趨于平穩(wěn)[5]。因此建議在DCE-MRI早期階段評(píng)估病灶,此時(shí)腫瘤明顯強(qiáng)化,而BPE 尚未達(dá)到峰值。BPE 分布主要受乳腺動(dòng)靜脈系統(tǒng)解剖的影響,供應(yīng)腺體組織的動(dòng)脈從外圍進(jìn)入,供應(yīng)中央錐體,因此BPE 通常始于腺體周圍,逐漸流入中央,乳暈后方區(qū)域最后強(qiáng)化,呈“畫框征”[6]。

BPE 的非典型表現(xiàn)包括雙側(cè)不對(duì)稱分布、局灶性或區(qū)域性分布,強(qiáng)化程度為中等或顯著。當(dāng)BPE呈現(xiàn)非典型表現(xiàn)時(shí)難以與病灶鑒別,造成診斷結(jié)果的假陽(yáng)性[7]。程流泉[8]建議患者擇期隨訪或補(bǔ)充X 線攝影排除可疑鈣化灶;當(dāng)診斷醫(yī)師觀察到BPE 血流動(dòng)力學(xué)曲線表現(xiàn)為平臺(tái)型或流出型時(shí),應(yīng)考慮非腫塊強(qiáng)化的病變,包括硬化性腺病等良性病變。

1.2 背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化的影響因素

BPE 在個(gè)體中具有差異,且在其動(dòng)態(tài)變化的過程中,強(qiáng)化程度由血管分布及血管通透性決定。乳腺組織對(duì)激素敏感,尤其是雌激素可以激活上皮細(xì)胞的增殖,并通過組胺樣效應(yīng)誘導(dǎo)血管通透性增加從而使BPE增高。而激素水平受月經(jīng)狀態(tài)、年齡、藥物等多個(gè)因素影響。胡曉欣等[9]通過定量測(cè)量BPE 的方法研究了其與月經(jīng)周期的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)BPE 在月經(jīng)第1周最高,第2周最低。Jung等[10]前后兩次實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論,定量測(cè)量的BPE參數(shù)在月經(jīng)周期第2周最低,且孕酮水平與定性或定量的BPE 均顯著相關(guān)。在月經(jīng)周期的增殖期,雌激素水平增加,進(jìn)入分泌期后孕激素增加,協(xié)同雌激素作用于乳腺小葉及間質(zhì)[11],乳腺上皮及間質(zhì)隨激素的改變發(fā)生周期性變化,乳房的水分含量和微環(huán)境也會(huì)發(fā)生變化[10]。有研究發(fā)現(xiàn),絕經(jīng)后女性BPE 水平下降,這與此類人群體內(nèi)激素水平的降低有關(guān)[12]。

經(jīng)研究得出BPE 能夠反映正常組織代謝水平,表現(xiàn)為在PET/CT 上18-氟代脫氧葡萄糖的乳腺背景實(shí)質(zhì)攝取與BPE呈正相關(guān)[13]。另外,影響B(tài)PE 的一般因素還包括掃描參數(shù)以及造影劑的擴(kuò)散速度[14]。

1.3 背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化的定量方法

依據(jù)BI-RADS對(duì)BPE 進(jìn)行定性分類易受觀察者的主觀影響,因此我們需要一種定量方法更客觀地分析BPE。目前應(yīng)用最多的BPE定量方法是基于在二維圖像上人工勾畫感興趣區(qū)(region of interest,ROI),但ROI放置的位置及勾畫病灶的大小具有主觀性,導(dǎo)致研究結(jié)果并不準(zhǔn)確,選擇整個(gè)乳腺腺體作為三維ROI目前成為BPE 定量的主要研究方向。這個(gè)過程分為三步:首先,避開胸壁、皮膚、空氣等非乳房成分分割乳房;從脂肪等成分中分割腺體組織(fibrous glandular tissue,FGT);最后選擇強(qiáng)化的腺體組織計(jì)算定量參數(shù)。Ha等[15]開發(fā)了一種全自動(dòng)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural networks,CNN)方法來(lái)量化FGT 和 BPE,雖然開發(fā)的CNN 能夠在短時(shí)間內(nèi)量化FGT 和BPE,但需要手動(dòng)分割乳房以及纖維腺體組織,深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是克服這一缺點(diǎn)的有效技術(shù)。U-Net屬于卷積網(wǎng)絡(luò)體系結(jié)構(gòu),Vreemann等[16]第一次將深度學(xué)習(xí)應(yīng)用于基于UNet架構(gòu)以達(dá)到在MRI圖像中分割乳房和FGT 的目的,在66例患者的樣本中,這種技術(shù)評(píng)估BPE 與診斷醫(yī)師取得了較高的一致性。在關(guān)于BPE 的研究中,各機(jī)構(gòu)在量化BPE 時(shí)使用不同軟件來(lái)分割腺體及強(qiáng)化的腺體組織,選擇量化的參數(shù)也不同,這可能導(dǎo)致研究結(jié)果無(wú)法在大量研究中得到驗(yàn)證。由于國(guó)內(nèi)外缺乏量化BPE 的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),因此需要通過更多的研究來(lái)建立完善的BPE 量化標(biāo)準(zhǔn),以實(shí)現(xiàn)其在臨床中的應(yīng)用。

2 MRI背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化在乳腺癌中的應(yīng)用

2.1 評(píng)估高危人群患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)

隨著女性乳腺癌發(fā)病率的增高,評(píng)估個(gè)體患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是制定個(gè)性化預(yù)防和篩查策略的第一步。影像標(biāo)志物反映了個(gè)體體內(nèi)微環(huán)境的變化情況,King等[14]首次提出BPE 與患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)存在關(guān)聯(lián),BPE表現(xiàn)為中度或顯著的女性患乳腺癌的概率較高。隨后其他研究也得出了相似結(jié)果,Thompson 等[17]對(duì)18項(xiàng)研究進(jìn)行了評(píng)估,發(fā)現(xiàn)在高危女性中,表現(xiàn)為輕度、中度及顯著的BPE 與乳腺癌的發(fā)生呈正相關(guān)。Grimm 等[18]研究也證實(shí)了BPE 的增加與高危女性未來(lái)患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),輕度、中度或顯著BPE的高危女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

大部分BPE與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的研究均選擇了具有高危因素的婦女作為目標(biāo)人群,與這類人群被臨床醫(yī)生建議行MRI篩查乳腺癌有關(guān),故存在選擇偏倚[19]。BPE在中低風(fēng)險(xiǎn)群體中的重要性仍需要進(jìn)一步的研究。

另一項(xiàng)對(duì)有乳腺癌個(gè)人病史(personal history of breast cancer,PHBC)患者的研究表明,BPE與患第二次乳腺癌或間歇性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[20]。但BPE能否作為一種影像標(biāo)志物監(jiān)測(cè)第二次乳腺癌的發(fā)生還需要在更多研究中進(jìn)行驗(yàn)證。這有助于對(duì)有PHBC患者的第二次乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層,并制定個(gè)性化的影像監(jiān)測(cè)方案。

2.2 評(píng)估MRI背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化與病理生物標(biāo)志物之間的關(guān)系

乳腺癌是一種具有高度異質(zhì)性的惡性腫瘤,病理生物標(biāo)志物可用于確定腫瘤的分子亞型。臨床上依據(jù)雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)、Ki-67四種免疫組化指標(biāo)的表達(dá)狀態(tài)分為四型,即Luminal A 型、Luminal B型、HER-2過表達(dá)型及三陰型乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)。不同分子亞型的乳腺癌患者治療方式及預(yù)后都具有差異[21],在疾病早期使用非侵入性方法預(yù)測(cè)腫瘤的分子分型,有助于制定后期臨床治療方案。羅紅兵等[22]研究發(fā)現(xiàn),TNBC 患側(cè)BPE強(qiáng)于Luminal A 型,而對(duì)側(cè)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,可能是因?yàn)椴≡顐?cè)乳腺血管增加,使得同側(cè)BPE 與惡性程度的相關(guān)性更強(qiáng)。尤超等[23]將4種分子分型乳腺癌的BPE 從低到高排序?yàn)門NBC,HER-2 陽(yáng)性亞型,Luminal B 型,Luminal A 型。茅依玲等[24]則認(rèn)為BPE與分子分型無(wú)相關(guān)性。不同研究得出不同結(jié)論的原因可能是每種分子亞型的樣本量不同,并且定性分析具有主觀性。Bauer等[25]從藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)圖中提取了腫瘤及周圍實(shí)質(zhì)的紋理參數(shù)用于識(shí)別TNBC,當(dāng)建立的模型中包括BPE 的紋理特征時(shí)模型的性能有所提升。

2.3 預(yù)測(cè)新輔助化療療效

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)是指對(duì)于局部晚期乳腺癌患者,在計(jì)劃手術(shù)治療或手術(shù)加放療的局部治療前進(jìn)行的全身系統(tǒng)性化療。有研究表明病理完全緩解 (pathological complete response,pCR)是影響預(yù)后的重要因素,因此準(zhǔn)確評(píng)估乳腺癌對(duì)NAC的反應(yīng),對(duì)進(jìn)一步選擇適當(dāng)?shù)闹委煼绞胶团袛囝A(yù)后具有重要意義[26]。多項(xiàng)研究證明,在NAC前后BPE均有變化,可能是因?yàn)樗幬飳?dǎo)致卵巢受抑制,雌激素減少,也可能是因?yàn)榛熕幬飺p傷乳腺血管,導(dǎo)致BPE 下降[27]。Kim 等[28]建立預(yù)測(cè)NAC的模型,模型結(jié)合了臨床病理和影像變量,影像變量中BPE 定量參數(shù)即病灶-背景實(shí)質(zhì)信號(hào)增強(qiáng)比在NAC后較低是影響pCR 的獨(dú)立因素。Preibsch等[29]研究發(fā)現(xiàn),NAC前后BPE的降低可能是腫瘤反應(yīng)的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)。Onishi等[30]進(jìn)一步研究了乳腺癌患者在NAC前后不同節(jié)點(diǎn)的BPE,將其按激素受體(hormone receptor,HR)進(jìn)行分組,證實(shí)了在激素受體陽(yáng)性的隊(duì)列中,NAC 中期及完成NAC 后BPE無(wú)明顯減低與低pCR 率存在聯(lián)系;但在HR 陰性患者隊(duì)列中,各節(jié)點(diǎn)BPE 沒有明顯降低與低pCR 率無(wú)明顯相關(guān)。You等[31]取BPE 均值,發(fā)現(xiàn)在早期階段(在本研究的第二個(gè)NAC 周期之后)BPE 的降低與腫瘤反應(yīng)呈正相關(guān),尤其是在HR 陰性亞型中。兩項(xiàng)研究在HR 陰性腫瘤患者中得到不一樣的結(jié)果,可能與BPE 的定量方法不同,且納入研究的患者各分子亞型的比例不同有關(guān)。

2.4 預(yù)測(cè)患者遠(yuǎn)期預(yù)后

乳腺癌患者的預(yù)后受腫瘤分期、組織分化及分子標(biāo)志物等多種因素影響,分子測(cè)試、基因測(cè)序等方式被用于預(yù)測(cè)乳腺癌患者的預(yù)后。影像生物標(biāo)志物具有非侵入性的優(yōu)勢(shì),能為患者預(yù)后預(yù)測(cè)提供信息。van der Velden等[32]研究顯示,在新診斷的乳腺癌患者中對(duì)側(cè)乳房的BPE 是乳腺癌預(yù)后的獨(dú)立標(biāo)記物,尤其是在ER 陽(yáng)性、HER-2 陰性的浸潤(rùn)性乳腺癌患者中。Lim 等[33]也得出術(shù)前乳腺M(fèi)RI評(píng)估的BPE與預(yù)后之間存在關(guān)聯(lián)。但最近有研究得到了不同的結(jié)果。Rella等[34]對(duì)NAC 乳腺癌患者健側(cè)乳腺的BPE研究中發(fā)現(xiàn),NAC 前后的BPE 或其在NAC 治療中的變化并不能提供有效的預(yù)后信息。Xu等[35]發(fā)現(xiàn),無(wú)論是否接受輔助化療,在整個(gè)乳腺癌患者隊(duì)列中,術(shù)前的BPE與總體生存率、無(wú)侵襲性疾病生存期無(wú)關(guān)。然而,在接受化療的TNBC 病例中得出了相反的結(jié)論,高BPE 模式可以作為TNBC 患者相對(duì)良好預(yù)后的潛在影像標(biāo)志物。這可能是因?yàn)門NBC患者血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平升高,后者可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂,增加血管通透性,并將部分非功能性血管轉(zhuǎn)化為功能性血管,使更多的化療藥物作用于腫瘤細(xì)胞。此外,對(duì)側(cè)乳腺的高BPE 可能與大量功能性血管有關(guān)。這些血管能向腫瘤實(shí)質(zhì)輸送更多的細(xì)胞毒性化療藥物,從而改善TNBC 患者的預(yù)后。Gullo等[36]基于內(nèi)分泌治療可降低BPE,研究了BPE對(duì)內(nèi)分泌輔助治療的浸潤(rùn)性小葉癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響,結(jié)果顯示基線BPE 或者治療前后BPE 的變化均與遠(yuǎn)期預(yù)后無(wú)顯著相關(guān)性。Lee等[37]研究發(fā)現(xiàn),在TNBC患者中,BPE 不是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。造成上述結(jié)果不同的原因有如下兩點(diǎn):首先,研究者對(duì)BPE進(jìn)行定性或定量的方法各不相同;其次,各研究納入的患者分子分型占比不同,并且患者接受了不同的治療方式。

3 展望

雖然目前有學(xué)者用不同方法對(duì)BPE 進(jìn)行定量來(lái)研究其臨床意義,但對(duì)于BPE 定量的最佳時(shí)機(jī)、方法及標(biāo)準(zhǔn)還沒有達(dá)成共識(shí),建立可廣泛使用的診斷及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型仍需要進(jìn)一步探索。深度學(xué)習(xí)是自動(dòng)化、準(zhǔn)確和可重復(fù)評(píng)估量化BPE 的有效方法,以期未來(lái)能通過結(jié)合紋理分析與深度學(xué)習(xí)對(duì)BPE 進(jìn)行準(zhǔn)確的定量,減少診斷醫(yī)師肉眼的差異。隨著BPE 定量分析的發(fā)展,BPE將在評(píng)估乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)、NAC療效及預(yù)后中發(fā)揮重要作用。

BPE雖然定義為MRI圖像上的特征,但腺體的強(qiáng)化在其他影像學(xué)檢查中也有表現(xiàn)。錐形束乳腺增強(qiáng)CT 及對(duì)比增強(qiáng)乳腺鉬靶成像是尚未在臨床廣泛應(yīng)用的乳腺成像技術(shù),注射造影劑后的增強(qiáng)圖像可以反映乳腺實(shí)質(zhì)及病灶的血流動(dòng)力學(xué)特征。我們可以通過比較MRI及這兩種成像方法的腺體強(qiáng)化特征,探討B(tài)PE的特征,分析影響B(tài)PE 的因素是否能夠解釋其他檢查方式的腺體強(qiáng)化,促進(jìn)這兩種乳腺成像技術(shù)的臨床應(yīng)用。