朱元州 趙 慧 甘 泉 孫 昊 劉 歡

(1.華中科技大學(xué) 同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院 心血管中心,湖北 武漢 430077;2.湖北省婦幼保健院,湖北武漢 430070;3.南京醫(yī)科大學(xué) 第一附屬醫(yī)院,江蘇 南京 210029;4.湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,湖北 武漢 430015)

重金屬(heavy metals,HMs)是指密度大于水的金屬元素。HMs是天然存在的元素,原子量大,密度至少是水的5 倍[1]。HMs除了日常熟悉的金屬元素,還包括類金屬,如砷(As)在低暴露水平下可能會(huì)導(dǎo)致中毒。各種HMs,如鉻(Cr)、鎘(Cd)、鎳(Ni)、銅(Cu)、鋅(Zn)、鉛(Pb)、汞(Hg)和砷(As),對水生生態(tài)系統(tǒng)有害[2]。其中鉛(Pb)是存在于地殼中的少量天然藍(lán)灰色金屬,是一種非常耐腐蝕、具有延展性的金屬[3]。雖然鉛天然存在于環(huán)境中,但化石燃料燃燒、采礦和制造等人為活動(dòng)也會(huì)釋放出高濃度的鉛。鉛的早期用途包括建筑材料、陶瓷上釉顏料和輸水管道。目前,鉛主要用于生產(chǎn)鉛酸電池、彈藥、金屬產(chǎn)品(焊料和管道)、汽油添加劑及屏蔽X射線的裝置[4-5]。

鉛中毒主要是吸入含鉛粉塵顆粒或氣溶膠,以及攝入受鉛污染的食物、水或接觸油漆所致。成人飲用受鉛污染的水可吸收35%～50%的鉛,而兒童的吸收率可能超過50%,鉛在人體內(nèi)的吸收率受年齡和生理狀態(tài)等因素的影響,腎臟吸收鉛的比例最大,其次是肝臟和其他軟組織,如心臟和大腦,但骨骼中的鉛占人體的主要部分[6]。神經(jīng)系統(tǒng)是最容易受到鉛中毒影響的部位,頭痛、注意力不集中、易怒、記憶力減退和反應(yīng)遲鈍是鉛對中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響的早期癥狀[7]。接觸鉛還與各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān),如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥和注意力缺陷/多動(dòng)癥。高血鉛水平組的鉛暴露對肝腎功能、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清尿素、肌酐、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血紅蛋白和血細(xì)胞比容等指標(biāo)的影響更為明顯。研究發(fā)現(xiàn)[8],接觸鉛會(huì)對兒童(尤其是男孩)的身體發(fā)育產(chǎn)生不利影響,這一部分將在兒童鉛中毒中探討。

1 鉛的理化特點(diǎn)

鉛是一種藍(lán)灰色的軟金屬,是地殼中無處不在的元素,原子量為207.2 Da,原子序數(shù)為82。它的熔點(diǎn)較低,為621.3 ℉(327.4 ℃),在大氣壓力下的沸點(diǎn)為3 180.2 ℉(1 749 ℃)。它主要以兩種同位素形式存在:206Pb(24.1%)和208Pb(52.4%)。金屬鉛相對不溶于水和稀酸,但能溶于硝酸、醋酸和熱濃硫酸。在化合物中,鉛的價(jià)態(tài)為+2和+4。無機(jī)鉛化合物顏色鮮艷,有幾種可作為顏料使用,如白鉛(PbSO4)、鉻黃(PbCrO4)和紅鉛(Pb3O4)。鉛還會(huì)形成有機(jī)化合物,如四甲基鉛和四乙基鉛(TEL),在商業(yè)上被用作汽油添加劑。這些化合物基本不溶于水,但易溶于有機(jī)溶劑。鉛與含有硫、氧或氮作為電子供體的配體形成絡(luò)合物(包括-OH、-SH 和-NH2),其中與內(nèi)源性巰基(-SH)形成的絡(luò)合物在毒理學(xué)上最為重要[3,9]。

人體中只要檢測到鉛就代表存在鉛污染[2],接觸鉛的最重要途徑是呼吸道和胃腸道,急性鉛中毒可能發(fā)生在攝入了有毒的鉛鹽(如醋酸鉛或四氧化三鉛)之后。然而,大多數(shù)口服鉛中毒病例是由于長時(shí)間少量攝入含鉛物質(zhì)造成的,如受鉛污染的灰塵或土壤、涂料薄片、食物、藥物或含鉛異物[10-11]。

1.1 無機(jī)鉛和金屬鉛

1.1.1 吸收

消化道可吸收鉛,食物中鉛的吸收率為10%～15%,其余的從糞便中排出,胃腸道對鉛的吸收受年齡、飲食結(jié)構(gòu)、營養(yǎng)狀況、遺傳因素和鉛的形態(tài)影響[12]。禁食可以促進(jìn)鉛的吸收,補(bǔ)充膳食脂肪、鐵劑、鈣會(huì)減少腸道對鉛的吸收,然而膳食中鋅攝入量對鉛吸收的影響尚存在爭議。金屬鉛比大多數(shù)鉛化合物更不容易被吸收,攝入金屬鉛的吸收率與鉛顆粒大小、總表面積和消化道位置有關(guān),胃酸有利于金屬鉛溶解,而小腸可能是吸收率最高的部位[13-15]。

呼吸道可吸收鉛,吸入人體內(nèi)的鉛中30%～40%存在于血液中,從事劇烈運(yùn)動(dòng)的工人吸收的鉛要比在相同環(huán)境中休息的人多。另外,鉛在肺部的吸收情況還與鉛的顆粒大小有關(guān)。小顆粒狀鉛(<1 μm)沉積在下呼吸道,鉛幾乎完全從那里被吸收,而較大顆粒狀鉛(1～10 μm)可能沉積在上呼吸道,通過粘液纖毛運(yùn)輸轉(zhuǎn)移到食道并被吞咽[10]。

皮膚可吸收鉛,完整皮膚的平均鉛吸收率為0.06%[16],有機(jī)鉛化合物比無機(jī)鉛的吸收率要大得多。皮膚接觸鉛是工人鉛中毒的潛在原因,部分患者因使用含鉛化妝品而發(fā)生鉛中毒,也有可能經(jīng)結(jié)膜接觸而被人體吸收[11]。另外,殘留的鉛碎片,如槍彈或子彈碎片,可能成為鉛中毒的來源,其中鉛彈顆粒大小、總表面積和位置,碎片與滑膜、胸膜或腦脊液的接觸時(shí)間等均是鉛中毒嚴(yán)重程度的影響因素。關(guān)節(jié)囊液中透明質(zhì)酸等有機(jī)酸會(huì)導(dǎo)致鉛的溶解度增加,關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)也會(huì)促進(jìn)鉛的吸收。研究發(fā)現(xiàn)[10,13],從受傷到血鉛濃度升高之間的時(shí)間差異很大,從3個(gè)月到50多年不等。

鉛也可經(jīng)胎盤傳遞給胎兒,在妊娠過程中,鉛很容易通過胎盤屏障,進(jìn)入胎兒體內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)[17],母乳與母體血液中的鉛含量并非線性關(guān)系,當(dāng)母體血液中的鉛含量達(dá)到或超過約40 μg/dL 時(shí),母乳就是新生兒接觸鉛的重要來源。

1.1.2 分布

吸收的鉛進(jìn)入血液,其中至少99%與紅細(xì)胞結(jié)合,從而分布到相對易變的軟組織池和更穩(wěn)定的骨區(qū)。Rabinowitz等[18]認(rèn)為至少存在兩個(gè)骨區(qū):骨小梁中更易流失的鉛池和骨皮質(zhì)中更穩(wěn)定的鉛池[10-12]。成人體內(nèi)大約95%的鉛儲(chǔ)存在骨骼中(兒童只有70%),其余的則分布在軟組織池,包括肝臟、腎臟、骨髓和大腦[10-11]。軟組織吸收鉛受多種因素影響,包括血液中的鉛濃度、外部暴露因素和特定組織動(dòng)力學(xué)水平。與鉛有關(guān)的大部分毒性都是軟組織吸收的結(jié)果,因此骨骼儲(chǔ)存量的相對減少是兒童的另一個(gè)相對不利因素[19]。

鉛和其他HMs主要集中在灰質(zhì)和某些核團(tuán)中,有神經(jīng)毒性作用,可導(dǎo)致一系列健康問題,如認(rèn)知功能障礙。在動(dòng)物模型中,胎兒大腦對鉛的攝取量相對高于出生后的攝取量;海馬、小腦、大腦皮層和髓質(zhì)中的鉛濃度最高;同等鉛暴露條件下,男性灰質(zhì)體積減小比女性更為顯著[20-22]。

與軟組織貯存不同,骨儲(chǔ)存始于胎兒期,骨鉛會(huì)在人的一生中不斷積累。骨鉛被認(rèn)為是相對惰性的代謝物,但也可從較易變的成分中移出,并占血鉛含量的50%。這在骨質(zhì)快速更替時(shí)期尤為重要,如懷孕和哺乳期、合并骨質(zhì)疏松癥的老年人、少動(dòng)的兒童、甲狀腺功能亢進(jìn)癥和采用順鉑化療的患者,由于骨庫的動(dòng)員而增加血鉛水平。在懷孕期間,骨鉛可轉(zhuǎn)移到胎兒的骨骼中。鉛還會(huì)積聚在牙齒中,尤其是兒童牙齒的牙本質(zhì)中,這一現(xiàn)象已被用來量化幼兒的累積鉛暴露量[10-11]。

1.1.3 排泄

無機(jī)鉛不會(huì)被代謝,約65%通過尿液以原形排出,約1/3通過膽汁、胃液和唾液排出,極少量會(huì)通過汗液、頭發(fā)和指甲排出[14]。兒童的排泄量低于成人,平均滯留率分別為1%～4%和33%。據(jù)估計(jì),鉛的生物半衰期如下:血液25 天(成人,短期實(shí)驗(yàn))和10個(gè)月(兒童,自然暴露);軟組織(成人,短期暴露)40天;骨骼(易變、骨小梁)90 天;骨骼(皮質(zhì)、穩(wěn)定)10～20年,微量的鉛也會(huì)從母乳中排出[11,14,23-24]。

1.2 有機(jī)鉛

烷基鉛化合物具有脂溶性,其獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特征不如無機(jī)鉛的藥代動(dòng)力學(xué)特征明顯。有關(guān)急性攝入和嗅聞含鉛汽油的動(dòng)物研究和人類臨床經(jīng)驗(yàn)表明,四乙基鉛可通過攝入、吸入和完整皮膚吸收,隨后分布到包括大腦在內(nèi)的親脂組織[10-11]。有機(jī)鉛或烷基鉛(含鉛汽油,又稱四乙基鉛和四甲基鉛)會(huì)經(jīng)過氧化脫烷基反應(yīng),生成具有高度神經(jīng)毒性的代謝物(三乙基鉛和三甲基鉛)。在肝臟中,該反應(yīng)由細(xì)胞色素p450依賴性單氧化酶系統(tǒng)催化。烷基鉛也會(huì)以無機(jī)形式緩慢釋放鉛,隨后的動(dòng)力學(xué)過程如前所述[10-12]。

2 病理生理及臨床表現(xiàn)

隨著體內(nèi)鉛的濃度增加,可以觀察到第一批生物效應(yīng)的器官或組織被稱為“關(guān)鍵器官或組織”。當(dāng)關(guān)鍵器官或組織中的濃度達(dá)到臨界水平時(shí),就會(huì)出現(xiàn)臨界效應(yīng)(亞臨床效應(yīng))。在鉛暴露中,骨髓、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟和消化系統(tǒng)是關(guān)鍵器官。不同濃度的鉛會(huì)對許多器官及系統(tǒng)產(chǎn)生多種病理生理影響。此外,基因多態(tài)性也會(huì)影響個(gè)人對鉛的易感性[25]。其中的幾個(gè)例子包括脂蛋白E、維生素D 受體、Na+-K+-ATPase(腺苷三磷酸酶)、δ-氨基乙酰丙酸和蛋白激酶 C 的基因。在生物分子層面,鉛一般通過三種方式發(fā)揮作用。首先,鉛與生物電子供體配體(尤其是巰基)的親和力使其能夠結(jié)合并影響許多酶、受體和結(jié)構(gòu)蛋白。其次,鉛與二價(jià)陽離子鈣、鎂和鋅的化學(xué)性質(zhì)相似,它會(huì)干擾許多鈣、鎂和鋅介導(dǎo)的新陳代謝途徑,尤其是在線粒體和調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝的第二信使系統(tǒng)。鉛誘導(dǎo)的線粒體損傷會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。鉛還可作為鈣依賴過程的拮抗劑或激動(dòng)劑。例如,鉛會(huì)抑制神經(jīng)元電壓敏感性鈣通道和膜結(jié)合的Na+-K+-ATPase(腺苷三磷酸酶),但會(huì)激活鈣依賴性蛋白激酶C。第三,鉛影響DNA 的機(jī)制尚不完全清楚,但有證據(jù)表明DNA 甲基化發(fā)生了改變。鉛在體外對哺乳動(dòng)物細(xì)胞具有誘變和有絲分裂作用,對大鼠和小鼠具有致癌性。國際癌癥研究機(jī)構(gòu)已將無機(jī)鉛化合物歸入2A 類,即可能對人類致癌[10,12,26-30]。

2.1 神經(jīng)毒性

鉛暴露有一定神經(jīng)毒性,包括但不限于細(xì)胞代謝率降低(特別是與線粒體功能障礙有關(guān))、蛋白質(zhì)利用異常、信使系統(tǒng)功能障礙、細(xì)胞凋亡和基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)改變。鉛替代鈣離子的能力使鉛能通過血腦屏障[7]。

成人鉛暴露最常見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是周圍神經(jīng)病變,通常涉及伸肌群,伴有輕微的感覺受累,如果累及橈神經(jīng)或腓神經(jīng),將表現(xiàn)為手腕或足部下垂。頭痛、注意力不集中、易怒、記憶力喪失和遲鈍是鉛暴露對中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響的早期癥狀,思考和推理的能力易受有毒HMs攻擊。幼兒和胎兒尤其容易受到影響,因?yàn)樵谏窠?jīng)系統(tǒng)發(fā)育期間鉛毒性可能是不可逆的,兒童神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育使其對鉛引起的損傷也尤為敏感[4]。鉛中毒最嚴(yán)重的表現(xiàn)是急性腦病,其癥狀包括持續(xù)嘔吐、共濟(jì)失調(diào)、癲癇發(fā)作、視乳頭水腫、意識(shí)障礙和昏迷。當(dāng)血鉛水平低于100 μg/dL時(shí),很少發(fā)生鉛性腦病[11,14]。

鉛導(dǎo)致的多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能障礙與鉛的鈣模擬特性有關(guān)。通過阻斷電壓敏感性鈣通道的鈣離子流入,鉛抑制了去極化觸發(fā)的乙酰膽堿、多巴胺和γ-氨基丁酸的釋放,卻增加了自發(fā)釋放的背景速率。此外,鉛還會(huì)降低N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受體的鈣電流,并直接激活細(xì)胞內(nèi)第二信使蛋白激酶C[26]。這些對神經(jīng)遞質(zhì)釋放、受體活性和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的影響會(huì)對發(fā)育中大腦的“突觸修剪”產(chǎn)生不利影響。這種破壞會(huì)導(dǎo)致大腦皮層的微結(jié)構(gòu)和功能達(dá)不到最佳狀態(tài),對海馬體的影響尤為嚴(yán)重,而海馬體是學(xué)習(xí)和記憶的重要場所。鉛還會(huì)干擾星形膠質(zhì)細(xì)胞中的78 kDa伴侶葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白,從而導(dǎo)致不利的蛋白質(zhì)構(gòu)象效應(yīng),這種效應(yīng)被認(rèn)為與阿爾茨海默病和帕金森癥等疾病有關(guān)。在嚴(yán)重病例中,腦微血管的病理變化會(huì)導(dǎo)致腦水腫和顱內(nèi)壓升高,這與急性鉛腦病的臨床綜合征有關(guān)[7,31]。人類的神經(jīng)病理學(xué)特征尚不明確。在動(dòng)物模型中,它與許旺細(xì)胞破壞、節(jié)段性脫髓鞘和軸突變性有關(guān)。感覺神經(jīng)很少受到影響[31-33]。

鉛中毒對神經(jīng)系統(tǒng)影響分為輕、中、重度。輕度中毒:主要表現(xiàn)為疲勞、對游戲和休閑活動(dòng)失去興趣、情緒紊亂、易怒、攻擊行為、睡眠障礙和性欲減退,進(jìn)一步表現(xiàn)為行為易怒、認(rèn)知能力和運(yùn)動(dòng)技能受損。中度中毒:伴有頭痛、乏力、失眠、頭暈、震顫、反射亢進(jìn)、下肢麻木和周圍神經(jīng)病。嚴(yán)重中毒:可能出現(xiàn)腦病,伴有或不伴有腦水腫,表現(xiàn)為昏迷、昏迷并伴有抽搐,顱內(nèi)壓增高、頭痛并伴有嘔吐,嗜睡與清醒交替出現(xiàn),行為怪異并具有攻擊性,笨拙、失去協(xié)調(diào)能力、共濟(jì)失調(diào)、感覺改變、抽搐和失去知覺[34]。

2.2 血液毒性

鉛通過幾個(gè)途徑產(chǎn)生血液毒性,包括抑制血紅素生物合成途徑中的幾種酶,如抑制δ-氨基乙酰丙酸脫氫 酶(δ-aminolevulinic acid dehydrogenase,δ-ALAD)、糞卟啉原氧化酶和亞鐵螯合酶(血紅素合成酶)。δ-ALAD 不能轉(zhuǎn)化為卟啉原,鐵也不能結(jié)合到原卟啉環(huán)中,進(jìn)而血紅素合成減少[11,25,34-35]。

鉛還會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)于相關(guān)腎臟損害的促紅細(xì)胞生成素功能缺陷,抑制Na+-K+-ATPase和5’-嘧啶核苷酸酶,通過改變能量代謝來損害紅細(xì)胞膜的穩(wěn)定性,由于膜的脆性增加而導(dǎo)致紅細(xì)胞壽命縮短,并出現(xiàn)嗜堿性斑點(diǎn)[11]。不過,這種效應(yīng)也可能出現(xiàn)在其他有毒物質(zhì)接觸中,包括苯和砷,以及基因缺陷誘發(fā)的酶缺陷綜合征中[11]。嗜堿性粒細(xì)胞性貧血和小紅細(xì)胞性或正常紅細(xì)胞性、低色素性貧血只有在接觸大量鉛后才會(huì)發(fā)生[25,34-37]。

鉛中毒性貧血分為:輕度中毒,即小細(xì)胞正常色素性貧血;中度中毒,即小細(xì)胞低色素中度貧血和溶血,患者面色蒼白;重度中毒,即嗜堿性粒細(xì)胞增多,貧血嚴(yán)重,患者合并溶血、面色蒼白、心動(dòng)過速和休克[34]。

2.3 腎毒性

高水平的鉛暴露(>60 μg/dL)會(huì)導(dǎo)致腎功能障礙,但也有較低水平鉛暴露的損害報(bào)告(10 μg/dL)[38]。腎功能異常分為兩種類型,一種是急性腎病,另一種是慢性腎病。功能性急性腎病患者腎小管上皮細(xì)胞中由鉛蛋白復(fù)合物組成特征性核包涵體,導(dǎo)致腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制受損。因此,蛋白質(zhì)不會(huì)出現(xiàn)在尿液中,但它會(huì)引起葡萄糖、磷酸鹽和氨基酸的異常排泄,從而導(dǎo)致Fanconi樣綜合征[38-39]。尿中可能會(huì)出現(xiàn)紅或白細(xì)胞,透明或顆粒管型[35-36]。

另一方面,慢性腎病更為嚴(yán)重,可導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的功能和形態(tài)改變,持續(xù)多年的低水平鉛暴露會(huì)導(dǎo)致進(jìn)行性腎小球、腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化,腎功能衰竭、高血壓和高尿酸血癥[11,40-41]。早在100多年前,人們就注意到鉛中毒與痛風(fēng)之間的聯(lián)系。鉛會(huì)競爭性地減少遠(yuǎn)端腎小管的尿酸排泄,導(dǎo)致血尿酸濃度升高,尿酸鹽結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)中,從而導(dǎo)致痛風(fēng)[41]。顆粒狀縮小的腎臟被認(rèn)為是慢性鉛中毒的常見特征[42]。

Maqusood Ahamed對鉛腎毒性的毒理動(dòng)力學(xué)提出了不同的學(xué)說[43]。其認(rèn)為Pb2+與鈣離子競爭導(dǎo)致線粒體的鈣離子釋放受到刺激,線粒體過渡孔開始打開,進(jìn)而導(dǎo)致線粒體整體損傷、活性氧物質(zhì)生成和氧化應(yīng)激,包括脂類代謝的改變[44-45]。在這些細(xì)胞中,近端小管更容易受到鉛誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷和細(xì)胞凋亡的影響。對原代培養(yǎng)的大鼠近端腎小管上皮細(xì)胞的研究表明[45-46],Pb2+通過作用于1,4,5-三磷酸肌醇受體而升高胞漿、線粒體鈣離子濃度和耗竭內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子,破壞細(xì)胞-細(xì)胞連接(緊密連接)的完整性,并改變細(xì)胞結(jié)構(gòu)。上皮細(xì)胞的極性和載體運(yùn)輸改變也可能是腎近端小管腔減少和微絨毛丟失后不典型的細(xì)胞-細(xì)胞連接結(jié)構(gòu)的結(jié)果。在嚙齒類動(dòng)物模型中,鉛是一種腎致癌物,但其在人類中的地位尚不確定[47]。

2.4 心血管毒性

1976—1980 年美國血鉛水平為20～29 μg/dL的個(gè)人(占當(dāng)時(shí)美國人口的15%)的全因、循環(huán)系統(tǒng)和心血管死亡率顯著增加[48]。Lin等[49]團(tuán)隊(duì)的研究顯示,鉛毒性對心腦血管系統(tǒng)最主要的影響是高血壓(68.8%),這可能是由于鈣激活的血管平滑肌細(xì)胞收縮力發(fā)生變化,繼發(fā)于 Na+-K+-ATPase活性降低和Na+-Ca2+交換泵的刺激。鉛還會(huì)通過改變神經(jīng)內(nèi)分泌輸入或?qū)Υ祟惔碳さ拿舾行?或通過增加氧化應(yīng)激和內(nèi)皮素反應(yīng),導(dǎo)致血管平滑肌和內(nèi)皮功能障礙。鉛暴露促進(jìn)血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生過氧化氫、超氧化物和活性氧(reactive oxygen species,ROS),ROS水平升高可導(dǎo)致NO 失活增強(qiáng),并降低NO 的生物利用度[50]。Silveira 等[51]發(fā)現(xiàn)前列腺素,作為一種COX 衍生的血管收縮激素,可能參與鉛誘導(dǎo)的血管收縮效應(yīng)。中度中毒時(shí)會(huì)發(fā)現(xiàn)血清腎素活性升高,但慢性重度鉛中毒時(shí)血清腎素活性正常或降低[52]。動(dòng)物模型顯示,鉛中毒會(huì)增加去甲腎上腺素誘發(fā)的心律失常的敏感性,導(dǎo)致心肌收縮力、蛋白質(zhì)磷酸化和高能磷酸生成減少[53]。

鉛暴露還對心臟組織產(chǎn)生毒性效應(yīng),可能導(dǎo)致心臟功能受損[50]。Ferreira de Mattos 等[54]測定了Pb2+對豚鼠離體心收縮和興奮性的影響。急性鉛暴露時(shí)有負(fù)性肌力作用和增加舒張壓的作用,收縮和松弛的速度都受到了影響,但對收縮速度的影響更大。興奮性也發(fā)生了改變,在鉛離子暴露后,心跳頻率先增加后減少。也觀察到早后除極和動(dòng)作電位平臺(tái)降低等易于發(fā)生心律失常的事件。鉛誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣代謝損傷對心臟電生理學(xué)產(chǎn)生影響。在分離的心肌細(xì)胞中,細(xì)胞外鉛阻斷了通過Cav1.2通道的電流,導(dǎo)致該通道快速失活,對細(xì)胞的門控電流產(chǎn)生了負(fù)性影響。因此,Pb2+對心臟有毒性,降低了心臟的收縮能力,使心臟容易發(fā)生心律失常。然而,也可能涉及其他通道、轉(zhuǎn)運(yùn)體或通路。一項(xiàng)前瞻性人口研究證實(shí),隨著環(huán)境鉛暴露,左心室收縮功能下降。這些與鉛暴露相關(guān)的不良事件可能會(huì)導(dǎo)致心力衰竭[54-55]。

鉛可累及自主神經(jīng)系統(tǒng),導(dǎo)致心律失常,還可能通過損傷Na+-K+-ATPase功能、細(xì)胞信號(hào)通路和鈣通道直接干擾心臟傳導(dǎo)。職業(yè)性鉛接觸者出現(xiàn)竇性心律失常、早搏、不完全性束支傳導(dǎo)阻滯、T 波低平或雙向、QT 間期延長[56-58]。

累積的鉛暴露與高血壓、血脂異常、糖尿病和內(nèi)皮功能障礙有關(guān),會(huì)增加缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)[59-60]。最近的研究表明[61-62],即使是低水平的環(huán)境鉛暴露也與增強(qiáng)指數(shù)呈正相關(guān)。增強(qiáng)指數(shù)是動(dòng)脈僵化的生物標(biāo)志物,而動(dòng)脈僵化是冠心病的重要預(yù)測指標(biāo),這表明鉛暴露會(huì)增加缺血性心臟病的發(fā)病率。

2.5 生殖毒性

HMs和類金屬暴露是導(dǎo)致人類生殖毒性的最常見因素之一。多項(xiàng)研究表明,大量金屬和類金屬物質(zhì)會(huì)對人類生殖系統(tǒng)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良影響。已知鉛、銀、鎘、鈾、釩、汞等金屬和砷等金屬類物質(zhì)會(huì)引起生殖毒性。中到微量的鉛也會(huì)影響生殖系統(tǒng),包括影響精液質(zhì)量。鉛會(huì)通過影響染色質(zhì)的穩(wěn)定性導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常[63]。

鉛會(huì)降低睪酮水平,并抑制存在于睪丸微粒體部分的酶,如3β和17β類固醇脫氫酶[63-64]。隨著脂質(zhì)過氧化酶增加,過氧化氫酶和超氧化物歧化酶的功能降低。鉛產(chǎn)生的ROS會(huì)嚴(yán)重?fù)p害精子質(zhì)量、密度和產(chǎn)量[63-65]。由反饋機(jī)制調(diào)節(jié)的卵泡刺激素的分泌會(huì)因Sertoli細(xì)胞受損而下降[66]。醋酸鉛會(huì)破壞人絨毛膜激素的二級結(jié)構(gòu),因?yàn)樗鼤?huì)增加酪氨酸殘基周圍的疏水性,影響卵巢卵泡囊生長和黃體數(shù)量,接觸鉛的婦女流產(chǎn)率增加[63,67-69]。

2.6 內(nèi)分泌毒性

類似于內(nèi)分泌干擾物分子,鉛含量3 mg/dL 以下,會(huì)因作用于下丘腦-垂體-卵巢軸延遲動(dòng)物或人類的發(fā)育。研究發(fā)現(xiàn)[31],經(jīng)鉛處理的實(shí)驗(yàn)鼠首次發(fā)情年齡推遲,發(fā)情周期紊亂,這與血清中胰島素樣生長因子-1表達(dá)水平受抑制有關(guān)。鉛還會(huì)影響下丘腦-垂體軸,導(dǎo)致身體對促甲狀腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素的反應(yīng)減弱。研究顯示[69],成年鉛作業(yè)工人的甲狀腺和腎上腺皮質(zhì)功能降低。血鉛濃度升高的兒童生長激素和胰島素樣生長因子的分泌受到抑制,并且長期接觸低水平鉛會(huì)導(dǎo)致更年期提前[31,70]。另外鉛作為一種應(yīng)激源影響大腦多巴胺水平,直接或間接影響交感神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)遞質(zhì)分泌[71]。鉛和血糖的關(guān)聯(lián)目前還沒有完全研究清楚,血糖水平波動(dòng)可能是繼發(fā)肝功能影響。

2.7 骨毒性

鉛會(huì)直接或間接影響破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞功能及1,25(OH)2D3在腎臟中的羥化,因此被認(rèn)為是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的重要因素,尤其是圍絕經(jīng)期婦女[11,31]。另外,鉛對某些酶活性位點(diǎn)中的硫醇基團(tuán)有很高的親和力,從而抑制腎臟中合成1,25(OH)2D3所必需的1-α-羥化酶,影響鈣和磷的礦物質(zhì)代謝。由于腸道對Ca和P礦物質(zhì)的吸收減少,導(dǎo)致這些礦物質(zhì)的含量偏低[72]。

動(dòng)物研究表明,鉛直接降低骨密度和皮質(zhì)骨寬度,增加骨折的易感性,不利于骨折愈合。此外,鉛導(dǎo)致骨重建失衡,促進(jìn)骨形成(Ⅰ型膠原氨基末端前肽增加)和吸收(Ⅰ型膠原羧基末端多肽增加)。骨形成和礦化過程加快,導(dǎo)致形成質(zhì)量較差的骨[73]。

體外研究表明,鉛通過抑制WNT/β-連環(huán)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制成骨細(xì)胞的活性。WNT/β-連環(huán)蛋白信號(hào)是成骨細(xì)胞骨形成的關(guān)鍵合成代謝途徑,鉛還可以誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡。鉛誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制之一可能是通過降低磷脂酰膽堿特異性磷脂酶C 的蛋白水平和酶活性來激活細(xì)胞內(nèi)的鈣庫,從而增加細(xì)胞內(nèi)的鈣離子水平,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路[74-76]。Al-Ghafari等[76]團(tuán)隊(duì)觀察了受擾的成骨細(xì)胞的生物能量學(xué):線粒體膜電位降低,線粒體膜蛋白活性受到干擾和抑制。作者還觀察到,在鉛(55 μM)暴露24 h后,成骨細(xì)胞內(nèi)的ROS水平升高,細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激因超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性的降低而加劇,從而降低細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平。

鉛抑制骨鈣素合成,骨鈣素促進(jìn)骨礦化和密度,鉛對骨鈣素的親和力強(qiáng)于鈣,因此鉛可以取代羥基磷灰石晶體中的鈣,影響成骨和骨密度。此外,它還被發(fā)現(xiàn)影響堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)的水平,影響有機(jī)骨基質(zhì)形成[76-78]。

2.8 消化系統(tǒng)毒性

胃腸道是普通人群攝入和吸收鉛的主要途徑,鉛對消化系統(tǒng)的影響常見于肝臟和胃腸道。職業(yè)性接觸鉛的工人血鉛濃度大于70 mg/dL 的肝酶升高,同時(shí)細(xì)胞色素P450 活性受到抑制[31,79]。慢性長期接觸鉛也會(huì)導(dǎo)致肝酶:ALP、ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate amninotransferase,AST)和谷氨酰轉(zhuǎn)移酶明顯升高[31,80]。Cheng等[81]團(tuán)隊(duì)評估了多種金屬與肝功能參數(shù)的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)鎘主要導(dǎo)致ALT 升高,鉻導(dǎo)致AST 和總膽紅素升高,鉛主要導(dǎo)致直接膽紅素升高。ROS的產(chǎn)生、抗氧化防御系統(tǒng)的抑制和炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是HMs肝毒性的可能機(jī)制。

鉛中毒會(huì)導(dǎo)致便秘、厭食和腹部絞痛。雖然其機(jī)理尚未完全闡明,但其理論包括腸道蠕動(dòng)受損、管腔離子轉(zhuǎn)運(yùn)改變以及腸壁平滑肌痙攣性收縮[82]。

胃腸道反應(yīng)按照癥狀分為輕、中、重度。輕度中毒:厭食、便秘、間斷劇烈腹痛;中度中毒:腹痛、厭食和體重減輕、便秘、腹瀉、容量耗竭;嚴(yán)重中毒:腹壁僵硬和劇烈腹痛,嘔吐和腹瀉,并伴有大量的液體流失,導(dǎo)致循環(huán)衰竭[34]。

2.9 呼吸系統(tǒng)

職業(yè)性鉛暴露與肺功能改變有關(guān),多項(xiàng)研究報(bào)告了呼吸系統(tǒng)功能的永久性改變,肺功能測試值明顯降低。流行病學(xué)研究表明,職業(yè)性接觸鉛會(huì)提高IgE 水平,增加支氣管反應(yīng)性,導(dǎo)致哮喘發(fā)病率增加[83]。Mohammed等[84]研究發(fā)現(xiàn),與對照組相比,哮喘兒童的血鉛水平達(dá)到10 μg/dL的可能性要高出5倍。此外,阻塞性肺部疾病與鉛濃度之間也有明顯聯(lián)系[85]。

3 輔助檢查

普通人會(huì)從空氣、飲用水、食物和室內(nèi)灰塵中接觸到鉛。我們需要注意的是鉛在環(huán)境中不會(huì)隨著時(shí)間的推移而降解。因此,生活在城市地區(qū)的人,都暴露在幾十年前排放的高濃度鉛中?？傘U可在血液、骨骼、牙齒、指甲、頭發(fā)和尿液中測量。全血鉛是近期和長期暴露最常用的生物標(biāo)志物,如果暴露是恒定的,對血鉛的一次定點(diǎn)測量就可以作為長期暴露的合理指標(biāo)[86]。

3.1 不同組織含鉛特點(diǎn)與檢測特點(diǎn)

40%～50%的吸入鉛可能轉(zhuǎn)移到血液中。在成年人中,大約10%的飲食鉛被吸收。在血液中,超過98%的鉛存在于血細(xì)胞中。血鉛,主要是紅細(xì)胞鉛,是軟組織鉛的代表,最廣泛地被用來衡量身體負(fù)荷和鉛的吸收(內(nèi))劑量。血鉛與暴露源中鉛的濃度呈曲線關(guān)系。血液和其他軟組織中鉛的半衰期約為28～36天。血漿鉛在鉛代謝中起著重要作用,它是體內(nèi)鉛庫的活性中心,影響體內(nèi)的鉛負(fù)荷,并導(dǎo)致骨髓、腎臟、腦等軟組織中鉛的毒性。血漿鉛水平在突然攝入或急性接觸鉛時(shí)急劇升高,并隨著時(shí)間的推移迅速下降,表明血漿鉛是最近接觸鉛的一個(gè)指標(biāo)。血漿鉛半衰期很短,可能不到1 h[25]。

一些被吸收的鉛被排到尿液中,尿鉛的量不僅取決于暴露條件,還取決于身體負(fù)荷和腎功能的程度。在穩(wěn)態(tài)情況下,尿鉛和血漿鉛隨著血鉛的增加呈指數(shù)升高,主要反映了近期的暴露情況。尿鉛排泄量反映了可調(diào)動(dòng)的體內(nèi)鉛庫,其主要由血液和軟組織鉛組成,只有一小部分來自骨骼[25]。

雖然體內(nèi)只有2%的鉛儲(chǔ)存在血液中,但鉛不斷從骨骼再循環(huán)進(jìn)入血液。因此,血液中的鉛反映了過去幾個(gè)月中接觸鉛的綜合情況,并含有多年來長期接觸鉛的成分。然而,暴露量的短期變化會(huì)迅速影響血液中的鉛含量。為了解慢性鉛暴露的負(fù)擔(dān),可以計(jì)算累積血鉛指數(shù)。該指數(shù)以一段時(shí)間內(nèi)重復(fù)采集的血液樣本為基礎(chǔ),對該時(shí)間段內(nèi)血液中的平均鉛含量進(jìn)行綜合測量。使用K-Shell和L-Shell X 射線熒光(X-ray fluorescence,XRF)等非侵入性檢查可測量骨組織中的鉛含量。這是一種累積暴露的生物標(biāo)志物,因?yàn)殂U在人體內(nèi)的主要儲(chǔ)存庫是骨骼。髕骨和胸骨是測量骨小梁中鉛蓄積量的首選部位,脛骨、指骨或尺骨是測量皮質(zhì)骨中鉛蓄積量的首選部位。需要注意的是,即使是低劑量,XRF 也涉及到輻射的問題[86]。

牙齒可以提供整個(gè)生命過程中累積暴露的時(shí)間信息[87]。乳牙可用于評估產(chǎn)前和兒童時(shí)期的暴露情況。先前的兒童研究報(bào)告顯示,牙本質(zhì)鉛與血液中的鉛濃度(Spearman'sr=0.64,P<0.000 1)和臍帶血中的鉛濃度(Spearman'sr=0.69,P<0.000 1)之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性[88-89]。然而,與鎘類似,胎盤鉛與臍帶血中鉛濃度的相關(guān)性也不一致[90]。毛發(fā)、指甲、尿液和血漿并非測量體內(nèi)鉛劑量的既定生物標(biāo)志物;先前的研究報(bào)告稱,環(huán)境鉛暴露、骨骼鉛和這些生物樣本中的鉛濃度之間的相關(guān)性較低,尤其是在較低濃度時(shí),因此這些生物標(biāo)志物所反映的潛在暴露窗口仍不清楚。尿液和血漿中的鉛可能是職業(yè)暴露人群或較高濃度人群可以接受的。然而,它們對普通人群的實(shí)用性尚不明確[91-92]。在老年人中,Deng等[93]研究顯示,鉛中毒時(shí)血清鉛濃度與認(rèn)知能力無關(guān),早期或持續(xù)接觸鉛可能會(huì)對老年認(rèn)知能力加速衰退的病因產(chǎn)生更大的影響。

骨髓中的臨界效應(yīng)主要來自鉛與血紅素合成酶的相互作用,些相互作用可以通過對δ-氨基酮丙酸脫水酶(δ-aminolevulinic acid dehydratase,ALAD)的抑制和某些代謝物濃度的變化,如尿液氨基酮戊酸、血液(全血)或血漿、尿液中的糞卟啉、血液中的鋅原卟啉(zinc protoporphyrin,ZP)的變化來靈敏地確定。血漿或血液中的ALA 比尿液中的ALA 更能直接反映鉛對骨髓的影響。與ALAD2 攜帶者相比,ALAD1純合子在高鉛暴露下具有更高的ZP 和ALA 水平,提示ALAD1純合子可能比ALAD2攜帶者更容易受到鉛干擾[25]。

Lieberman-Cribbin等[94]研究提示,基于DNA甲基化的脛骨鉛暴露和基于DNA 甲基化的血鉛暴露生物標(biāo)志物與心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Cheng等[81]確定了鉛會(huì)導(dǎo)致直接膽紅素升高。

可螯合鉛是在尿液收集前使用二巰基丁二酸和依地酸鈣鈉等螯合劑進(jìn)行測量的,被認(rèn)為是生物可利用鉛儲(chǔ)存量和體內(nèi)鉛負(fù)荷的生物標(biāo)志物。依地酸鈣鈉螯合劑需要靜脈注射,測量可螯合鉛的最佳時(shí)間是施用螯合劑后3～4 h[95-97]。

3.2 目前檢測技術(shù)

現(xiàn)在已開發(fā)出多種測定環(huán)境和生物中鉛含量的技術(shù)。鉛檢測常用原子吸收光譜分析、電感耦合等離子體質(zhì)譜(inductively coupled plasma mass spectrometry,ICPMS)或陽極溶出伏安法。原子吸收法是將鉛在火焰或熔爐中原子化,然后吸收幾種特征波長(如283.3 nm)的光,吸收的光與鉛濃度成正比。ICPMS將樣品在等離子體中化為原子,然后進(jìn)入質(zhì)譜儀,以被測元素的天然同位素的特征質(zhì)荷比檢測離子。這項(xiàng)技術(shù)可以同時(shí)定量樣品中的幾種元素,并可以確定鉛同位素的比率,并用來提示鉛的可能來源[4]。原子吸收分光光度法(atomic absorption spectrophotometry,AAS)和石墨爐原子吸收光譜法(graphite furnace atomic absorption spectrometry,GFAAS)可用于測量蔬菜和水果中的鉛。AAS也用于評估地下水、地表水和樣本中的鉛含量。電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜、火焰原子吸收分光光度計(jì)和石墨爐火焰GFAAS也可用于測定土壤樣本中的鉛含量。使用電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法可檢測食品中的鉛含量,檢測體內(nèi)鉛含量升高的主要是測量血液樣本中的鉛含量。電熱激發(fā)法(在石墨爐中)和原子吸收光譜法是測量血鉛濃度最常用的技術(shù)。Yüce等[98]開發(fā)了一種伏安生物傳感器,用于靈敏測定水溶液中的鉛。

研究發(fā)現(xiàn)[96],基于微陣列平行分析技術(shù),利用DNA 酶(特別是依賴于鉛和銅離子的DNA 酶)開發(fā)出一種能檢測到0.6 ppb的Cu2+和2 ppb的Pb2+多分析物生物傳感器;以Cy5標(biāo)記的DNA/RNA 嵌合體為底物,創(chuàng)建出一種LOD 為1 nM 的Pb2+生物傳感器;利用石墨烯量子點(diǎn)和金納米粒子創(chuàng)建了一種Pb2+檢測范圍為50 nM～4 mM,檢測限為 16.7 nM的技術(shù);創(chuàng)造出另一種DNA 酶和其底物(5'-生物素)在溶液中形成雙鏈雜交體,可與水相中的Pb2+發(fā)生精確反應(yīng)的均相熒光DNA 酶生物傳感器。在優(yōu)化條件下,Pb2+的檢測界限為1～100 nM。

3.3 疑似鉛中毒患者檢測

對于疑似鉛中毒的患者,實(shí)驗(yàn)室檢測可用于加強(qiáng)對鉛暴露和鉛中毒的評估。在臨床實(shí)踐中,全血鉛濃度是衡量鉛暴露的主要指標(biāo),可反映近期和遠(yuǎn)期的鉛暴露情況。對于任何疑似有癥狀的鉛中毒患者,都應(yīng)通過靜脈穿刺將全血采集到特制的無鉛真空管中。靜脈血比毛細(xì)血管血更可取,因?yàn)榧词乖谟镁凭潦们鍧嵠つw后,皮膚鉛污染也可能導(dǎo)致毛細(xì)血管血測得的血鉛水平錯(cuò)誤升高。測量血鉛濃度最準(zhǔn)確的方法是電感耦合等離子體質(zhì)譜法,但許多實(shí)驗(yàn)室仍在使用原子吸收分光光度法、石墨爐分光光度法和陽極剝離伏安法,這些方法在血鉛濃度非常低時(shí)的性能各不相同[99]。篩查可能是預(yù)防來自高風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境的成年人患上嚴(yán)重鉛中毒的一種基本措施[13]。

3.4 累積鉛暴露的檢測

累積鉛暴露有兩種衡量標(biāo)準(zhǔn)。X 射線熒光技術(shù)測量骨骼鉛,從而間接估計(jì)全身鉛負(fù)荷。還描述了累積血鉛指數(shù),它是根據(jù)在假定的終生鉛暴露過程中測量的幾個(gè)血鉛濃度計(jì)算濃度曲線下的面積得出的。這兩種技術(shù)都被用于有關(guān)過去慢性鉛暴露和當(dāng)前各種健康結(jié)果的研究中。另一種測量體內(nèi)鉛負(fù)荷的方法是在服用螯合劑后測量尿鉛。我們建議不要使用這種方法,因?yàn)槠浣Y(jié)果難以解釋,而且往往會(huì)產(chǎn)生誤導(dǎo)[100-101]。

4 診斷與鑒別診斷

美國國家職業(yè)安全與健康研究所/美國疾病控制與預(yù)防中心將血鉛參考值升高定義為>3.5 μg/dL,成人血鉛升高定義為≥5 μg/dL。成人鉛中毒定義為平均血鉛≥10 μg/dL。雖然有證據(jù)表明慢性鉛暴露低于10 μg/dL 與長期風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部建議將所有成年人的血鉛水平(blood lead level,BLL)降至10 μg/dL以下[102]。

診斷時(shí)首先應(yīng)全面了解病史,詳細(xì)詢問暴露環(huán)境、職業(yè)或娛樂接觸鉛源的詳細(xì)情況,舊式房屋居住史(特別是繪畫裝飾較多或新翻修)。既往有無缺鐵性貧血病史、鉛中毒家族史、槍彈傷史[10-12]。

可見非特異性的嘔吐、嗜睡、易怒、注意力不集中、精神錯(cuò)亂、行為笨拙、癲癇發(fā)作、腹痛(亞急性、間歇性的,位于上腹部,多伴有便秘)癥狀。體檢可見雙臂手腕下垂,舌頭有色素沉著,牙齦有“鉛線”(淡藍(lán)色的黑點(diǎn)),這是由于鉛與牙菌斑中的細(xì)菌發(fā)生反應(yīng),形成硫化鉛,導(dǎo)致牙齦與牙齒交界處的牙齦色素變藍(lán);不過,如果口腔衛(wèi)生良好,即使是嚴(yán)重鉛中毒,也可能不會(huì)出現(xiàn)鉛線[10-12,102-105]。

鑒別診斷:成人患者手腕下垂會(huì)被誤診為腕管綜合征、格林-巴利綜合征;腹痛需要與鐮狀細(xì)胞危象、急性闌尾炎、腎絞痛、主動(dòng)脈綜合征、腸系膜上動(dòng)脈栓塞等相鑒別;鉛中毒腦病需要緊急診斷,與感染性腦炎相鑒別,但血鉛檢測通常無法迅速獲得。如果有鉛暴露史或職業(yè)、家族病史,結(jié)合實(shí)驗(yàn)室陽性檢查結(jié)果,如貧血、嗜堿性粒細(xì)胞增多、紅細(xì)胞原卟啉升高,特別是>250 μg/dL,以及尿液分析異常,有的患者長骨骨骺端X 線片上可見鉛線,則應(yīng)重點(diǎn)考慮鉛中毒性腦病。在這種情況下,在等待血鉛濃度的同時(shí)進(jìn)行假定性螯合治療是合理的[10-12,106]。兒童和青少年嘔吐、腹痛最初往往被認(rèn)為患有病毒性腸胃炎,甚至把隱匿的癥狀當(dāng)作發(fā)育階段的情況,如把易骨折當(dāng)作缺鈣,把易怒、注意力不集中當(dāng)作叛逆期[4,10-12]。

在成人和兒童中,實(shí)施經(jīng)驗(yàn)性螯合治療的決定不應(yīng)因血鉛濃度懸而未決的情況下排除或確認(rèn)其他重要的緊急診斷。對于疑似鉛性腦病的患者,一般應(yīng)避免腰椎穿刺術(shù),因?yàn)榇嬖谀X疝的風(fēng)險(xiǎn)。如果中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的可能性大,建議在等待血鉛濃度結(jié)果的同時(shí)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療,如果血鉛濃度正常,則考慮實(shí)施延遲腰椎穿刺術(shù)[107]。

5 治療

美國CDC最新建議,所有血鉛升高(≥3.5 mg/dL)和/或鉛暴露的患者都應(yīng)接受與鉛相關(guān)的健康風(fēng)險(xiǎn)和減少暴露的教育[102]。對于所有血鉛濃度≥5 μg/dL的個(gè)體,應(yīng)確定鉛暴露源,并采取適當(dāng)措施減少和終止鉛暴露[10]。鉛中毒的風(fēng)險(xiǎn)因素主要包括:年齡、營養(yǎng)、基本金屬(鈣、鐵、鋅)、住房和社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位。相對而言,嬰幼兒、青少年鉛暴露的危害要大于成年人,且分布不同,成年人95%鉛沉積在骨。高蛋白食物會(huì)減少鉛的攝入,低鈣、低鐵食物會(huì)增加鉛的吸收;老式較多繪畫的房子或含鉛粉塵較多的環(huán)境,罐裝食品、含鉛水管都會(huì)導(dǎo)致鉛攝入增加[10,29,108]。

鉛中毒患者治療主要分為四個(gè)方面。首先,治療的最重要方面是避免進(jìn)一步接觸鉛。其次,對于可能仍有殘余鉛暴露的人員,優(yōu)化營養(yǎng)狀況,最大限度地減少吸收。第三,使用螯合劑進(jìn)行藥物治療。對鉛中毒患者進(jìn)行螯合治療的原理是,螯合劑與鉛絡(luò)合,形成一種螯合物,通過尿液或糞便排出體外。螯合療法可增加鉛的排泄,降低血鉛濃度,并逆轉(zhuǎn)治療過程中的血液毒性指標(biāo)。對兒童鉛中毒腦病進(jìn)行有效的聯(lián)合螯合治療,使鉛中毒的死亡率和發(fā)病率急劇下降。不過迄今為止,人體試驗(yàn)尚未證明可長期降低目標(biāo)組織的鉛含量或逆轉(zhuǎn)毒性。最后是對癥、支持治療,主要是鉛中毒性腦病、腹痛、高血壓、重癥的處理[10,29,109-111]。

5.1 減少暴露

鉛中毒不好治療,但可以預(yù)防[112]。血鉛濃度明顯升高的患者都需確定鉛暴露源,并采取特定的環(huán)境和醫(yī)療干預(yù)措施,或兩者兼而有之。對于成人通常涉及工作,職業(yè)性鉛暴露的風(fēng)險(xiǎn)與以下幾個(gè)因素有關(guān):首先,工作過程本身就存在危害,包括高溫、大量氣溶膠、粉塵或煙霧的產(chǎn)生;以及機(jī)械化程度較低的工作場所,導(dǎo)致皮膚直接接觸的機(jī)會(huì)增加。其次,適當(dāng)?shù)某龎m措施,如局部和整體通風(fēng)狀況。第三是個(gè)人防護(hù)和個(gè)人衛(wèi)生,包括正確使用防護(hù)服和防護(hù)設(shè)備。補(bǔ)救措施包括改善通風(fēng)、改變個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣和使用呼吸設(shè)備。禁止在鉛暴露區(qū)吸煙、進(jìn)食和飲水,每班工作結(jié)束后應(yīng)更換工作服,不應(yīng)將工作服與便服混在一起,做好鉛暴露監(jiān)測[10,29,113]。

對于子彈或固體鉛異物殘留所致、在解剖上可行的情況下,建議通過洗消、內(nèi)窺鏡或手術(shù)切除或去除鉛源,質(zhì)子泵抑制劑和促胃液素也是治療胃異物的合理輔助療法,可降低胃酸度、縮短滯留時(shí)間并減少鉛溶解。清除家庭含鉛涂料(最好由專業(yè)人員進(jìn)行,家人避免在家中)、家庭降塵技術(shù)、減少食物、土壤中的鉛暴露[10,26,114-116]。

5.2 營養(yǎng)評估和治療

進(jìn)行營養(yǎng)評估和咨詢。確保飲食中含有足夠的微量營養(yǎng)素(尤其是鐵、鈣、維生素 B、E和C)[10,15,26]。有研究顯示N-乙酰半胱氨酸抗氧自由基治療,既能減輕氧自由基損傷,又能起到螯合鉛的作用[29]。

5.3 螯合療法

對于沒有鉛中毒臨床特征的非妊娠成年女性或育齡婦女,如果其血鉛含量為45～70 μg/dL,應(yīng)考慮口服螯合療法。對于年齡≥11歲的男性患者或非育齡期的女性患者,如果其血鉛濃度為45～70 μg/dL,但無鉛中毒的臨床特征,則不需要進(jìn)行螯合治療。不過,患者應(yīng)在2～4周后重新進(jìn)行評估,以確保血鉛濃度正在下降,且患者狀況良好。對于血鉛含量為45～70 μg/dL 的非懷孕青少年或成年人,如果有輕度-中度鉛中毒的臨床特征(如腹痛、便秘、關(guān)節(jié)痛、頭痛、嗜睡),建議采用螯合療法[10]。

對于血鉛濃度大于70～100 μg/dL 的青少年或成人,無論是否進(jìn)行螯合治療,都應(yīng)密切監(jiān)測其臨床惡化的跡象。對于血鉛濃度大于70～100 μg/dL 但無明顯神經(jīng)系統(tǒng)毒性特征的非懷孕青少年或成年人,建議采用螯合療法。血鉛濃度大于70～100 μg/dL且有明顯鉛中毒神經(jīng)特征(如煩躁、嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、抽搐、昏迷)或鉛中毒性腦病的非懷孕青少年或成人建議立即進(jìn)行腸外螯合治療[10]。

對于患有鉛中毒性腦病的孕婦,無論其處于哪個(gè)孕期,都建議進(jìn)行緊急螯合治療,首選的螯合劑取決于妊娠階段以及有關(guān)孕期使用安全性的現(xiàn)有數(shù)據(jù)。對于血鉛濃度≥45 μg/dL 無鉛中毒腦病的孕婦,無論是否有鉛中毒的臨床特征:由于風(fēng)險(xiǎn)和益處之間的平衡存在不確定性,妊娠頭三個(gè)月無法提出建議;妊娠2、3期,建議采用螯合療法[10]。

目前有四種螯合劑被推薦用于治療鉛中毒(見表1):二巰基丙醇(dimercaprol)和依地酸二鈉鈣(CaNa2EDTA)被用于治療較嚴(yán)重的病例,二巰丁二酸(succimer)可用于口服治療。

表1 WHO 推薦的四種螯合劑

D-青霉胺(D-penicillamine)可用于輕度至中度鉛超標(biāo)患者的口服治療,但D-青霉胺的毒性包括危及生命的血液系統(tǒng)疾病以及可逆但嚴(yán)重的皮膚和腎臟影響。因此,自1991年以來,大多數(shù)中心在鉛中毒治療中的作用已基本被二巰丁二酸所取代。目前,只有在對二巰丁二酸和CaNa2EDTA 都發(fā)生不可接受的不良反應(yīng)時(shí),才推薦使用D-青霉胺[13]。

螯合療法是一個(gè)相對低效的過程,幾乎沒有證據(jù)表明螯合劑能明顯進(jìn)入目標(biāo)器官的關(guān)鍵部位,尤其是大腦。降低血鉛濃度將改善細(xì)微的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙或其他亞臨床器官毒性的假設(shè)未經(jīng)證實(shí)。成人鉛中毒螯合療法的適應(yīng)癥和具體方法(見表2)取決于患者的血鉛濃度和臨床癥狀[117]。

表2 成人螯合療法

初次螯合治療后,根據(jù)臨床癥狀和隨訪血鉛濃度決定是否重復(fù)治療。對于出現(xiàn)腦病、任何嚴(yán)重癥狀或初始血鉛濃度高于100 μg/dL 的患者,建議重復(fù)治療。在重新開始螯合治療前至少間隔兩天是合理的。螯合劑的精確療程和劑量取決于持續(xù)的癥狀和重復(fù)的血鉛濃度。對于鉛中毒程度較輕的患者(如無癥狀、初始血鉛濃度<70 μg/dL),在重新開始治療前,允許10～14天的再平衡是合理的。按照WHO 的標(biāo)準(zhǔn),成人血鉛濃度>50 μg/dL,2～4周后復(fù)查;血鉛濃度30～50 μg/dL,1～3 月后復(fù)查;血鉛濃度5～29 μg/dL,3～6月后復(fù)查[10,117]。

美國CDC 建議對大多數(shù)血鉛水平>80 μg/dL的患者以及所有血鉛水平>100 μg/dL 的患者進(jìn)行螯合治療。如果患者有明顯的鉛中毒癥狀或體征(如腹痛、便秘、頭痛、認(rèn)知障礙或貧血),建議對血鉛水平>50 μg/dL的患者進(jìn)行螯合治療。如果鉛暴露時(shí)間較長或有潛在的醫(yī)療問題,螯合療法也可能適用于血鉛水平>50 μg/dL 的患者。通常不建議血鉛水平<50 μg/dL癥狀較輕的患者接受螯合療法。需要注意的是,螯合療法不能替代在工作場所遵守職業(yè)安全和健康管理局的鉛標(biāo)準(zhǔn),也絕不應(yīng)作為預(yù)防性治療。除非已明確減少鉛暴露,否則不應(yīng)進(jìn)行螯合。因?yàn)樵诔掷m(xù)接觸鉛的情況下,螯合可能會(huì)在某些情況下導(dǎo)致鉛吸收增加,從而加重而不是改善鉛毒性[102,117]。

5.4 支持、對癥治療

對于成人腦病患者,聯(lián)合使用二巰基丙醇和CaNa2EDTA 治療。盡管一些臨床醫(yī)生建議,成人重度鉛中毒患者可單獨(dú)使用依地酸二鈉鈣治療,劑量為2～4 g/d,持續(xù)靜脈輸注。最近的報(bào)告支持在采取環(huán)境和職業(yè)補(bǔ)救措施后,對輕度至中度鉛中毒的成年患者使用二巰丁二酸。對急性鉛中毒腦病患者的治療主要是支持性治療,對于大劑量攝入后不久的患者,建議進(jìn)行鼻胃管洗消,必要時(shí)進(jìn)行氣道保護(hù)。一般來說,針對鉛中毒腦病的螯合療法可促進(jìn)鉛的排泄,但臨床療效并不顯著。不過,對于有癥狀的患者,尤其是腦病患者或血鉛濃度非常高的患者,建議采用螯合療法。顱內(nèi)壓的嚴(yán)重升高表現(xiàn)為意識(shí)水平逐漸下降、視乳頭水腫、顱神經(jīng)功能障礙、瞳孔反應(yīng)異?；蚓衷钚陨窠?jīng)功能缺損。顱內(nèi)壓升高可通過神經(jīng)影像學(xué)檢查或直接測量顱內(nèi)壓來確認(rèn)。緊急治療應(yīng)包括使用高滲藥物(如靜脈注射20%～25%甘露醇0.25～1.0 g/kg或高滲鹽水)以及插管和短期過度通氣,初步目標(biāo)是使PaCO2達(dá)到30～35 mmHg。氣管內(nèi)插管的目的是保護(hù)氣道和提供充足的氧氣。急性腦病通常會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作,苯二氮卓類藥物(如地西泮或勞拉西泮)是首選的抗驚厥藥物,對于嚴(yán)重患者,可輔以丙泊酚、苯巴比妥或全身麻醉。應(yīng)避免使用吩噻嗪類藥物鎮(zhèn)靜或治療譫妄,因?yàn)樗鼈兛赡軙?huì)降低癲癇發(fā)作閾值[102,113,117-118]。

Dadpour等[119]研究認(rèn)為,與轉(zhuǎn)換酶抑制劑相比,α-受體阻滯劑可能更適合治療鉛中毒性高血壓。

使用鈣劑來緩解腹痛是一種古老的治療方法,目前在教科書和最近的文章中并不提倡。研究發(fā)現(xiàn)[120],在靜脈注射氯化鈣之后,鉛絞痛可能會(huì)立即得到緩解,這被認(rèn)為增加了鈣“驅(qū)使”鉛進(jìn)入骨骼的額外證據(jù)。然而也有研究認(rèn)為,疼痛的快速緩解是由于松弛了腸道平滑肌。相較傳統(tǒng)阿片類止痛方案,加用葡萄糖酸鈣后患者腹痛顯著改善[121]。

對于危重患者應(yīng)進(jìn)行心肺功能、生命體征監(jiān)測和臨床評估。在灌注不足和休克的情況下,可使用生理鹽水進(jìn)行水化[29,118]。

6 回歸工作和社會(huì)

如果一個(gè)月內(nèi)兩次血鉛水平測定結(jié)果相差<15 μg/dL,且患者的所有鉛中毒癥狀均已緩解(例如,患者已恢復(fù)神經(jīng)認(rèn)知功能),則患者可在采取適當(dāng)措施的情況下,重新從事與鉛有關(guān)的工作或在鉛周圍工作。如果患者接受了螯合療法,則必須在螯合療法結(jié)束后至少一個(gè)月和兩個(gè)月分別檢測血鉛水平。在重返工作崗位之前,必須對導(dǎo)致鉛中毒的情況進(jìn)行重新檢查并改善工作環(huán)境。恢復(fù)與鉛接觸或在鉛周圍工作后一個(gè)月應(yīng)重復(fù)檢測血鉛水平。如果血鉛水平<15 μg/dL,那么只要繼續(xù)接觸鉛,就應(yīng)每兩到三個(gè)月檢測一次血鉛水平。如果血鉛水平和接觸情況都比較穩(wěn)定,則重復(fù)檢測的頻率可以降低。由于鉛會(huì)導(dǎo)致精子異常,因此建議男性在血鉛水平<30 μg/dL 后三個(gè)月內(nèi)避免受孕[102]。