李小杏,焦冰,方樺,李坤彬,姚先麗,吳志遠,孫平鴿,王留向

鄭州市中心醫(yī)院(鄭州大學附屬鄭州市中心醫(yī)院)神經(jīng)康復科(河南鄭州 450000)

卒中后認知障礙(post-stroke cognitive impairment,PSCI)是一種以認知障礙為特征的臨床綜合征,在卒中事件后發(fā)展,并持續(xù)長達6個月[1]。PSCI是由卒中事件本身驅(qū)動的認知障礙,其明確診斷需要對臨床、影像學和神經(jīng)心理學方面進行綜合評估[2]。由于卒中后譫妄和短暫認知障礙的早期恢復,PSCI的診斷通常在卒中后3～6個月進行認知評估后最終確定[3]。目前PSCI沒有有效的治療方法,及早發(fā)現(xiàn)和干預可為PSCI患者早期認知康復的建立和后續(xù)治療提供有效信息,對避免或減少長期認知功能障礙、延緩癡呆的發(fā)展具有重要的臨床意義和社會價值[4]。最近,一些研究證實了一些血清標志物,如氧化應激指標(黃嘌呤氧化酶[5]),神經(jīng)指標(神經(jīng)損傷泛素羧基末端水解酶L1、神經(jīng)絲輕鏈)[6]和炎癥指標(中性粒細胞與淋巴細胞的比率)[7]等在早期預測PSCI中的應用價值。然而,較少有研究整合血清生物標志物用于建立早期預測PSCI的模型。因此,本研究的主要目的是開發(fā)一個基于血清生物標志物的列線圖模型,以預測缺血性卒中患者出院后6個月的PSCI風險。

1 資料與方法

1.1 一般資料 這是一項縱向的預測模型開發(fā)研究,包括本院神經(jīng)康復科病區(qū)2020年10月到2022年10月的數(shù)據(jù)。如果參與者符合以下標準則入選:(1)符合《中國急性缺血性腦卒中診療指南2018》[8]中腦梗死診斷標準;(2)患者腦部CT、MRI檢查符合急性腦梗死診斷標準;(3)急性缺血性卒中發(fā)病時間≤12 h;(4)18歲以上;(5)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分<5分;(6)所有相關變量的完整數(shù)據(jù)。在診斷為卒中之前服用促智藥物或黃嘌呤藥物,或患有任何中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,如卒中前癡呆或嚴重認知障礙、帕金森病、嚴重失語癥或構(gòu)音障礙、視覺或聽覺障礙,或急性或慢性炎癥性疾病,被排除在本研究之外。該研究由本院醫(yī)學倫理委員會批準(倫理審批號:2010-24-059),所有參與者及其護理人員都簽署了書面知情同意書。

1.2 結(jié)果和認知評估 PSCI定義為缺血性卒中發(fā)作后6個月蒙特利爾認知評估(Montreal cognition assessment,MoCA)得分< 22分。認知狀態(tài)由經(jīng)驗豐富的神經(jīng)學家通過結(jié)構(gòu)化臨床訪談和MoCA進行評估,MoCA是一種敏感且廣泛使用的PSCI測量方法,MoCA量表的分數(shù)為0～30分,分數(shù)越高表明認知功能越好。我們的目標是開發(fā)一個模型,臨床醫(yī)生可以用它來預測缺血性卒中后的任何認知下降。

1.3 樣本收集和測定 在入院時收集人口統(tǒng)計學和臨床數(shù)據(jù)。在本研究中,NIHSS用于評估入院時患者的神經(jīng)功能。NIHSS滿分是42分:21～42分代表極度嚴重的神經(jīng)功能障礙,16～20分代表嚴重的神經(jīng)功能障礙,5～15分代表中度神經(jīng)功能障礙,2～4分代表輕度神經(jīng)功能障礙。還評估了幾個神經(jīng)影像學變量:MRA顯示顱內(nèi)狹窄超過管腔直徑的50%,Fazekas評分顯示白質(zhì)高信號的嚴重程度,以及病變的分布(皮質(zhì)、皮質(zhì)下、深部和幕下)。

從患者入院后1 d內(nèi)采集空腹血清樣本,進行常規(guī)生化試驗,包括白細胞(WBC)、血小板、中性粒細胞、淋巴細胞、淋巴細胞/單核細胞比值(LMR)、中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)、空腹血糖、尿酸、葉酸、同型半胱氨酸(Hcy)以及由總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)組成的脂質(zhì)譜。按照說明書用ELISA試劑盒(上海Abcam公司)測定血清組織金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)。

1.4 隨訪 本研究共納入135例患者,計劃進行6個月的門診隨訪。最后,114例受試者(84%)參加了隨訪。其余21例受試者由于以下原因在隨訪名單中丟失:2例死亡,9例離開本地,10例拒絕。

2 結(jié)果

2.1 受試者的特征 在完成隨訪的114例受試者中(中位隨訪時間202 d),61例受試者(53.5%)被確定為患有PSCI?；颊咂骄挲g為(62.61±10.63)歲,其中男性81例(71.1%),高血壓患者75例(65.8%),糖尿病患者37例(32.5%)。平均受教育年限為(8.32±4.05)年,NIHSS評分為(1.91±1.18)分。PSCI(MoCA<22)組和非PSCI(MoCA≥22)組在年齡、性別、教育程度、高血壓、NIHSS評分、Fazekas評分、顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄(ICAS)≥50%、皮質(zhì)梗死、尿酸、Hcy、MMP-9、TIMP-1、NLR、LMR差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),并被納入初始回歸模型,見表1、2。

表1 PSCI組和非PSCI組的特征比較

表2 PSCI組和非PSCI組的實驗室指標比較

2.2 預測模型的開發(fā) 在二元logistic回歸模型(LR方法)中,7個潛在預測因子用于模型開發(fā):年齡、Fazekas評分、皮質(zhì)梗死、MMP-9、TIMP-1、NLR和LMR。見表3。在此基礎上,利用列線圖建立了預測模型。圖1顯示用于計算總分的每個因素的分值匯總。列線圖模型的ROC曲線下面積為0.837,敏感度為71.2%,特異度為84.5%(圖2)。

圖1 預測缺血性卒中患者出院后6個月發(fā)生PSCI概率的列線圖

表3 患者出院后6個月發(fā)生PSCI的獨立預測因素

2.3 PSCI風險列線圖的表觀性能 缺血性卒中患者PSCI預測概率列線圖的校準曲線在該隊列中表現(xiàn)出良好的一致性(圖3)。1 000個bootstrap樣本的結(jié)果估計AUC為0.814,表明該模型具有良好的區(qū)分能力。

圖3 缺血性卒中患者PSCI列線圖預測概率的校準曲線

3 討論

本研究建立了基于年齡、Fazekas評分、梗死部位、MMP-9、TIMP-1、NLR和LMR水平的列線圖,以預測缺血性卒中后PSCI的概率。列線圖是臨床醫(yī)生進行可視化快速風險評估的有用工具,已被廣泛用于特定患者的臨床決策[9]。因此,本研究建立的模型為臨床醫(yī)生提供了實用的工具,利用現(xiàn)成的臨床信息對缺血性卒中后的認知能力進行快速和個性化的預測。

迄今為止,最廣泛接受的PSCI評估時間點一直存在爭議,時間范圍從3個月到6個月不等[7,10]。本研究之所以選擇卒中后6個月作為觀察點,主要基于兩個原因。首先,在相對短的時間內(nèi),例如3個月內(nèi),用MoCA量表重復評估認知狀態(tài)可能會受到學習效果的影響,這通常會導致假陰性結(jié)果。第二,研究發(fā)現(xiàn),急性期PSCI的發(fā)病率達到很高的水平(>50%)[11]。因此,我們選擇6個月作為評估PSCI的時間點,是考慮到幸存者的認知狀況在此期間可能處于相對穩(wěn)定的狀態(tài)。

與現(xiàn)有的研究結(jié)果一致,人口統(tǒng)計學變量(年齡)在預測PSCI方面發(fā)揮了重要作用[12]。此外,現(xiàn)有文獻證實影像學變量為PSCI的重要風險因素。在我們的模型中,PSCI最強的預測者是之前報道過的Fazekas評分。已證實,通過Fazekas評分能很好地反映腦白質(zhì)病變和腦小血管疾病負擔,這些病變都與認知能力下降密切相關[13]。氧化應激和神經(jīng)炎癥在認知功能障礙中的病理作用已被廣泛認可。由于抗氧化性質(zhì)下降,腦白質(zhì)在卒中發(fā)作后更容易受到氧化應激的影響,導致腦白質(zhì)完整性喪失和認知障礙[14]。此外,目前的數(shù)據(jù)顯示,認知功能障礙的高風險還與皮質(zhì)梗死有關,可能提示全身微循環(huán)功能障礙,小血管阻力增高,血管反應性受損,最終導致腦灌注減少。

炎癥有助于PSCI的發(fā)展,白細胞(包括中性粒細胞、淋巴細胞和單核細胞)對炎癥反應有不同程度的影響[12]。中性粒細胞通過釋放炎癥介質(zhì)激活炎癥反應并誘導腦損傷,而單核細胞通過與血小板和內(nèi)皮細胞相互作用促進炎癥和血栓前通路[13]。研究發(fā)現(xiàn),炎癥標記物(如NLR和LMR)與PSCI的預后相關[3]。NLR和LMR包含2種細胞,可以比單獨使用一種細胞更好地用于評估炎癥狀態(tài)[14]。與先前的發(fā)現(xiàn)一致,本研究表明NLR和LMR能更好地預測缺血性卒中患者早期PSCI。

在這項研究中,我們發(fā)現(xiàn)血清中MMP-9和TIMP-1的濃度可以為卒中后患者早期認知康復和后續(xù)治療的建立提供有效的信息,避免或減少長期認知功能障礙,延緩癡呆的發(fā)展?；|(zhì)金屬蛋白酶是一個中性蛋白酶家族,其活性依賴于鋅和鈣離子[15]。MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶家族中分子量最大的蛋白質(zhì)[16]。腦梗死后,內(nèi)源性和外源性MMP-9由中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞、滲出的中性粒細胞和血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生[16]。MMP-9通過降解腦血管周圍基底膜的主要成分,包括IV型和V型明膠膠原,破壞血腦屏障的完整性[17]。MMP-9升高可能參與了腦梗死后認知障礙的發(fā)生[17]。先前的研究表明,TIMP-1是基質(zhì)金屬蛋白酶的潛在抑制劑[18]。據(jù)報道,MMP-9和TIMP-1水平同時較高的患者也容易出現(xiàn)認知功能障礙[18]。從機制上講,卒中患者血清TIMP-1水平升高可能是對MMP-9的適應性生理反應,以抑制急性缺血性卒中中基質(zhì)金屬蛋白酶介導的過度蛋白水解行為。此外,TIMP-1還具有其他生理功能,包括抗血管生成、促進細胞凋亡和調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥反應[19]。

本研究的一個重要結(jié)果是建立了一個列線圖模型來預測PSCI,這在缺血性卒中幸存者中較少有報道。盡管包含其他變量和更詳細的特征(例如腦脊液樣本、fMRI數(shù)據(jù)和PET-CT)可能會增加我們模型的區(qū)分能力,但我們有意將預測因子集限制在大多數(shù)卒中中心容易獲得的人口統(tǒng)計學和影像/血清生物標志物。這可以使本模型在卒中治療過程中更通用,這是本模型最有價值的部分。在對PSCI風險列線圖的表觀性能進行分析時,該模型顯示出良好的區(qū)分能力。雖然以前的一些研究檢查了風險評分和PSCI之間的關系,但越來越多的證據(jù)表明,與風險評分相比,列線圖具有更好的性能[20]。與風險組相比,列線圖模型提供了對個體患者特定結(jié)果的預測概率的可視化和個性化估計,以及基于個體疾病特征的醫(yī)療決策的重要工具。因此,該模型顯示出良好的預測能力,表明它適合于臨床醫(yī)生在出院前評估認知下降的概率。

本研究建立了一個易于使用的列線圖模型來預測缺血性卒中后的認知能力。這種列線圖模型為臨床醫(yī)生提供了一種新的工具,在患者咨詢中比傳統(tǒng)的風險評分更有用,因為它可以方便快捷地呈現(xiàn)每個卒中幸存者的可視化風險。

利益相關聲明:本文所有作者聲明不存在任何利益沖突。

作者貢獻說明:李小杏負責了論文的全部撰寫和研究設計;焦冰、方樺、李坤彬負責實施了病例收集、數(shù)據(jù)統(tǒng)計等;姚先麗、吳志遠、孫平鴿、王留向在論文撰寫修改、討論以及研究設計中都有貢獻。