馬明瑛,康議心,王軍旗,張治業(yè)

河南科技大學第一附屬醫(yī)院 1腫瘤內(nèi)科,2耳鼻喉科(河南洛陽 471000)

惡性腫瘤是全球范圍內(nèi)嚴重危害人類生命健康和生活質(zhì)量的惡性疾病之一,其中肺癌因其全球高發(fā)病率和高病死率備受關(guān)注[1-2]。流行病學資料顯示,肺癌全球發(fā)病率在11%左右,病死率在18%左右[3-4]。據(jù)統(tǒng)計,所有肺癌患者中非小細胞肺癌(NSCLC)患者占比高達85%,NSCLC患者的5年生存率極低,僅為16%[5-6]。目前,西黃膠囊三線及以上方案治療晚期 NSCLC患者的臨床試驗鮮有報道。此外,癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白片段 19(CYFRA 21-1)、糖類抗原199(CA199)及癌抗原125(CA125)[7]均是目前歐美腫瘤專家組和我國臨床醫(yī)務工作者共同推薦的原發(fā)性NSCLC標志物。上述指標的聯(lián)合檢測可以增強肺癌臨床療效評價的特異度和敏感度[8]。因此,本研究針對西黃膠囊聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇三線及以上方案治療晚期NSCLC患者的臨床效果進行評價,并探究其對患者血清腫瘤標志物的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年3月至2021年9月我院腫瘤科收治的60例確診為晚期NSCLC并且愿意在我院接受治療的患者為研究對象,采用隨機數(shù)字表法將其分為對照組和研究組。其中,對照組患者共30例,全部采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇三線及以上方案治療,男19例、女11例,年齡30～70歲,平均(58.71±6.05)歲,具有吸煙史者17例、無吸煙史者13例,腺癌患者23例、鱗癌患者7例,TNM分期標準Ⅲ期患者10例、Ⅳ期患者20例;肺癌病程1～4年,平均(2.47±0.52)年;研究組患者共30例,全部采用西黃膠囊聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇三線及以上方案治療,男21例、女9例,年齡31～69歲,平均(57.94±7.22)歲,具有吸煙史者18例、無吸煙史者12例,腺癌患者24例、鱗癌患者6例,TNM分期標準Ⅲ期患者9例、Ⅳ期患者21例;肺癌病程1～4年,平均(2.32±0.64)年。

納入標準:(1)18歲≤年齡≤70歲;(2)病理確證為Ⅲ、Ⅳ期;(3)實體病灶(可測量的)≥1個;(4)經(jīng)二線標準治療方案及以上治療失敗者;(5)靶向藥物相關(guān)驅(qū)動基因陰性,或靶向治療耐藥,或靶向治療不耐受者;(6)采用美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)量表進行體能狀態(tài)評分[9],0分≤ECOG評分≤2分者。

排除標準:(1)患有精神性疾病,無法配合治療者;(2)患有嚴重肝腎疾病者;(3)預測生存時間低于3個月者;(4)ECOG評分>2分者;(5)不愿意接受研究中的治療方案者。

我院醫(yī)學倫理委員會對本研究進行會議審議(倫理編號2019-024),并批準該研究的進行,且所有參與研究的NSCLC患者及其主要家屬均已告知風險并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者在治療第1個周期內(nèi)每天進行血壓監(jiān)測,每周進行血常規(guī)和肝腎功能檢測。每周期治療前和末周期治療1個月后均采血進行CA125、CEA、CA199、CYFRA 21-1等腫瘤標志物檢測。首個治療周期結(jié)束采用影像學檢查評估首次療效。3個治療周期結(jié)束作為近期療效觀察終點,之后所有患者每個月進行1次電話隨訪,隨訪截止時間為2022年3月31日。

1.2.1 對照組 使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療方案。注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)(商品名:艾越,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn),產(chǎn)品批號:21040550,國藥準字H20183378,規(guī)格:100 mg。)260 mg/m2體表面積,靜脈滴注,30 min用完,1次/3周。3周為1個治療周期,治療周期≥3。

1.2.2 研究組 采用西黃膠囊聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案治療。白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療方案同對照組,西黃膠囊(商品名:萬邦醫(yī)藥,河北萬邦復臨藥業(yè)有限公司,產(chǎn)品批號:93572301,國藥準字Z20153041,規(guī)格:0.25 g)2 g/次,口服,2次/d,用藥至化療結(jié)束。

1.3 觀察指標 (1)采用實體腫瘤療效評價標準1.1版進行近期療效和遠期療效評價[10],評價結(jié)果分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)。近期療效在治療3個周期后以客觀有效率(ORR)和疾病控制率(DCR)進行評價,其中ORR=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%,DCR=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100.0%。遠期療效以中位無進展生存(mPFS)和總生存期(OS)作為評價指標,其中PFS 指從隨機化開始至患者出現(xiàn)腫瘤進展或任何原因死亡的時間,OS指從隨機化開始至患者出現(xiàn)任何原因死亡的時間。(2)治療前后血清CA125、CEA、CA199、CYFRA 21-1標志物水平。(3)采用WHO發(fā)布的抗癌藥物常見毒不良反應分級標準(0～Ⅳ級)進行治療方案的不良反應評價[11]。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 對兩組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)、吸煙史、病理類型、TNM分期以及肺癌病程等一般基線資料進行分析,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者近期療效評價結(jié)果 在治療3個周期后進行近期療效評價,研究組患者近期療效客觀有效率ORR值36.67%,近期疾病有效率DCR值為76.67%,對照組患者近期療效客觀有效率ORR值13.33%,近期疾病有效率DCR值為50.00%,兩者ORR與DCR值相比均差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者近期療效評價結(jié)果 例(%)

2.3 兩組患者遠期療效評價結(jié)果 在隨訪期結(jié)束進行所有患者的遠期療效進行評價,研究組患者遠期療效mPFS值為(6.35±2.02)個月,OS值為(9.77±3.13)個月,對照組患者遠期療效mPFS值為(3.11±0.94)個月,OS值為(5.79±1.98)個月,兩者mPFS與OS值相比差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者遠期療效評價結(jié)果 月

2.4 兩組患者血清腫瘤標記物治療前后變化 兩組患者治療前血清CA125、CEA、CA199、CYFRA 21-1水平基本無差異(P>0.05)。治療末周期結(jié)束1個月后,與同組治療前相比,兩組患者治療后血清CA125、CEA、CA199、CYFRA 21-1含量均明顯降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);且與對照組相比,研究組患者治療后血清CA125、CEA、CA199、CYFRA 21-1含量降低更明顯,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者血清腫瘤標記物治療前后變化

2.5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 在治療和隨訪期間,兩組患者藥物不良反應主要表現(xiàn)為毛細血管增生癥、胃腸道反應、中性粒細胞減少、肝腎損害、藥物熱、甲狀腺功能減退和脫發(fā)等。與對照組患者相比,研究組患者毛細血管增生癥和甲狀腺功能減退的發(fā)生率稍高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),而中性粒細胞減少、血小板減少、胃腸道反應的發(fā)生率明顯降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),在脫發(fā)、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、肝腎毒性和發(fā)熱的發(fā)生率雖有降低,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。所有患者對發(fā)生的不良反應均能夠耐受,經(jīng)針對性處理后,不良反應基本都有好轉(zhuǎn)。見表5。

表5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 例

3 討論

NSCLC在早期無明顯臨床癥狀,臨床篩查手段也缺乏準確性,基本無法實現(xiàn)早期診斷,患者確診時大多為中晚期,并發(fā)生明顯明顯轉(zhuǎn)移[12-13]。因此,臨床上晚期NSCLC患者已無法完全治愈,只能通過化療、放療、靶向藥物治療等綜合措施,最大程度延長患者生存時間,改善患者生活質(zhì)量,并避免藥物不良反應發(fā)生[14-16]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡發(fā)布的關(guān)于NSCLC的臨床實踐指南中推薦:以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥方案是一線標準方案,以培美曲塞或其他分子靶向藥物為代表的藥物是二線標準方案,而三線及以上治療方案指南中尚無推薦的標準方案[17-19]。

臨床研究報道,與單純化療相比,采用中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療方案的患者其生存期延長更明顯,患者獲益更多,表明中醫(yī)藥聯(lián)合化療可能是NSCLC患者理想的治療策略。

中醫(yī)認為,非小細胞肺癌發(fā)病與陰陽氣血失和、正氣不足,瘀血阻滯、邪毒內(nèi)蘊有關(guān),病邪積于肺臟,功能失調(diào),脈絡阻塞,最終形成肺部病塊。中醫(yī)在治療非小細胞肺癌上,講究辨證結(jié)合、整體和局部協(xié)調(diào),共同平衡陰陽、提高免疫力,進而穩(wěn)定病情和改善預后。西黃膠囊是我國原研的中藥制劑,由《外科全生集》中創(chuàng)西黃丸改進而成,方中成分為牛黃、麝香、沒藥和乳香。中醫(yī)學認為,牛黃含膽固醇、怒牛磺酸、膽酸等多種成分,能夠清熱解毒;麝香散發(fā)香味,能夠通經(jīng)絡、相中止痛、芳香開竅;沒藥能夠活血化瘀止痛、消腫生肌;乳香能夠活血化瘀、升級止癢、活血止痛和保護胃黏膜,上述各藥協(xié)同解毒散結(jié)、消腫止痛,共同抑制非小細胞肺癌細胞的生長、增殖和轉(zhuǎn)移,并減輕化療不良反應。本研究結(jié)果表明,在近期療效方面,西黃膠囊聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇三線及以上方案治療組患者ORR值為36.67%、DCR值為76.67%,與單純性白蛋白結(jié)合型紫杉醇三線及以上方案治療患者ORR值、DCR值相比,效果明顯,與文獻[20]報道趨勢基本一致。在遠期療效方面,西黃膠囊聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇三線及以上方案治療組患者mPFS為(6.35±2.02)個月、OS為(9.77±3.13)個月,與單純性白蛋白結(jié)合型紫杉醇三線及以上方案治療患者mPFS、OS相比,效果明顯,與文獻[20]報道趨勢基本一致。由此說明,西黃膠囊聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇三線及以上方案治療的患者具有良好的近期和遠期療效。

本研究對西黃膠囊聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇三線及以上方案治療對晚期NSCLC患者血清腫瘤標志物的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),聯(lián)合用藥組患者血清CA125、CEA、CA199、CYFRA 21-1水平較單純性白蛋白結(jié)合型紫杉醇三線及以上方案治療患者下降更為明顯。由此提示,西黃膠囊聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇三線及以上方案可有效抑制腫瘤的進展,降低 腫瘤標記物水平。在此次隨訪中發(fā)現(xiàn),較單純性白蛋白結(jié)合型紫杉醇三線及以上方案組,聯(lián)合用藥組血液系統(tǒng)毒性、胃腸道反應的發(fā)生率更低,脫發(fā)、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、肝腎毒性和發(fā)熱的發(fā)生率基本無差別,但上述不良反應均未危及患者生命,對癥處理后均獲得好轉(zhuǎn)。由此提示,西黃膠囊聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇三線及以上方案治療晚期NSCLC的安全性良好。

綜上所述,在晚期NSCLC患者三線及三線以上方案治療中,西黃膠囊聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇具有更好的近期和遠期療效,并且可以明顯降低血清中腫瘤標志物水平,延緩腫瘤疾病進展,且毒性小、安全性良好。本研究結(jié)果在一定程度上為靶向藥物相關(guān)驅(qū)動基因陰性,或靶向治療耐藥,或靶向治療不耐受的晚期NSCLC提供一種新的治療思路。但是,由于本研究樣本量較小,需要更多大樣本、多中心的臨床研究加以證實。

利益相關(guān)聲明:所有作者無相關(guān)利益沖突。

作者貢獻說明:馬明瑛、張治業(yè)負責課題設(shè)計與論文撰寫;王軍旗負責病例收集與統(tǒng)計分析;康議心負責病例收集與論文修改。