林志文， 劉紅枝， 曾永毅，3， 林科燦，3

1 福建醫(yī)科大學孟超肝膽醫(yī)院肝膽外科， 福州 350025； 2 福建省肝病科學研究中心， 福州 350025；3 福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院肝膽外科， 福州 350005

肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是起源于肝內二級及以上膽管分支上皮細胞的惡性腫瘤，占原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的10%～15%［1］，其發(fā)病率在全世界范圍內呈明顯上升趨勢［2］。根治性手術是延長患者生存期的唯一治療方法，但術后復發(fā)率高達60%以上，5年生存率為25%～40%，由于其發(fā)病隱匿，早期臨床癥狀不典型，侵襲性強，確診時常處于進展期，預后較差［3］。隨著靶向治療和免疫治療時代的到來，ICC的新輔助治療正成為ICC臨床研究領域的前沿問題，其在減少術前腫瘤負荷、控制微小轉移、提高根治切除率、降低術后復發(fā)風險以及延長患者生存方面具有巨大的潛在優(yōu)勢［4］，同時，ICC新輔助治療領域也存在若干爭議，本文就ICC新輔助治療的熱點與進展進行討論。

1 新輔助治療的定義

新輔助治療是指在惡性腫瘤手術前給予全身或局部治療，以縮小腫瘤體積、預防或消滅手術前可能存在的微轉移，降低術后復發(fā)的風險，并改善患者的預后［5］。在黑色素瘤、胰腺癌、結直腸癌、非小細胞肺癌、乳腺癌和膀胱癌等惡性腫瘤的治療中已得到廣泛應用［6-11］。目前國內學者結合直腸癌的診斷與治療規(guī)范，針對肝癌的特殊病因學背景和病理生理特征，提出了對肝癌的新輔助治療的定義：對可切除且具有高危復發(fā)風險的肝癌患者進行系統(tǒng)性或局部治療以減輕肝臟炎癥反應、縮小腫瘤、清除微小病灶并增加手術R0切除率，以提高手術切除根治性和術后總體生存率的治療策略［4，12］。陳亞進團隊［13］認為廣義上的新輔助治療范圍應該擴大，不僅包括適用于可切除腫瘤患者和符合肝移植指征患者的術前治療，還應包括針對不可切除腫瘤患者的轉化治療以及不符合肝移植指征患者的降期治療，而狹義上的新輔助治療僅限于具有高危復發(fā)因素且能夠接受外科手術的患者。

轉化治療旨在將原本無法切除的腫瘤轉變?yōu)榭汕谐臓顟B(tài)，同時將姑息性手術轉化為根治性切除（R0），以增加患者接受手術的機會，并延長其生存期［14］。新輔助治療與轉化治療均屬于術前治療范疇，但二者略有差異。轉化治療主要針對無法切除的癌癥患者，除了常規(guī)抗腫瘤治療外，還專注于探索其他方法來解決不能手術的原因；而新輔助治療則注重治療效果，在適用范圍上更廣泛，包括可切除和不可切除的癌癥患者，其提供更多樣化的治療方式以滿足不同腫瘤和不同治療方案的前期疾病控制需求。對不可切除的患癌人群，以切除腫瘤為目的進行的術前輔助治療，有學者［15］認為此時新輔助治療與轉化治療概念近乎等同。

2 新輔助治療潛在獲益人群的選擇

根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡指南［16］的治療決策路徑，ICC被分為可切除型、不可切除型和轉移型三類。然而，手術切除仍然被認為是最為有效的治療方式。當前尚無公認ICC接受新輔助治療的患者選擇標準，對于可切除ICC患者，新輔助治療可能改善預后；對于不可切除ICC患者，新輔助治療可以增加根治性切除的機會［17］。

可切除的ICC患者行新輔助治療理論上可以消除微轉移病灶以減少早期復發(fā)風險，將原發(fā)腫瘤大小降低至便于進行R0切除，并在術前優(yōu)化治療方案。盡管存在這些理論上的優(yōu)勢，但目前尚不清楚在新輔助后行手術切除的患者是否比可切除腫瘤直接進行手術切除的患者生存率更高。根據(jù)對美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫4 456例診斷為ICC并接受手術切除治療的患者進行的一項回顧性隊列研究［18］，發(fā)現(xiàn)與直接手術相比，采用新輔助聯(lián)合手術治療可以顯著降低患者的死亡風險。Yadav等［19］研究發(fā)現(xiàn)在Ⅰ～Ⅲ期ICC患者中，相較于在手術切除后進行輔助化療，新輔助化療能更有效延長總生存期。然而在一項針對62例ICC治療性切除前接受新輔助治療的患者的多機構研究［20］中，通過對接受前期手術的傾向評分匹配的患者進行比較，未發(fā)現(xiàn)生存率方面存在任何顯著差異。因此需要更多前瞻性的數(shù)據(jù)來確定可切除ICC患者中的潛在獲益人群。

不可切除的ICC指由于生物學因素、技術因素以及患者特異性因素而導致即使通過積極手術切除也無法實現(xiàn)治療性切除的局限晚期腫瘤。Kato等［21］對22例初始無法切除的局部晚期膽管癌患者進行吉西他濱（Gemcitabine，Gem）化療，8例患者實現(xiàn)縮瘤降期后接受手術治療，其中4例實現(xiàn)R0切除。另一項納入74例局部晚期ICC患者的回顧性分析［22］發(fā)現(xiàn)，與僅接受化療相比，在新輔助化療后接受根治性手術切除能提高患者的中位生存期，其短期和長期生存與最初可切除的ICC患者單獨手術相似。國內專家共識［23］認為可對經(jīng)評估不可切除的或進展期ICC患者進行新輔助治療，其適應證為：（1）肝內病灶長徑≤6 cm；（2）肝內病灶及淋巴結轉移在手術切除范圍內；（3）無肝內及肝外播散。

目前尚無研究表明何種高危因素的ICC患者更能獲益于新輔助治療，在可切除ICC中，足夠的腫瘤距肝臟切緣寬度能改善ICC患者生存預后，我國指南［17］建議根治性ICC切除術的切緣寬度≥5 mm，在肝臟功能及剩余肝臟體積等條件允許情況下切緣寬度≥10 mm更能改善患者生存預后［24］。一項納入57項研究（4 756例患者）的Meta分析［25］表明淋巴結轉移、血管大侵犯、多灶性腫瘤、低組織學分級和腫瘤大小是局部晚期ICC術后復發(fā)的高危因素。Lin等［26］探究經(jīng)肝動脈化療栓塞術（transarterial chemoembolization，TACE）聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑和PD-1抗體轉化肝細胞癌（HCC）的圍手術期安全性、腫瘤學結局和危險因素發(fā)現(xiàn)，病理完全緩解和術中輸血是轉化術后無復發(fā)生存期的獨立決定因素。對于初始不可切除的肝癌，新輔助治療可能是一種有效的降期選擇，可以將該人群納入ICC新輔助治療的選擇。

3 新輔助治療手術時機的選擇

新輔助治療在取得治療優(yōu)勢的同時也存在一些潛在的治療風險，例如治療后可能出現(xiàn)不良反應、藥物的毒副作用以及新輔助治療期間疾病的進展等問題。因此，確定新輔助治療開始到接受手術的時間間隔，需要有效控制上述治療風險的同時確保新輔助治療后腫瘤能夠達到最佳反應的時間。目前新輔助治療的持續(xù)時間以及新輔助治療后手術時機的選擇尚無統(tǒng)一標準。

關于新輔助治療的最佳持續(xù)時間，在ICC中暫無明確研究報道，可以參考HCC新輔助治療時間的選擇。在一項探究西米普利單抗對可切除HCC（Ⅱ期）療效的臨床研究［27］中，新輔助治療持續(xù)2個周期，每3周注射一次，研究終點是通過病理檢查觀察到明顯的腫瘤壞死情況，隨后進行手術切除。而在另一項卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療可切除HCC研究［28］中，新輔助治療持續(xù)3個周期，每個周期持續(xù)2周。Kaseb等［29］在納武利尤單抗和伊匹木單抗對可切除HCC的療效研究中，于術前6周進行新輔助治療，每2周給藥一次，結果單劑量的納武利尤單抗達到33%的主要病理緩解，而聯(lián)合伊匹木單抗只達到27%的主要病理緩解。在ICC的新輔助治療中，治療持續(xù)時間和周期的選擇應考慮患者個體疾病差異并進行科學評估。如果從開始免疫聯(lián)合靶向治療到手術之間的間隔過長，可能會增加耐藥性的風險并加劇腫瘤的進展，可以依靠影像學檢查結果以及膽道腫瘤生物標志物變化作為新輔助治療終止的參考［13］。

ICC新輔助治療后手術時機的選擇，亦暫未檢索到相關臨床報道。Yang等［30］探究了術前TACE對肝癌切除術后生存率的影響，發(fā)現(xiàn)接受TACE治療到手術的時間間隔＞4周的患者其累計無病生存率以及總生存率明顯高于時間間隔＜4周的患者。Li等［31］和Wei等［32］在研究新輔助放療對肝癌患者的預后影響中，照射4周后進行手術治療。在肝癌轉化治療中國專家共識［33］中，建議靶向藥物如侖伐替尼、阿帕替尼、索拉非尼等應停藥1～2周以上，免疫藥物PD-1抑制劑應停藥2～4周以上，貝伐珠單抗應停藥＞6周。對于可通過影像學測量的腫瘤，可以使用RECIST標準以及治療后轉移性淋巴結的應答率評估治療反應來判斷手術的時機。與此同時也需警惕耐藥問題，不同的新輔助治療方案，藥物作用機制和不良反應均可能影響手術時間的選擇，原則上患者接受新輔助治療后各器官功能恢復良好即可，建議選擇在新輔助治療后4～8周行手術治療較為安全［13］。

4 新輔助治療方式的選擇

4.1 新輔助化療 對于不可切除的ICC，系統(tǒng)性化療是當前一線治療方案，也是最常用的新輔助治療技術。相比于肝外膽管癌，ICC對化療相對敏感，一項晚期膽管癌的ABC-02試驗［34］中發(fā)現(xiàn)，與單獨使用Gem相比，順鉑（Cisplatin，Cis）聯(lián)合Gem的患者具有顯著的生存優(yōu)勢，并且不會增加實質性毒性，因此Gem聯(lián)合Cis化療是目前針對晚期ICC的一線治療方案。另外，Gem+奧沙利鉑（GEMOX）方案、Gem+S-1方案（GS）、Gem+紫杉醇方案以及Gem+Cis+紫杉醇方案［35-38］也顯示了一定的潛力。Utuama等［39］發(fā)現(xiàn)，新輔助化療可降低Ⅱ期和Ⅲ期ICC患者的死亡風險，并有多項研究［21，40］表明新輔助化療可縮小腫瘤大小并進行切除。在一項包含18項研究和1 880例患者的大型薈萃分析［41］中發(fā)現(xiàn)，與未進行降期的患者相比，在化療降期后進行切除的患者中位生存期明顯更長。Riby等［42］研究也表明部分不可切除ICC患者接受以Gem為主的系統(tǒng)化療，可實現(xiàn)腫瘤降期并行根治性手術，顯著延長生存期，達到與可切除患者相似的疾病預后。目前單純系統(tǒng)性化療的療效仍不理想，多與靶向、免疫、介入等治療方案聯(lián)合應用。

4.2 新輔助放療 立體定向放療在治療腫瘤方面具有高精確性、高劑量精確投放、治療過程快速、適用范圍廣泛以及低毒性副作用等優(yōu)勢，在ICC的轉化治療方面具有廣闊前景。Tao等［43］研究了放射治療對不可切除ICC預后的影響，發(fā)現(xiàn)患者接受放療后的中位總生存期為30個月，而且放射劑量是最重要的預后因素，相比于低放射劑量組，更高的劑量組可以有更好的局部控制率和生存期。Hong等［44］進行了關于高劑量質子放療對不可切除的ICC患者預后療效的多中心Ⅱ期臨床研究，結果發(fā)現(xiàn)ICC患者2年的局部控制率為94%，總生存率為47%。另有研究［45］表明新輔助放療可以促進ICC不可切除患者的病情緩解、穩(wěn)定疾病以及實現(xiàn)降期并接受切除，同時放療聯(lián)合化療可能進一步促進其效果。

通過結合內照射和局部栓塞的作用，經(jīng)動脈放射栓塞術（TARE）可以有效地將放射性物質傳送到腫瘤所在區(qū)域，最大限度地破壞腫瘤細胞，減少對健康組織的損傷。TARE可以使部分ICC患者獲得腫瘤降期，具有新輔助治療的潛力。Mouli等［46］對釔-90 TARE治療ICC的安全性、反應性以及生存率進行分析，根據(jù)歐洲肝病學會標準，73%的患者表現(xiàn)為疾病部分或完全緩解，27%患者表現(xiàn)出疾病穩(wěn)定，同時8.3%的患者轉變?yōu)榭汕谐隣顟B(tài)并成功接受了R0切除術。Al-Adra等［47］對釔-90用于不可切除ICC患者的研究進行了匯總分析，發(fā)現(xiàn)釔-90治療后部分緩解率為28%，54%的患者在3個月時病情穩(wěn)定；10%患者在TARE后接受了手術切除。一項Meta分析［48］表明，相較于浸潤性ICC，TARE對于腫塊型ICC具有更好的生存預后，同時TARE和系統(tǒng)性化療的聯(lián)合方案可能進一步提高ICC的療效［49］。

4.3 新輔助TACE/肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）治療 盡管TACE常規(guī)用于HCC和神經(jīng)內分泌肝轉移患者，但其在ICC中的適用性仍不確定，研究［50］表明TACE對不可切除的ICC可能具有顯著獲益。Burger等［51］是使用TACE作為轉化療法的早期成功案例之一，對17例不可切除的ICC患者進行了一個或多個周期的TACE治療，其中3例患者實現(xiàn)腫瘤降期。Herber等［52］和Hyder等［53］的研究也表明TACE可以促進不可切除ICC患者疾病穩(wěn)定以及緩解。Le等［54］總結了ICC新輔助治療相關的治療反應和R0切除率的證據(jù)，結果表明新輔助治療局部治療中TACE臨床獲益率優(yōu)于HAIC和TARE，同時TACE聯(lián)合全身化療可使患者的生存期顯著延長，應用藥物洗脫微珠的化療栓塞術（DEB-TACE）則可以提高化療劑量。

HAIC最初被開發(fā)用于治療結直腸癌肝轉移，而最近有新的研究證據(jù)［55］表明HAIC在晚期不可切除ICC患者中也能發(fā)揮重要作用。治療ICC的最早經(jīng)驗之一是紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的Ⅱ期試驗［56］，對26例不可切除的ICC患者采用HAIC治療，14例患者獲得部分緩解，11例患者病情穩(wěn)定。在一項后續(xù)研究［57］中，該團隊在HAIC治療中加入了系統(tǒng)性貝伐珠單抗，但預后并沒有改善。Konstantinidis等［58］報道了163例晚期/不可切除患者的大型系列研究，患者接受HAIC或HAIC+全身治療，雖然根據(jù)RECIST標準，腫瘤反應無顯著差異，但與單獨接受全身治療的患者相比，接受HAIC+全身化療的患者總生存期更好。Cercek等［59］的一項Ⅱ期單臂研究評估了接受HAIC和同時接受GEMOX方案治療的不可切除ICC患者的無進展生存時間，客觀緩解率達58%，且有11%實現(xiàn)降期并切除。

4.4 新輔助靶向治療和免疫治療 ICC的免疫治療和靶向治療目前仍處于研究和臨床試驗階段，尚沒有廣泛應用于臨床實踐中，但是回顧性研究和若干病例報道提示靶向或免疫治療在ICC新輔助治療中有良好的應用前景。隨著二代測序技術的發(fā)展，對ICC的基因突變位點和潛在的治療靶點有了更深入的認識。腫瘤基因測序發(fā)現(xiàn)25%的ICC患者發(fā)生了異檸檬酸脫氫酶1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）突變［60］，Ma等［61］一項晚期膽管癌的Ⅲ期隨機臨床研究中發(fā)現(xiàn)，IDH1/2突變位點靶向抑制劑艾伏尼布對ICC具有一定的抑制作用，另一項Ⅰ期臨床研究［62］也表明艾伏尼布可以促進IDH1突變晚期膽管癌患者病情緩解。10%～15%的ICC中檢測到成纖維細胞生長因子受體2（fibroblast growth factor receptor 2，F(xiàn)GFR2）融合［63］，F(xiàn)GFR2融合突變的ICC患者使用FGFR抑制劑可獲得較好的治療效果。Abou-Alfa等［64］的一項Ⅱ期臨床研究中評估了FGFR抑制劑佩米替尼局部晚期或轉移性膽管癌的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)FGFR2融合/重排的患者臨床活性顯著改善，并且該藥已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準上市，成為首個獲批治療FGFR2融合型膽管癌的靶向藥物。

免疫檢查點抑制劑是一種新興的治療藥物，以PD-1/PD-L1抗體為代表的該類藥物為ICC的轉化治療開辟了新的途徑，10%～20%化療抵抗的ICC患者接受免疫治療出現(xiàn)緩解［65］。膽管癌由于其結締組織增生和復雜的腫瘤免疫微環(huán)境，使得PD-1/PD-L1抗體單藥治療效果并不理想，針對PD-1/PD-L1抗體單藥獲益率低及獲益人群少的缺陷，基于PD-1/PD-L1的聯(lián)合治療方案正在不斷探索［66］。一項Ⅱ期試驗［67］研究了納武利尤單抗+Gem+Cis在不可切除或轉移性膽道癌患者中的療效，結果顯示55.6%患者獲得了客觀緩解，8.6%患者獲得完全緩解。Zhang等［68］探究了侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑對不可切除ICC患者的療效，中位無事件生存期為8.0個月，中位總生存期為17.7個月。另有個例報道PD-1單抗+Gem+Cis方案［69］，PD-1單抗+酪氨酸激酶抑制劑［70］以及化療（Gem+Cis）+伊立替康靶向+TACE方案［71］對不可切除ICC患者均有良好的治療效果。免疫治療聯(lián)合系統(tǒng)性化療、靶向藥物治療等可能為ICC轉化治療帶來新的希望。

5 新輔助治療的潛在優(yōu)勢與不足

新輔助治療在乳腺癌、結直腸癌和胰腺癌等惡性腫瘤中已得到廣泛的應用，隨著靶向治療和免疫治療時代的來臨，ICC新輔助治療領域將日漸活躍。腫瘤的新輔助治療存在如下潛在優(yōu)勢：（1）提高腫瘤的可切除性。新輔助治療能縮小腫瘤大小，縮窄切除范圍，增加R0切除率，提高手術切除的根治性和安全性。（2）誘導腫瘤壞死，改善生物學行為。術前用藥能控制腫瘤生長，誘導腫瘤壞死，控制微轉移灶，減少術后復發(fā)。（3）篩選適宜手術人群。新輔助治療能提早測試藥物治療的敏感度，進而篩選更可能從手術中獲益的人群，從而可能獲得更好的腫瘤學效果。新輔助治療的不足：（1）患者可能錯失手術機會。接受新輔助治療的患者可能是初始可以切除的ICC患者，這類人群在接受新輔助治療期間推遲了手術，造成腫瘤進展而導致患者失去手術切除的機會。（2）新輔助治療引發(fā)的毒性反應。部分患者可能會對新輔助治療的藥物產(chǎn)生毒副作用而導致重要器官受損，可能會導致患者不能耐受手術治療。（3）藥物治療后手術的安全性問題。術前如果使用酪氨酸激酶抑制劑或貝伐珠單抗作為新輔助治療，存在導致手術過程中或手術后出血風險增大的擔憂。

6 新輔助治療未來的探索方向

為了解決ICC新輔助治療領域的爭議，還需要通過前瞻性的研究來回答該領域的一些關鍵問題。（1）對于可切除的ICC患者，與直接手術切除或術后輔助治療相比，新輔助治療能否進一步改善患者生存，還需要更多的對照研究來探討。（2）腫瘤轉化緩解后是否需手術切除，尤其對于系統(tǒng)治療效果可觀的人群，是否還有接受手術治療的必要，是ICC轉化治療面臨的另一個難題。（3）何種高危因素的ICC患者更多地獲益于新輔助治療，例如淋巴結轉移、大血管侵犯、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目，或者腫瘤低分化等，還需要更多的研究來篩選適合接受新輔助治療的患者。（4）新輔助治療效果的評價標準和方法尚不明確，抗腫瘤治療有效性的金標準還是患者的總生存期和無復發(fā)生存期，應探索更多的指標來衡量新輔助方案的終點。

7 總結與展望

新輔助治療作為一種新的治療模式，為ICC等惡性腫瘤的治療帶來了新的曙光。系統(tǒng)性和局部療法的應用可以提高腫瘤的客觀緩解率，而靶向治療和免疫治療在ICC的新輔助治療中初步展現(xiàn)了應用前景，為患者提供了更多的治療選擇和機會，多模式聯(lián)合治療和基于分子分型的精準轉化為改善患者預后和生存率帶來了新的希望。盡管ICC新輔助治療存在爭議，但其在ICC治療方面的潛能不可忽視，未來需要更多前瞻性的研究為新輔助治療方案提供充分的循證醫(yī)學支持。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：林志文、劉紅枝負責撰寫論文；曾永毅、林科燦負責修改論文；林科燦負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。