張素巧，張詠梅，林 潔，朱宇清

中日友好醫(yī)院 1國際部全科醫(yī)學科 2病理科，北京 100029

臨床上肝癌多侵犯門靜脈形成門靜脈癌栓，亦可侵犯流出道形成肝靜脈癌栓、下腔靜脈癌栓甚至右心房癌栓，文獻報道其發(fā)生率為1.4%～4.9%[1]。盡管罕見，國內(nèi)外都有類似的病例報道[2-4]。肝癌合并肝靜脈癌栓/下腔靜脈癌栓患者預后極差，若不進行治療患者中位生存時間僅為3個月[5-6]。

臨床資料

患者，女，55歲，主因腹圍增加2個月，雙下肢水腫5 d于2022年8月31日收入中日友好醫(yī)院?；颊?個月前無明顯誘因出現(xiàn)腹圍增加，未在意，5 d前外出游玩時發(fā)現(xiàn)雙下肢及雙足水腫，于外院就診，完善血常規(guī)、肝腎功能未見異常，凝血提示D-二聚體定量7966 μg/L，應用呋塞米利尿治療水腫無好轉(zhuǎn)；1 d前于本院門診完善腹部超聲，提示肝硬化失代償期，脾稍大，腹水，膽囊壁增厚。本院門診行超聲心動提示下腔靜脈(可視范圍95 mm內(nèi)可見中等回聲團塊填充延續(xù)至右心房)及右心房內(nèi)占位(66 mm×50 mm)(圖1)，為進一步明確下腔靜脈及心房占位原因入院。患者近2個月活動耐力下降，伴胸悶及呼吸困難，體重較前增加5 kg。既往診斷慢性乙型病毒性肝炎30年，診斷肝硬化8年，應用恩替卡韋0.5 mg，每日1次抗病毒治療至今；30余年前行闌尾切除術；26年前行剖宮產(chǎn)術；痔瘡多年，偶爾有便血。其他病史無特殊。入院查體：體溫 36.6℃，呼吸頻率 20次/min，心率 81次/min，血壓 116/87 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。自主體位，神志清楚，查體合作。心肺查體無特殊。右手小魚際可見肝掌。腹膨隆，腹壁可見淺表靜脈曲張，移動性濁音陽性，腸鳴音正常，4次/min。雙下肢輕度指凹性水腫。入院后完善相關檢查：血常規(guī)示白細胞3.47×109/L，中性粒細胞2.60×109/L，血紅蛋白129 g/L，血小板 92×109/L；血生化：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 44 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 65 U/L，總蛋白 60.2 g/L，白蛋白35.4 g/L，腎功能正常，乳酸脫氫酶322 U/L；凝血示D-二聚體 8.67 mg/L；甲狀腺功能未見異常；血清腫瘤標志物示甲胎蛋白 8302.42 ng/ml，CA125 840.00 U/ml；乙肝病毒核酸 <1.00×102U/ml；乙肝表面抗原 2593 COI；婦科超聲未見異常。

圖1 超聲心動圖提示右心房內(nèi)占位(箭頭)

入院后第2天行診斷性腹水穿刺術，腹水常規(guī)：外觀黃色透明，黎氏試驗陰性，比重1.020，有核細胞200 mm3，單核95%，多核5%；腹水生化：總蛋白 24.5 g/L，白蛋白 16.2 g/L，腺苷脫氫酶 4 U/L，乳酸脫氫酶 106 U/L；腹水甲胎蛋白 3344.29 ng/ml；胸腹盆增強CT提示右肺下葉胸膜下多發(fā)小結(jié)節(jié)，符合轉(zhuǎn)移瘤，右心房、下腔靜脈及肝靜脈右支內(nèi)軟組織密度灶，考慮肝細胞癌，肝硬化、脾大，腹水、盆腔積液(圖2)。因患者腫瘤位置鄰近大血管直接進行肝臟穿刺活檢出血風險較高，權衡之下進行CT引導下肺結(jié)節(jié)穿刺，病理回報未見惡性腫瘤或肉芽腫性病變(圖3)。外周血循環(huán)腫瘤細胞檢測結(jié)果：10.7 FU/3ml(≥10.08判讀為陽性)，結(jié)論：外周血中存在腫瘤細胞的可能性大。故進一步完善PET/CT，結(jié)果回報考慮肝右葉惡性病變伴下腔靜脈及右心房癌栓形成(圖4)。結(jié)合以上檢查結(jié)果回報，組織院內(nèi)多學科會診，最終考慮盡管無直接的肝臟病理結(jié)果，但結(jié)合病歷資料臨床可診斷原發(fā)性肝癌ⅢB期，目前已無手術指征，給予靶向藥物甲磺酸侖伐替尼膠囊 8 mg，每日1次，免疫治療帕博利珠單抗 200 mg，每3周1次治療(2022年9月10日開始)，繼續(xù)恩替卡韋抗病毒治療，監(jiān)測患者肝腎功能、血清甲胎蛋白及影像學腫瘤大小的變化。靶向及免疫治療后20 d復查血清甲胎蛋白降至2485.93 ng/ml，42 d后復查降至393.38 ng/ml，之后逐步降至正常(圖5)，同時復查超聲心動下腔靜脈及右心房內(nèi)占位較前變小(右心房內(nèi)占位44 mm×40 mm)；增強CT提示右心房、下腔靜脈及肝靜脈右支內(nèi)軟組織腫塊較前強化程度明顯減低。隨訪8個月患者右心房內(nèi)占位變小至30 mm×27 mm，治療過程中曾出現(xiàn)血小板降低至64×109/L，應用升血小板治療后可維持在82×109/L左右；患者出現(xiàn)甲狀腺功能減低，應用左甲狀腺素鈉片57.5 μg，1次/d，甲狀腺功能維持正常?；颊呖烧Ｉ?、交友，有較高的生存質(zhì)量。

圖2 胸腹部增強CT顯示胸膜下結(jié)節(jié)(箭頭)(A)，下腔靜脈及肝靜脈右支內(nèi)軟組織密度灶，動脈期顯示不均勻強化(箭頭)(B)，靜脈期顯示對比劑消退(箭頭)(C)

圖3 右下肺內(nèi)結(jié)節(jié)送檢穿刺組織，支氣管黏膜呈慢性炎癥，局灶小血管壁增厚伴平滑肌增生，周圍肺組織肺泡結(jié)構(gòu)尚清，肺泡間隔未見增寬，可見少量慢性炎細胞浸潤，切片內(nèi)未見惡性腫瘤或肉芽腫性病變(HE)

SUVmax：最大標準攝取值

圖5 甲胎蛋白隨時間變化趨勢圖

討 論

原發(fā)性肝癌下腔靜脈癌栓產(chǎn)生的原因為肝癌侵犯肝靜脈，引起肝動-靜脈分流和肝靜脈癌栓。肝靜脈癌栓沿回流途徑向上生長進入下腔靜脈。右心房癌栓為下腔靜脈癌栓進一步發(fā)展進入右心房內(nèi)形成[7]。

本例患者的臨床表現(xiàn)主要是腹圍增加和雙下肢水腫，經(jīng)超聲心動檢查發(fā)現(xiàn)下腔靜脈以及右心房占位。最初考慮由于下腔靜脈阻塞出現(xiàn)繼發(fā)性布加綜合征，導致門脈高壓及下肢靜脈回流受阻，從而出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)。其腹水性質(zhì)為漏出液，計算血清腹水白蛋白梯度>11，證實為門脈高壓性腹水，從而也證實了這種推斷。而占位的原因首先考慮子宮血管平滑肌瘤，腫瘤可沿著子宮周圍靜脈或卵巢靜脈、髂靜脈到達下腔靜脈，甚至侵入右心房、右心室而累及心臟[8]。因此，首先進行婦科超聲檢查排除子宮血管平滑肌瘤診斷。之后腫瘤標志物回報甲胎蛋白明顯升高以及CT提示肝臟右葉片狀低密度灶，將診斷的考慮指向肝癌，行增強CT得到進一步證實。因患者腫瘤位置，直接穿刺肝靜脈軟組織腫塊風險較高，選擇鄰近胸膜的肺結(jié)節(jié)穿刺，但病理結(jié)果未見惡性腫瘤，可能的解釋是：(1)沒有穿刺到結(jié)節(jié)；(2)肺結(jié)節(jié)并非是轉(zhuǎn)移灶。因此，進一步行PET/CT，明確提示肝右葉惡性病變伴下腔靜脈及右心房癌栓形成。

根據(jù)2022年原發(fā)性肝癌診療指南，慢性肝病和/或肝硬化患者6個月無結(jié)節(jié)，但甲胎蛋白陽性，至少有1周影像學檢查有肝癌的典型表現(xiàn)即可診斷肝癌，進入治療流程[9]。因存在肝外轉(zhuǎn)移，故分期為ⅢB期，其治療推薦系統(tǒng)性抗腫瘤治療、經(jīng)動脈化療栓塞治療以及放射治療。歐美國家肝癌指南針對肝癌合并下腔靜脈癌栓患者推薦采用分子靶向藥物，如索拉非尼和侖伐替尼作為一線治療藥物[10]。

免疫檢查點如腫瘤細胞上的細胞程序性死亡配體1分子與T細胞上的程序性死亡受體1結(jié)合，使T細胞無法作用于腫瘤細胞?？钩绦蛐运劳鍪荏w1藥物帕博利珠被2020年中國臨床腫瘤學會診療指南批準用于晚期肝癌的二線治療。侖伐替尼+帕博利珠單抗一線治療晚期肝癌的KEYNOTE-524研究結(jié)果顯示，中位生存期為 20.4 個月[11]。本例患者應用侖伐替尼靶向治療聯(lián)合帕博利珠單抗免疫治療，隨訪8個月甲胎蛋白逐漸降至正常，且心房內(nèi)占位逐漸縮小。

乙型肝炎病毒感染是肝癌的高危因素，乙型肝炎可進展為肝硬化、肝癌甚至肝衰竭。在亞洲，約2/3的原發(fā)性肝癌與感染乙型肝炎病毒有關，其中70%～90%的原發(fā)性肝癌患者存在乙型肝炎肝硬化，肝硬化患者原發(fā)性肝癌的5年累積發(fā)生率為5%～30%[12]。指南建議高危人群應至少每隔6個月進行1次肝臟超聲檢查和血甲胎蛋白進行肝癌早期篩查[9]。本例患者屬于高危人群，在入院4個月前曾經(jīng)篩查過血甲胎蛋白(200 ng/ml)，但未引起重視，未做進一步檢查?；颊呷朐?個月前曾行超聲心動檢查，未發(fā)現(xiàn)右心房占位，可見癌栓的生長速度較快，預后較差。提示乙型肝炎肝硬化患者應定期進行肝癌早期篩查，早診斷、早治療，從而改善預后，延長生存期。