趙蒙天,宋 丹,張鈺恒,魏文新,王曉麗

0 引言

晚期早產(chǎn)兒是指孕34周至36周+6的新生兒,其生長發(fā)育水平接近足月兒,但缺失了宮內(nèi)生長最后的4～6周,而這一時期正是胎兒腦發(fā)育的關(guān)鍵時期[1]。研究表明,對妊娠34周內(nèi)有早產(chǎn)風(fēng)險的孕婦產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,可降低新生兒近期呼吸疾病風(fēng)險,改善早產(chǎn)兒預(yù)后[2],且分娩前14 d內(nèi)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,早產(chǎn)兒出生后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險降低[3]。然而,糖皮質(zhì)激素可對新生兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育產(chǎn)生影響[4],因此,對產(chǎn)前曾暴露于糖皮質(zhì)激素的晚期早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)的評估十分重要。aEEG作為評估新生兒腦功能的重要電生理手段,可用于新生兒腦發(fā)育的評價、腦損傷診斷及預(yù)后評估[5],并可以進(jìn)一步評估早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況[6]。本研究通過分析產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松對晚期早產(chǎn)兒aEEG的影響,探討其對晚期早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為單中心回顧性研究,研究方案經(jīng)內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審批(WZ2023064)。研究對象選擇2022年1月至2023年6月我院新生兒科收治的晚期早產(chǎn)兒。納入標(biāo)準(zhǔn):①胎齡34～36周+6的早產(chǎn)兒;②分娩前2周內(nèi),其母曾接受過1個療程的地塞米松治療;③母體為單胎妊娠;④出生后進(jìn)行過aEEG檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):①具有窒息、感染、代謝紊亂、嚴(yán)重高膽紅素血癥、先天性遺傳代謝疾病、染色體疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等;②宮內(nèi)生長受限或大于胎齡兒;③顱內(nèi)出血;④出生后需呼吸支持的晚期早產(chǎn)兒;⑤母體有妊娠期合并癥,如高血壓、糖尿病等,有飲酒、吸煙及長期應(yīng)用精神類藥物等情況。

1.2 aEEG監(jiān)測方法 采用振幅整合腦電圖機(jī)檢測出生72 h內(nèi)和出生后7 d的晚期早產(chǎn)兒腦電活動,將盤狀電極按照國際 10～20 標(biāo)準(zhǔn)電極安放系統(tǒng)進(jìn)行安裝,電極放置時確保阻抗≤10 kΩ。選擇P3、P4、C3、C4 電極的雙通道aEEG,以P3-P4導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行信號采集,監(jiān)測時間設(shè)為2 h,監(jiān)測過程中盡量使患兒保持相對安靜狀態(tài)。

1.3 監(jiān)測指標(biāo) ①aEEG振幅:記錄晚期早產(chǎn)兒活動睡眠(Active sleep,AS)期和安靜睡眠(Quiet sleep,QS)期的aEEG上下邊界電壓。②記錄AS期與QS期的帶寬。③參照Hellstr?m-Westas[7]評估睡眠周期及背景活動情況,波譜帶呈現(xiàn)光滑、周期性、正弦樣變化,一個睡眠周期一般持續(xù)20 min以上為成熟睡眠周期;振幅下邊界波動于5～10 μV,上邊界波動于10～25 μV,最高不超過50 μV,為連續(xù)正常電壓的背景活動。

2 結(jié)果

2.1 晚期早產(chǎn)兒一般情況 研究共納入58例晚期早產(chǎn)兒,男31例,女27例,胎齡(35.19±0.55)周,出生體重(2 314±224)g,胎膜早破>18 h的7例,經(jīng)產(chǎn)道分娩25例,剖宮產(chǎn)33例,產(chǎn)前應(yīng)用1個療程地塞米松完畢后到分娩之間的時間為(9±3.5)d。產(chǎn)前應(yīng)用1個療程的地塞米松組共30例,產(chǎn)前未應(yīng)用地塞米松組28例。兩組早產(chǎn)兒的一般資料見表1。

表1 產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松與未應(yīng)用地塞米松的晚期早產(chǎn)兒一般資料

2.2 產(chǎn)前應(yīng)用與未應(yīng)用地塞米松組早產(chǎn)兒出生后72 h內(nèi)aEEG參數(shù)比較 產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松組患兒AS期的上邊界電壓低于未應(yīng)用組,但AS期及QS期的下邊界電壓高于未應(yīng)用組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。而兩組患兒的QS期上邊界電壓、AS期及QS期帶寬比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患兒在睡眠周期及背景活動上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 產(chǎn)前應(yīng)用與未應(yīng)用地塞米松組早產(chǎn)兒出生后72 h內(nèi)振幅整合腦電圖參數(shù)

2.3 產(chǎn)前應(yīng)用與未應(yīng)用地塞米松組早產(chǎn)兒出生后7 d的aEEG參數(shù)比較 產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松組患兒AS期及QS期的下邊界電壓高于未應(yīng)用組,QS期的帶寬窄于未應(yīng)用組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。而兩組患兒在AS期及QS期上邊界電壓、AS期帶寬間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。睡眠周期及背景活動上比較,兩組患兒差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 產(chǎn)前應(yīng)用與未應(yīng)用地塞米松組早產(chǎn)兒出生后7d的振幅整合腦電圖參數(shù)

3 討論

目前研究表明,存在早產(chǎn)高風(fēng)險的產(chǎn)婦產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可對其子代產(chǎn)生諸多益處,但胎兒期過度暴露于糖皮質(zhì)激素可能影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育[8]。妊娠早中期胎盤中的11β羥基類固醇脫氫酶-2型(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2,11β-HSD2)濃度水平較高,其可使母體內(nèi)源性皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)變?yōu)槭Щ畹?1-酮體代謝產(chǎn)物,從而避免胎兒暴露于過量的皮質(zhì)醇[9]。妊娠晚期,11β-HSD-2型濃度下降,活性降低,使皮質(zhì)醇失活的功能明顯下降,應(yīng)用外源性糖皮質(zhì)激素促進(jìn)肺成熟時,導(dǎo)致進(jìn)入胎兒體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素量明顯增加,由于此時大腦仍以生長發(fā)育為主,故外源性糖皮質(zhì)激素可使大腦過早分化和成熟,并可影響多個大腦區(qū)域,包括海馬體、杏仁體及前額葉皮層[10-11]。研究顯示,產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,可減少極早產(chǎn)兒嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損傷,其原因可能是其促進(jìn)胎兒肺部發(fā)育成熟,進(jìn)而減少了出生后呼吸道疾病的發(fā)生率及機(jī)械通氣的應(yīng)用,從而使早產(chǎn)兒腦部血流動力學(xué)穩(wěn)定,降低了顱內(nèi)出血和腦白質(zhì)軟化的發(fā)生率,并且糖皮質(zhì)激素可直接促進(jìn)腦部發(fā)育[12-13]。晚期早產(chǎn)兒生長發(fā)育近似足月兒,出生后血液動力學(xué)相對穩(wěn)定,并發(fā)癥少,受外界環(huán)境影響的程度較小,因此,晚期早產(chǎn)兒產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的暴露可能是影響其神經(jīng)發(fā)育的重要因素。目前,越來越多的晚期早產(chǎn)兒曾于產(chǎn)前暴露于糖皮質(zhì)激素,基于前述原因,產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對其神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響不容忽視。

aEEG可記錄腦皮質(zhì)的電生理活動,特異性地反映腦電活動變化,進(jìn)而反映大腦神經(jīng)發(fā)育情況,實現(xiàn)對新生兒腦功能的監(jiān)測并判斷其大腦成熟度[14]。依據(jù)《新生兒振幅整合腦電圖臨床應(yīng)用中國專家共識(2023)》,在aEEG中,早產(chǎn)兒上邊界電壓隨胎齡增加,其表示腦電活動所能達(dá)到波幅的平均高值,上邊界暴發(fā)段振幅逐漸降低,直至足月后,上邊界電壓隨胎齡增加而升高,而下邊界電壓顯示了腦電活動振幅的平均低值,隨胎齡增大而升高[15]。本研究中,在出生后72 h內(nèi)及出生后7 d的aEEG參數(shù)中,產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松組AS期的下邊界電壓及QS期的下邊界電壓均高于產(chǎn)前未應(yīng)用地塞米松組,提示產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松組患兒腦電活動加速,較未應(yīng)用組更為成熟。Zhang等[16]的研究也證實,aEEG參數(shù)中的下邊界振幅值在評價腦成熟度的指標(biāo)中更為合適,且胎齡與aEEG下邊界電壓值呈正相關(guān)。

在新生兒aEEG波形中,AS期波譜帶相對窄,QS期波譜帶相對寬,隨著胎齡的增加,AS期及QS期的波譜帶寬均逐漸變窄,AS期發(fā)育早,從胎齡32周開始成熟,而QS期發(fā)育晚,胎齡37周開始相對成熟,至胎齡40周后,AS期和QS期均發(fā)育成熟,QS期帶寬和AS期基本一致或較AS期稍寬[15,17]。本研究顯示,出生后72 h內(nèi)兩組患兒的AS期帶寬及QS期帶寬均無顯著差異,但是在出生后7 d,產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素組的患兒QS期帶寬較未應(yīng)用組窄,這可能與QS期發(fā)育較晚有關(guān),提示產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松組腦成熟度更好。

Variane等[18]研究顯示,胎齡32周后,腦電睡眠周期成熟,一個睡眠周期一般可持續(xù)20 min以上,在早產(chǎn)兒出生后第1周的aEEG波形中,背景活動和睡眠周期的正常與神經(jīng)發(fā)育預(yù)后良好有較好的關(guān)聯(lián)性,出生后72 h aEEG背景活動異常的患兒,其2歲時出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙的可能性增加。本研究中,無論是出生后72 h內(nèi),還是出生后7 d,在背景活動和睡眠周期指標(biāo)比較中,差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？梢酝茢?盡管地塞米松可能對晚期早產(chǎn)兒的腦電活動產(chǎn)生影響,促進(jìn)腦電活動的成熟,但其并未導(dǎo)致晚期早產(chǎn)兒aEEG背景活動和睡眠周期異常,可能不會對暴露組患兒后期的神經(jīng)預(yù)后產(chǎn)生不良影響。目前國內(nèi)一項隨訪研究也顯示,與產(chǎn)前未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素組相比,產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的中晚期(胎齡32周+0～36周+6)早產(chǎn)兒,無論是單療程還是多療程,其在糾正胎齡18～24月齡的神經(jīng)心理行為發(fā)育水平無顯著差異[19]。然而,國外一項多中心回顧性研究通過分析25 000多例晚期早產(chǎn)兒的病例數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素暴露組患兒在5歲時,神經(jīng)系統(tǒng)認(rèn)知障礙的發(fā)生率較產(chǎn)前未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素組高,提示糖皮質(zhì)激素暴露一定程度上增加了晚期早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后不良風(fēng)險[20]。目前仍缺乏大樣本及多中心的長期隨訪數(shù)據(jù),因此,不能完全肯定產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素暴露影響晚期早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后,未來需要更多高質(zhì)量研究進(jìn)一步明確產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素暴露對晚期早產(chǎn)兒近遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響。

綜上所述,產(chǎn)前暴露于地塞米松的晚期早產(chǎn)兒,腦電活動改變,腦發(fā)育更為成熟。未來應(yīng)進(jìn)一步研究產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松的晚期早產(chǎn)兒的腦電活動隨日齡增加的改變情況,并系統(tǒng)地對其臨床結(jié)局做長期隨訪,結(jié)合多種神經(jīng)系統(tǒng)評估手段,全面探究地塞米松對晚期早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后的影響。