任道聰,王 寧,孟慶順

(1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院,山東 濟(jì)寧 272013;2.濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院 消化內(nèi)科,山東 濟(jì)寧 272000)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)臨床常見(jiàn)的急腹癥之一,占所有胰腺炎(acute pancreatitis,AP)10%～20%,其病程長(zhǎng),病情進(jìn)展快,致死率極高。在SAP發(fā)生發(fā)展的1～2周,炎癥因子大量產(chǎn)生,此時(shí)無(wú)有效干預(yù)將進(jìn)一步引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征 (systemic inflammatory response syndrome, SIRS),嚴(yán)重時(shí)可演變?yōu)樵缙诙嗥鞴俟δ芩ソ?multiple organ failure, MOF)導(dǎo)致患者死亡[1]。個(gè)體化、綜合化方案是SAP治療的趨勢(shì),除液體復(fù)蘇、抑酸、抑酶、抗炎等常規(guī)西醫(yī)療法外,中藥、針灸等中醫(yī)手段也表現(xiàn)出顯著的療效,兩者聯(lián)合不僅能更快緩解臨床癥狀、減少治療周期及住院費(fèi)用,還能降低復(fù)發(fā)率,改善預(yù)后。

1 西醫(yī)手段治療SAP

隨著對(duì)SAP的研究深入,既往提倡“一律手術(shù)干預(yù)”的理念已被摒棄,參照國(guó)內(nèi)外SAP診治指南,目前西醫(yī)針對(duì)SAP主要從液體復(fù)蘇、營(yíng)養(yǎng)支持、抗生素抗感染、抑制胰液分泌、解痙止痛等方面進(jìn)行綜合管理[2]。

1.1液體復(fù)蘇 在SAP發(fā)生發(fā)展中,全身血管內(nèi)皮通透性增加,引發(fā)毛細(xì)血管滲漏綜合征(capillary leak syndrome,CLS),使血漿和蛋白質(zhì)等流失到組織間隙和第三空間,最終可導(dǎo)致低血容量性休克及MOF[3]。因此,早期液體復(fù)蘇是SAP治療的基礎(chǔ)。一項(xiàng)多中心回顧性研究[4]發(fā)現(xiàn),SAP確診的最初24 h內(nèi)予大量補(bǔ)液(≥6000 ml)可有效降低患者死亡率。

1.2營(yíng)養(yǎng)支持 SAP患者早期需嚴(yán)格禁食及胃腸減壓,且炎癥狀態(tài)下機(jī)體代謝水平升高,患者靜息能量消耗(resting energy expenditure,REE)明顯增加,更易出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良及水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂,因此,營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)SAP患者至關(guān)重要[5]。早期營(yíng)養(yǎng)支持可降低SAP患者膿毒癥發(fā)生率,減少其對(duì)外科手術(shù)的需求,縮短住院時(shí)間;而針對(duì)營(yíng)養(yǎng)支持的最佳啟動(dòng)時(shí)機(jī),Nakashima等[6]回顧性研究發(fā)現(xiàn),SAP確診后24 h內(nèi)予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)與24～48 h比較,住院死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前,腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)配方主要以半元素和聚合配方為主,且二者在耐受性、感染發(fā)生率或死亡風(fēng)險(xiǎn)等方面并無(wú)不同;其中,短肽型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(short peptide enteral nutrition powder,SPEN)制劑的吸收率更高,可通過(guò)改善黏膜微循環(huán)、組織修復(fù)及免疫調(diào)節(jié)等方式提高腸黏膜屏障完整性,減少腸道細(xì)菌易位,進(jìn)而降低腸源性感染的風(fēng)險(xiǎn)[7]。

1.3抗生素抗感染 感染是SAP患者后期死亡的主要原因,包括胰腺感染和非胰腺感染,但其具體病因與機(jī)制至今仍不明確?，F(xiàn)多數(shù)指南表明,預(yù)防性使用抗生素并不能有效降低SAP患者病死率、減少感染并發(fā)癥;相反,還可能誘導(dǎo)病原菌耐藥、增加真菌感染的機(jī)會(huì),明確指出感染才是應(yīng)用抗生素的唯一指征,即當(dāng)患者出現(xiàn)胰腺或胰腺外感染,如肺部感染等、膿毒癥、并發(fā)感染性壞死相關(guān)的SIRS及多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)時(shí)均必須使用抗生素[8]。目前,以大腸桿菌為主的革蘭陰性菌是SAP感染中的常見(jiàn)病原體,但近年來(lái)有報(bào)道[9]提出,革蘭陽(yáng)性菌(以糞腸球菌為主)的比例明顯增加,因此,碳青霉烯類(lèi)及喹諾酮類(lèi)抗生素雖可作為經(jīng)驗(yàn)性用藥,但仍應(yīng)積極完善血培養(yǎng)等輔助檢查,根據(jù)藥敏結(jié)果或治療效果及時(shí)調(diào)整抗生素,以提高藥效。

1.4抑制胰酶分泌 胰蛋白酶抑制劑可抑制胰蛋白酶和糜蛋白酶分泌,并阻止胰腺中其他蛋白酶激活,減輕胰腺自我消化,減少炎癥因子釋放,控制疾病進(jìn)展,降低SAP患者死亡率[10]。常見(jiàn)的蛋白酶抑制劑包括生長(zhǎng)抑素、奧曲肽及烏司他丁等。田融冰等[11]發(fā)現(xiàn),持續(xù)靜脈滴注生長(zhǎng)抑素可促進(jìn)胃腸功能的恢復(fù),減少腸黏膜損傷及炎癥反應(yīng);且生長(zhǎng)抑素聯(lián)合烏司他丁更能有效降低白介素-8(interleukin-8, IL-8)、IL-10、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等炎癥因子釋放,值得臨床推廣[12]。

1.5血液濾過(guò)(hemofiltration, HF) HF作為目前發(fā)展相對(duì)成熟的血液凈化技術(shù),可通過(guò)對(duì)流、超濾、彌散及吸附等方式將SAP病理過(guò)程中過(guò)度釋放的炎癥介質(zhì)從循環(huán)中清除,并消除細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng),阻斷MODS發(fā)生發(fā)展,有效降低手術(shù)率和死亡率,已被廣泛應(yīng)用于SAP等嚴(yán)重炎癥的治療[13]。連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò)(continuous veno-venous hemofiltration,CVVH)為目前常用的HF方式。Chen等[14]回顧性分析了60例SAP患者,發(fā)現(xiàn)CVVH能有效清除炎性因子、改善血生化指標(biāo)及緩解臨床癥狀。另有研究[15]指出,在標(biāo)準(zhǔn)劑量CVVH的基礎(chǔ)上增加置換液用量,即應(yīng)用高容量血液濾過(guò)技術(shù)(high volume heofiltrition,HVHF),可顯著降低SAP患者短期死亡率(<4周),但對(duì)其住院時(shí)間、住院費(fèi)用及MODS發(fā)生率無(wú)明顯影響。同時(shí),有學(xué)者提出,SAP中可能存在輔助性T 細(xì)胞17(thelper cell 17, Th17)/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(tegulatory cells,Treg)失衡,這與SIRS和MODS的進(jìn)展相關(guān),而HVHF則能有效抑制這一失衡,進(jìn)而改善患者預(yù)后[16]。此外,Yadav等[17]發(fā)現(xiàn),早期應(yīng)用CVVH還可有效防止急性胰腺周?chē)e液聚集及胰腺假性囊腫形成。因此,血液濾過(guò)目前在SAP的治療方面占據(jù)重要地位。

2 傳統(tǒng)中醫(yī)治療SAP

中醫(yī)稱(chēng)SAP為“胃心痛、脾心痛”,認(rèn)為其病因主要是暴飲暴食、嗜食酒甘辛辣肥厚味等。研究[18]表明,中醫(yī)治療SAP療效確切,不僅能明顯改善病情,還能有效減少并發(fā)癥,防止病情惡化。目前,臨床中常用的中醫(yī)藥材既有大黃、芒硝、黃芩等單味中藥,也有清胰湯、大柴胡湯等復(fù)合方劑。

2.1單味中藥聯(lián)合西醫(yī)治療SAP 大黃是我國(guó)歷史悠久、用途廣泛的傳統(tǒng)中藥材之一,早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中便有記載,“主下淤血,血閉,寒熱,破癥瘕積聚,留飲,宿食,蕩滌腸胃,推陳致新,通利水谷,調(diào)中化食,安和五臟”,其主要成分為蒽醌衍生物苷類(lèi)(大黃酚、大黃素、大黃酸)和鞣酸等,有通便、清熱解毒、抗炎、抗癌及抗凝等功效。研究[19]表明,大黃可抑制SAP炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放、誘導(dǎo)胰腺腺泡細(xì)胞的凋亡,促進(jìn)胰腺細(xì)胞再生,改善胰腺微循環(huán)并減輕氧自由基損傷,在治療SAP中有獨(dú)特的臨床意義。Xiong等[20]從大黃中提取出了游離大黃蒽醌類(lèi)物質(zhì),并通過(guò)建立SAP大鼠模型,發(fā)現(xiàn)其可降低SAP大鼠內(nèi)毒素(enoIotoxin,ET)、TNF-α、IL-1β及一氧化氮(NO)水平,增加分泌型免疫球蛋白A (secretory immunoglobulin A,SIgA)表達(dá),恢復(fù)Th1/Th2平衡,并調(diào)節(jié)腸道非特異性免疫反應(yīng),進(jìn)而保護(hù)腸道黏膜屏障、改善其功能。另有實(shí)驗(yàn)[21]證明,大黃素對(duì)P2X7/NLRP3信號(hào)通路有潛在抑制作用,可進(jìn)一步降低血漿中IL-1β和IL-18濃度,改善全身炎癥反應(yīng)。黃致遠(yuǎn)等[22]將85例合并感染的SAP患者隨機(jī)分為對(duì)照組及觀察組,對(duì)照組應(yīng)用西藥治療,觀察組在西藥治療的基礎(chǔ)上予生大黃,治療后發(fā)現(xiàn),觀察組腹痛時(shí)間、胃腸減壓及住院時(shí)間明顯縮短,胃腸功能得到明顯改善,治療有效率也顯著提高,再次證明大黃在治療SAP有不可忽視的作用。

芒硝屬硫酸鹽類(lèi)礦物性中藥,性寒,有瀉下通便、清火消腫的作用,臨床多用于外敷,可有效減輕SAP患者腹痛、腹脹等不適。相較于常規(guī)芒硝腹部外敷,林輝等[23]發(fā)現(xiàn),芒硝熱敷袋降低患者腹內(nèi)壓、促進(jìn)腸道功能恢復(fù)的效果更佳。另有研究[24]表明,在單純西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用芒硝及大黃能更明顯降低白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白及IL-6水平,并可促進(jìn)胰腺滲出液的吸收,防止胰漏發(fā)生。

中醫(yī)主張胰腺炎患者早期邪熱多為少陽(yáng),隨著熱邪入里則侵犯陽(yáng)明經(jīng),形成少陽(yáng)及陽(yáng)明均病,而大柴胡湯又具和解少陽(yáng),內(nèi)瀉熱結(jié)之功效,可表里同治,清除病邪,因此在治療胰腺炎時(shí)頗具功效。洪俊煒等[30]對(duì)13個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析后發(fā)現(xiàn),大柴胡湯聯(lián)合西醫(yī)治療可有效縮短平均住院時(shí)間及腸功能、異常指標(biāo)恢復(fù)時(shí)間,并降低急性生理與慢性健康評(píng)分(acute physiology and chronic health evaluation, APACHEⅡ)及病死率。加味大柴胡湯在大柴胡湯的基礎(chǔ)上進(jìn)行改良,由柴胡、黃芩、大黃、枳殼、半夏、芍藥等按比例混合制備而成。有研究[31]證實(shí),此方劑可通過(guò)促進(jìn)緊密連接蛋白的表達(dá)來(lái)維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整性,并通過(guò)抑制NF-κB通路的激活減少炎癥因子釋放,對(duì)于減輕SAP患者臟器的炎癥反應(yīng)和病理?yè)p傷卓有成效。

2.3其他中醫(yī)手段治療SAP 除臨床應(yīng)用較多的大黃等中藥或方劑外,針灸及中藥注射液在治療SAP中也發(fā)揮著作用。針灸作為我國(guó)特有的治療手段,有抗炎鎮(zhèn)痛、改善胃腸動(dòng)力等功效。最新研究[35]發(fā)現(xiàn),電針“足三里”穴可通過(guò)升高轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)、降低干擾素-γ(interferon-γ, IFN -γ)、上調(diào)小腸分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A, sIgA)蛋白的表達(dá)等機(jī)制保護(hù)腸黏膜屏障,阻止細(xì)菌及內(nèi)毒素入血,減輕炎癥反應(yīng),改善SAP患者預(yù)后。陳海瓊[36]等對(duì)78例SAP患者臨床資料分析后發(fā)現(xiàn),針灸聯(lián)合西醫(yī)治療能明顯降低患者血漿中內(nèi)毒素及二胺氧化酶水平,同時(shí)升高血漿胃動(dòng)素水平,表明針灸療法可有效調(diào)節(jié)胃腸激素釋放,促進(jìn)胃腸蠕動(dòng),改善腸道屏障功能。

血必凈注射液是一種抗炎鎮(zhèn)痛的中藥制劑,可有效緩解SAP患者腹痛、腹脹等癥狀,并減輕炎癥反應(yīng),改善微循環(huán),但部分患者應(yīng)用后會(huì)出現(xiàn)皮膚瘙癢、皮疹、呼吸困難等不良反應(yīng),因此生產(chǎn)時(shí)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)此藥物的質(zhì)量把控,并確保臨床合理規(guī)范的使用[37]。參麥注射液既往常用于治療敗血癥、慢性肺心病及心臟疾病等。最新研究[38]提出,該制劑可通過(guò)上調(diào)血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)降低TNF-α、升高IL-10水平,從而減輕SAP誘導(dǎo)的急性肺損傷。

3 小結(jié)

中醫(yī)文化源遠(yuǎn)流長(zhǎng),獨(dú)具特色,中藥方劑、注射液、針灸等越來(lái)越多的中醫(yī)手段日益興起,并在世界醫(yī)學(xué)體系中占據(jù)一席之地。SAP治療中,中醫(yī)在抑制炎癥因子釋放、提高免疫球蛋白水平、調(diào)節(jié)腸道菌群、改善胰腺微循環(huán)等多方面發(fā)揮重要作用。目前,中西醫(yī)結(jié)合已成為SAP的主要治療方案,不僅能改善患者病情,縮短住院時(shí)間,還能有效降低手術(shù)率和病死率,達(dá)到標(biāo)本同治的理想效果。然而,由于中藥成分和毒性機(jī)制的復(fù)雜性、安全用藥劑量和周期的不確定性,以及個(gè)體差異性,其在臨床實(shí)際應(yīng)用中仍有許多局限。SAP治療需辨證施治、治隨證變,未來(lái)還需更多的臨床研究以明確中醫(yī)藥治療SAP的具體機(jī)制及安全性,同時(shí)還應(yīng)積極探索更有效的新型中醫(yī)療法。