丁思奇,劉時華,張 超,鐘 平,曹 立, 2

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬宿州醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,安徽 宿州 234000; 2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,上海 200233)

缺血性卒中是指各種原因?qū)е履X部血液循環(huán)障礙,進而造成局部腦組織缺血、缺氧并出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損的臨床綜合征[1]。癲癇是一種多因素引起的慢性腦部疾病, 表現(xiàn)為中樞性神經(jīng)系統(tǒng)功能失常,具有反復(fù)性、發(fā)作性和短暫性的特點。腦卒中事件后出現(xiàn)一次無誘因癲癇發(fā)作,且無癲癇病史,排除腦部結(jié)構(gòu)性和其他代謝性病變,一般腦電檢測到癇樣放電與腦卒中部位具有一致性即可診斷為卒中后癲癇(post stroke epilepsy,PSE)[2]。PSE是急性腦卒中事件后常見的并發(fā)癥,也是老年癲癇患者的常見原因之一[3]。隨著全球人口老齡化的加劇,預(yù)計卒中和PSE患者數(shù)量在未來幾十年內(nèi)均顯著增加[4]。目前PSE的發(fā)病機制仍然存在爭議,可能是腦卒中后部分腦實質(zhì)血流量減少、腦組織氧代謝率低和血腦屏障通透性增加,從而誘導(dǎo)癲癇[5]。

臨床上把腦卒中后1周內(nèi)的癲癇發(fā)作稱為早發(fā)性癲癇(early post-stroke epilepsy,ePSE),1周后的癲癇發(fā)作稱為遲發(fā)性癲癇(delayed post-stroke epilepsy, dPSE)[2]。在腦卒中患者中,dPSE患者在未來10年內(nèi)再次癲癇發(fā)作的風(fēng)險>70%,遠大于ePSE患者[6],更應(yīng)引起社會的關(guān)注。同時PSE導(dǎo)致患者死亡風(fēng)險增加,功能殘疾及認(rèn)知功能受損,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[7]。目前研究發(fā)現(xiàn),ePSE與興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放增加、離子失衡、膜磷脂分解和氧化應(yīng)激下游離脂肪酸釋放等相關(guān)[8]。而dPSE與缺血性腦卒中患者慢性炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元丟失、神經(jīng)膠質(zhì)增生和神經(jīng)發(fā)生異常等關(guān)系密切[9]。

Tao等[10]研究發(fā)現(xiàn), 癲癇患者的血液中存在高水平的同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy) 和超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)。有研究報道,D-二聚體(D-dimer,D-D)對卒中后不良事件有一定的預(yù)測價值[11]。血清Hcy和血漿hs-CRP、D-D均是臨床工作中常用的檢測指標(biāo),可為一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的輔助診斷和治療提供參考,但PSE患者血液中三者的表達變化尚未明確。本研究通過探究dPSE的獨立危險因素及血Hcy、hs-CRP和D-D與dPSE的關(guān)系,旨在為臨床提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1病例選擇 選取2021年2月至2023年5月宿州市立醫(yī)院收治確診dPSE患者34例(癲癇組);選擇同一時期僅確診急性缺血性腦卒中患者41例(對照組)。兩組共患者75例,其中男性49例,女性26例,年齡(66±13)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會發(fā)表的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》診斷標(biāo)準(zhǔn)[12],經(jīng)電子計算機斷層掃描(computer tomography,CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)確診為急性缺血性腦卒中的患者;②癲癇診斷滿足2017 年國際抗癲癇聯(lián)盟的特發(fā)性或隱源性癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)[13];③患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①近期進行抗炎或抗血栓治療可能影響hs-CRP及D-D結(jié)果者;②近期服用抗結(jié)核藥物、卡馬西平等對血清Hcy水平產(chǎn)生影響的藥物者;③合并腦外傷、腦出血、顱內(nèi)占位的患者;④合并惡性腫瘤、嚴(yán)重多器官功能障礙、惡病質(zhì)的患者;⑤卒中部位同時累及皮層和皮層下的患者。癲癇組:滿足納入標(biāo)準(zhǔn)①②③,排除標(biāo)準(zhǔn)①②③④⑤;對照組:滿足納入標(biāo)準(zhǔn)①③,排除標(biāo)準(zhǔn)①②③④⑤。本研究經(jīng)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)(倫理學(xué)批號:A2022005)。

1.2方法 采集患者基本資料,包括一般資料(性別、年齡、吸煙史、飲酒史、腦血管疾病家族史)、是否合并基礎(chǔ)疾病(糖尿病、高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病)。入院時采用美國國立衛(wèi)生院卒中量表(NIH stroke scale,NIHSS)評估患者腦卒中嚴(yán)重程度、卒中部位(皮層、皮層下)、卒中范圍(多腦葉、單腦葉)。

采集患者實驗室資料,采取患者晨起(癲癇患者于發(fā)作間歇期)空腹外周靜脈血5 ml。血清Hcy檢測采用安徽大千生物工程有限公司的試劑盒,用循環(huán)酶速率法;血漿hs-CRP測定采用深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司的試劑盒,用膠體金法;血漿D-D測定采用天津思塔高診斷股份有限公司提供的試劑盒,用免疫比濁法。采用配套儀器進行實驗且嚴(yán)格按照說明書執(zhí)行所有操作檢測。

2 結(jié) 果

2.1臨床資料 兩組飲酒史、NIHSS評分、卒中范圍、卒中部位、血清Hcy、血漿hs-CRP水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),而性別、年齡、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史、腦血管疾病家族史、D-D水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床數(shù)據(jù)比較

2.2多因素Logistic回歸分析 以入院時 NIHSS評分、血清Hcy、血漿hs-CRP水平(均為連續(xù)變量)、飲酒史(有=1 ,無=0)、腦卒中部位(皮層=1 ,皮層下=0)、腦卒中范圍(多腦葉=1,單腦葉=0)為自變量,以是否dPSE為因變量(是=1 ,否=0),進行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示,飲酒史、入院時 NIHSS評分、腦卒中病灶位于皮層、血清Hcy及血漿hs-CRP水平均為dPSE的獨立危險因素(OR=4.296、1.277、5.373、1.094、1.040,P<0.05) ,卒中范圍與dPSE無關(guān)(P>0.05)。見表2。

表2 dPSE的多因素 Logistic回歸分析

表3 Hcy和hs-CRP對dPSE的預(yù)測價值

2.3Hcy和hs-CRP對dPSE的預(yù)測效能 dPSE發(fā)作賦值為1,未發(fā)作賦值為0,繪制血清 Hcy、血漿hs-CRP預(yù)測dPSE的ROC曲線。ROC曲線顯示,血清Hcy預(yù)測dPSE的最佳截斷值為13.900 μmol/L,AUC為0.683,靈敏度和特異度分別為67.7%和65.9%。血漿hs-CRP預(yù)測dPSE的最佳截斷值為8.505 mg /L,AUC為0.693,靈敏度和特異度分別為52.9%和85.4%。見圖1。

圖1 血清 Hcy、血漿hs-CRP預(yù)測dPSE的ROC曲線

3 討 論

卒中后癲癇的危險因素很多。既往研究顯示, dPSE的主要危險因素是皮層受累、出血及早期癲癇發(fā)作[14]。本研究發(fā)現(xiàn),與對照組相比, 癲癇組在性別、年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),但在飲酒史方面差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。一項基于挪威人群的研究顯示,飲酒及酒精戒斷患者更易誘發(fā)癲癇[15],本研究多因素Logistic回歸分析顯示飲酒史是 dPSE的獨立危險因素,與先前報道相符。另外,對照組皮層梗死及多腦葉梗死的發(fā)生率及NHISS評分明顯高于對照組(P<0.05),與Zelano等[16]研究結(jié)果一致?？紤]原因可能是皮層區(qū)域?qū)θ毖醺叨让舾?更易導(dǎo)致神經(jīng)細胞內(nèi)鈣離子和鈉離子堆積,引發(fā)神經(jīng)元異常放電,進而誘發(fā)癲癇[17]。本研究同時對入組患者的實驗室指標(biāo)進行比較,發(fā)現(xiàn)癲癇組血清Hcy、血漿hs-CRP水平均高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。繪制ROC曲線進一步研究Hcy及hs-CRP對dPSE的預(yù)測效能發(fā)現(xiàn),血清Hcy和血漿hs-CRP預(yù)測 dPSE的AUC分別為0.683、0.693。Hcy的靈敏度接近70%,但其特異度僅65.9%,低于血漿hs-CRP的85.4%。

Hcy是一種含硫非蛋白質(zhì)氨基酸,在蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中起到重要作用[18]。長期高水平Hcy會損傷機體細胞、組織及器官,是很多疾病的危險因素之一。既往研究證明,高Hcy血癥會損傷海馬神經(jīng)元的功能修復(fù),損害認(rèn)知功能,導(dǎo)致癡呆的發(fā)生發(fā)展[19]。近來研究顯示高水平Hcy可能是卒中后癲癇的一個獨立危險因素[18]。本研究中 dPSE患者與單純?nèi)毖阅X卒中患者相比,血清Hcy水平顯著升高,提示高水平Hcy與dPSE有關(guān)。進一步多因素分析發(fā)現(xiàn),血清Hcy是影響dPSE的獨立危險因素之一。研究表明,Hcy作為興奮性氨基酸,可增加神經(jīng)元對外源性有害物質(zhì)和氧化損傷的敏感性,加重或促進損傷的發(fā)生,進而誘發(fā)腦卒中、缺氧及神經(jīng)元異常放電[20]。另外海馬神經(jīng)元的修復(fù)及大腦微循環(huán)的功能可受到Hcy的影響。以上原因均可導(dǎo)致癲癇及PSE等疾病的發(fā)生發(fā)展[21]。

hs-CRP是重要的急性期反應(yīng)蛋白,已被證明是冠狀動脈缺血事件的有力預(yù)測因子,hs-CRP水平高低與卒中嚴(yán)重程度成正比[22]。既往研究顯示,急性缺血性腦卒中發(fā)生導(dǎo)致局部神經(jīng)元損傷和功能障礙,進而釋放多種炎癥介質(zhì),過度的炎癥反應(yīng)會影響神經(jīng)細胞功能并促進癲癇發(fā)生[23]。本研究中,dPSE患者血漿hs-CRP水平高于單純腦卒中患者(P<0.05),與李樂超等[24]研究結(jié)果相符,進一步證實炎癥反應(yīng)參與了缺血性卒中繼發(fā)慢性癲癇的發(fā)生發(fā)展[25]。本研究中血漿hs-CRP預(yù)測dPSE的特異度達到85.4%,提示hs-CRP可作為dPSE發(fā)生的預(yù)測因子之一。D-D是反映血栓形成與溶栓活性的理想指標(biāo),其數(shù)值上升表明機體處于高凝、纖溶亢進狀態(tài)[26]。研究顯示,D-D與急性卒中的不良預(yù)后相關(guān)[27]。然而,腦卒中患者發(fā)生癲癇事件與D-D的關(guān)系尚未明確。孫冰蓮等[28]在研究腦卒中患者血漿D-D水平時發(fā)現(xiàn),腦梗死患者繼發(fā)癲癇時D-D水平顯著升高。本研究中,兩組D-D水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義,與孫冰蓮等[28]研究結(jié)果有差異,考慮是由于本研究樣本量較小而造成的偏差,需要未來進一步擴大樣本量研究。

本研究不足之處在于:首先臨床樣本量較小,可能出現(xiàn)由于樣本量不足導(dǎo)致的結(jié)果偏差。臨床中急性缺血性腦卒中患者數(shù)量較為龐大,但缺血性腦卒中1周后繼發(fā)癲癇患者的數(shù)量稍有不足。另外,可對癲癇組進一步分析其癲癇發(fā)作的類型、頻率、次數(shù)、發(fā)作時是否有腦電圖的變化、藥物是否能控制發(fā)作等,以及對入組患者的基線資料進行更細致的比較。

綜上,dPSE患者多存在飲酒史、神經(jīng)功能缺損較重、卒中部位多在皮層,卒中范圍為多腦葉,實驗室指標(biāo)中血清Hcy、血漿hs-CRP水平均較高,且飲酒史、急性缺血性腦卒中的嚴(yán)重程度、卒中部位位于皮層、血清Hcy、血漿hs-CRP均是影響dPSE的危險因素。血漿D-D與dPSE未顯示明確相關(guān)性,血清Hcy、血漿hs-CRP水平對急性缺血性腦卒中患者繼發(fā)癲癇有重要的預(yù)測價值,可作為臨床預(yù)測dPSE的指標(biāo)。