趙雅男,王 麗,李曉雷

(河北省兒童醫(yī)院 血液腫瘤科,河北 石家莊 050031)

黑熱病又稱內(nèi)臟利什曼病,是由親內(nèi)臟的杜氏利什曼原蟲寄生于人體巨噬細(xì)胞內(nèi)所致的地方性慢性傳染病,該病由白蛉叮咬人體傳播[1]。傳染源是患者和病犬,臨床主要表現(xiàn)為高熱、肝脾大及血細(xì)胞減少。各年齡均可發(fā)病,以兒童最為常見(jiàn)。在我國(guó)主要分布于新疆、甘肅、內(nèi)蒙古、四川、陜西和山西等地[2]。人體感染該病后若得不到及時(shí)有效的治療,90%以上的患者2年內(nèi)將因合并感染其他疾病等而死亡,因此危害較嚴(yán)重。本研究對(duì)就診于我院的2 例黑熱病患者誤診為噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome,HPS)進(jìn)行回顧性分析,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

病例1,男,2歲,主因發(fā)熱半月余于2021年7月23日入院,半月前患兒無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱,熱峰2～3次/d,體溫最高39.0 ℃,病初臀部出現(xiàn)皮疹,為紅色斑丘疹,部分皮疹呈風(fēng)團(tuán)樣,伴癢感,有輕壓痛,自行給予“軟膏”涂抹,皮疹轉(zhuǎn)為暗紅色斑塊,無(wú)破潰,病程中無(wú)寒戰(zhàn)、抽搐,無(wú)鼻塞、流涕,飲食欠佳,無(wú)惡心、嘔吐,未訴腹痛,無(wú)腹脹,就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮“上呼吸道感染”,給予“連花清瘟顆粒、阿奇霉素、奧司他韋顆粒、小兒消積止咳口服液”等藥物口服治療5 d,效果欠佳,后就診于我院門診給予“干擾素鼻噴霧劑”治療3 d,仍有間斷發(fā)熱,為進(jìn)一步診治入院。自發(fā)病以來(lái)患兒精神、飲食欠佳,大小便正常。入院時(shí)查體：意識(shí)清楚,反應(yīng)欠佳,面色、口唇無(wú)發(fā)紺,咽稍充血,扁桃體Ⅰ°腫大,心肺聽(tīng)診未見(jiàn)異常,肝肋下1 cm,脾肋下1.5 cm,質(zhì)韌,移動(dòng)性濁音陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞6.2×109/L、血紅蛋白99 g/L、血小板114×109/L、淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)68.2%、中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)21.8%、C-反應(yīng)蛋白1.39 mg/L;降鈣素原定量測(cè)定0.15 μg/L;EB病毒PCR檢測(cè)(血)2.813E+03 copy/ml。考慮EB病毒感染,給予阿昔洛韋抗病毒,仍有間斷發(fā)熱,且患兒脾臟進(jìn)行增大。入院第10天,查體脾臟肋下6 cm,質(zhì)韌,肝臟無(wú)明顯變化。復(fù)查血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白：白細(xì)胞2.7×109/L、中性粒細(xì)胞數(shù)絕對(duì)值0.92×109/L、血紅蛋白97 g/L、血小板108×109/L、C-反應(yīng)蛋白6.90 mg/L;降鈣素原定量測(cè)定0.65 μg/L;鐵蛋白1552.3 μg/L;血脂：甘油三酯2.14 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇0.60 mmol/L、載脂蛋白A1 0.83 g/L、余項(xiàng)正常;心肌酶、肝腎功能及凝血四項(xiàng)：均正常;胸片：支氣管炎;骨髓涂片：三系增生骨髓象,可見(jiàn)吞噬細(xì)胞;可溶性CD25 1968 U/ml;NK細(xì)胞活性23.62%(≥15.11%)。CD107a激發(fā)試驗(yàn)：NK細(xì)胞脫顆粒功能可能存在異常。診斷：①EB病毒感染;②HPS?給予阿昔洛韋抗病毒、頭孢他啶及去甲萬(wàn)古霉素聯(lián)合抗感染及激素治療,仍有間斷發(fā)熱,進(jìn)一步查病原微生物基因檢測(cè)：提示嬰兒利什曼原蟲及EB病毒感染,rk39蛋白陽(yáng)性,修正診斷：①黑熱病;②EB病毒感染。給予葡萄糖酸銻鈉治療(每個(gè)療程總量200 mg/kg,分6次,每日1次,共計(jì)2個(gè)療程),同時(shí)加用地塞米松抗炎,經(jīng)治療患兒體溫正常,肝脾逐漸回縮,病情好轉(zhuǎn)出院,隨診病情無(wú)復(fù)發(fā)。

病例2,女,1歲,主因腹脹半年余,發(fā)現(xiàn)脾大1 d,轉(zhuǎn)氨酶升高半天于2021年8月1日入院。半年余前患兒無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腹脹,無(wú)惡心、嘔吐,體溫正常,無(wú)腹痛、腹瀉,無(wú)皮疹,無(wú)皮膚黃染,家長(zhǎng)未予重視。1 d前因腹脹就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,查血常規(guī)大致正常;腹部超聲：脾大(長(zhǎng)徑100 mm,厚約30 mm)、脾旁低回聲(考慮副脾),建議上級(jí)醫(yī)院治療。遂就診我院門診,查肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)371 U/L、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)467 U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)46 U/L、總膽汁酸(TBA)10.0 μmol/L,總膽紅素(TBil)7.7 μmol/L、直接膽紅素(DBiL)4.3 μmol/L,腎功能、心肌酶、血清蛋白大致正常,為進(jìn)一步治療,以“脾大、肝功能異常”收入院。自發(fā)病以來(lái)患兒精神尚可,飲食欠佳,大小便正常。入院時(shí)查體：意識(shí)清楚,精神反應(yīng)可,周身皮膚未見(jiàn)黃染、皮疹及出血點(diǎn),淺表淋巴結(jié)未觸及腫大,心肺聽(tīng)診未見(jiàn)異常,腹部膨隆,觸軟,壓之無(wú)異?？摁[,脾肋下5 cm,質(zhì)硬,邊鈍,肝肋下2 cm,質(zhì)軟,邊銳。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞5.0×109/L、中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)23.2%、淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)68.8%、紅細(xì)胞4.50×1012/L、血紅蛋白101 g/L、血小板150×109/L、C-反應(yīng)蛋白5.65 mg/L、白細(xì)胞形態(tài)：未見(jiàn)明顯異常、紅細(xì)胞形態(tài)：中心淡染區(qū)擴(kuò)大;血小板形態(tài)：未見(jiàn)明顯異常;血沉21 mm/h;凝血四項(xiàng)、血脂、鐵蛋白大致正常。EBV、CMV及單純皰疹病毒Ⅰ型Ⅱ型PCR：陰性;PPD及TSPOT：陰性;血遺傳代謝病氨基酸和?；鈮A譜分析：無(wú)顯著異常;尿液有機(jī)酸分析：顯示4-羥基苯乳酸及4-羥基苯丙酮酸增高,可能繼發(fā)于肝功能損傷,暫不支持遺傳代謝性疾病;自身免疫性肝病抗體∶抗核抗體(ANA)：1∶160,余陰性;全腹部CT：脾大,肝臟格林森鞘稍增寬,部分腸管壁增厚;入院后給予甘草酸單銨半胱氨酸、復(fù)合輔酶保肝治療。入院第7天患兒出現(xiàn)間斷發(fā)熱,熱峰2～3次,最高體溫39.0 ℃,無(wú)咳嗽、流涕,大小便正常,給予清熱解毒治療效果欠佳。復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞4.3×109/L、中性粒細(xì)胞數(shù)絕對(duì)值1.59×109/L、血紅蛋白75 g/L、血小板16×109/L、C-反應(yīng)蛋白12.60 mg/L;血清蛋白：白蛋白27.4 g/L;凝血四項(xiàng)：凝血酶原時(shí)間14.2 s、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.26、凝血酶時(shí)間23.3 s、活化部分凝血活酶時(shí)間29.6 s、纖維蛋白原0.86 g/L;鐵蛋白382.8 μg/L;血脂：甘油三酯2.07 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇0.24 mmol/L?；純喊l(fā)熱、伴肝脾腫大、血常規(guī)兩系細(xì)胞減低,甘油三酯、鐵蛋白高于正常,纖維蛋白原減低,HPS不能除外,建議進(jìn)一步查噬血基因、可溶性CD25、NK細(xì)胞活性及細(xì)胞因子家屬拒絕,治療上給予地塞米松、丙球抑制異常免疫反應(yīng),輸注血小板、人血白蛋白對(duì)癥治療。并行骨髓穿刺檢查,結(jié)果回報(bào)：片中可見(jiàn)大量原蟲,多在巨噬細(xì)胞內(nèi)或散在于細(xì)胞外,成橢圓形,胞漿粉紅色,細(xì)胞核較大,圓形,呈紫紅色,核旁可見(jiàn)動(dòng)基體;查杜氏利什曼原蟲IgG抗體陽(yáng)性。追問(wèn)病史：患兒家中養(yǎng)狗,近1年有多次山西旅行史,修正診斷：內(nèi)臟利什曼病,給予葡萄糖酸銻鈉治療(總量200 mg/kg,分6次,每日1次,共6 d),經(jīng)治療患兒體溫正常,復(fù)查血常規(guī)、凝血四項(xiàng)、肝功能大致正常,復(fù)查骨髓穿刺未見(jiàn)利什曼原蟲,準(zhǔn)予出院,間隔半月后再次給予葡萄糖酸銻鈉治療,劑量同前,復(fù)查骨穿未見(jiàn)異常,后定期復(fù)診病情無(wú)反復(fù)。

2 討 論

HPS又稱為噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH),是一種遺傳性或獲得性免疫調(diào)節(jié)功能異常導(dǎo)致的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)綜合征[3]。根據(jù)觸發(fā)因素不同,被分為“原發(fā)性”和“繼發(fā)性”兩大類。目前公認(rèn)的HPS診斷標(biāo)準(zhǔn)是由國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)修訂的HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)[4],符合以下兩條標(biāo)準(zhǔn)中任何一條時(shí)可以診斷HPS,即(1)分子診斷符合HLH：在目前已知的HLH相關(guān)致病基因,如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等發(fā)現(xiàn)病理性突變。(2)符合以下8條指標(biāo)中的5條：①發(fā)熱：體溫>38.5 ℃,持續(xù)>7 d;②脾大;③血細(xì)胞減少(累及外周血兩系或三系)：血紅蛋白<90 g/L,血小板<100×109/L,中性粒細(xì)胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能減低所致;④高三酰甘油血癥和(或)低纖維蛋白原血癥：三酰甘油>3 mmol/L或高于同年齡的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差,纖維蛋白原<1.5 g/L或低于同年齡的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差;⑤在骨髓、脾臟、肝臟或淋巴結(jié)里找到噬血細(xì)胞;⑥血清鐵蛋白升高：鐵蛋白≥500 μg/L;⑦ NK細(xì)胞活性降低或缺如;⑧ 可溶性白細(xì)胞介素-2受體(sCD25)升高。本文2例患兒均有發(fā)熱、脾大,查血常規(guī)、血脂、凝血四項(xiàng)及鐵蛋白提示異常,雖未達(dá)到HPS診斷標(biāo)準(zhǔn),但隨著病情進(jìn)展有發(fā)展為HPS的可能,遂我科積極給予激素等對(duì)癥治療,效果不佳,進(jìn)一步檢查確診為黑熱病。

黑熱病是由杜氏利什曼原蟲感染引起,通過(guò)白蛉傳播的慢性地方性傳染病,分為人源型(平原型)、犬源型(山丘型) 及自然疫源性型(荒漠型)三大類,前兩型的傳染源主 要為人類和犬,后一型主要為野生動(dòng)物如野鼠、野犬等[5]。全球每年150萬(wàn)～200萬(wàn)新發(fā)病例[6]。在我國(guó)主要分布于四川、甘肅、山西、新疆及內(nèi)蒙古等地。本病發(fā)病無(wú)明顯季節(jié)性,不同地區(qū)發(fā)病年齡有所不同,人類普遍易感,多見(jiàn)于3歲以下幼兒[7]。黑熱病潛伏期長(zhǎng)短不一,一般為3～6個(gè)月[8],臨床主要表現(xiàn)為長(zhǎng)期規(guī)則發(fā)熱、貧血、肝脾腫大,尤以脾大為主,常合并呼吸道等感染、血三系降低,出現(xiàn)各種并發(fā)癥如HPS、肝功能損害等[9]。黑熱病的診斷包括流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查,確診主要依靠病原學(xué)及免疫學(xué)檢測(cè),在肝、脾、淋巴結(jié)及骨髓中見(jiàn)到利杜小體,其中骨髓穿刺涂片是最常見(jiàn)的檢查方法。但是由于骨髓穿刺術(shù)為有創(chuàng)檢查,多數(shù)家長(zhǎng)接受困難,骨髓取材不良多次未找到利杜體,故可用有較高特異度和靈敏度的rk39免疫層析試紙條,該試紙條對(duì)黑熱病表現(xiàn)癥的檢出率高,同骨髓檢查相比,rk39 試紙條法具有簡(jiǎn)便、快速、特異度與靈敏度高等優(yōu)點(diǎn),值得在臨床上推廣應(yīng)用[10-11]。

在我國(guó),葡萄糖酸銻鈉是治療黑熱病的首選藥物[6],銻劑在體內(nèi)進(jìn)入細(xì)胞穿過(guò)吞噬溶酶體膜在活性作用位點(diǎn)被還原成活性更強(qiáng)的三價(jià)銻劑,選擇性的抑制利什曼原蟲的糖酵解及脂肪酸氧化作用,療效顯著,復(fù)發(fā)較少。治療總量為180 mg/kg,病程較短、病情較輕總量分6次,每日1次,連續(xù)6 d為1療程;病程長(zhǎng),癥狀重者總量分6次,每周2次,3周為1療程。療效欠佳者行第2個(gè)療程。由于治療不規(guī)范,我國(guó)出現(xiàn)銻劑耐藥較多。國(guó)外主要采用兩性霉素 B 治療,故對(duì)于銻劑治療無(wú)效的患兒可使用該藥。國(guó)內(nèi)袁傳杰,袁傳杰和朱渝[12]報(bào)道顯示兩性霉素B脂質(zhì)體作為兒童耐銻劑黑熱病的治療藥物,療效肯定,不良反應(yīng)小,安全可靠。

患兒誤診原因分析：①黑熱病與HPS臨床表現(xiàn)有相似之處,均有發(fā)熱、貧血、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少等表現(xiàn),由于臨床醫(yī)生對(duì)其認(rèn)識(shí)不全面,極易誤診[13],羅澤民等[14]報(bào)道,臨床上黑熱病誤診率達(dá)84.2%。本文2例患兒以發(fā)熱、脾大為主要表現(xiàn),查血脂、凝血四項(xiàng)及鐵蛋白均有異常,表現(xiàn)同HPS,且例1骨髓涂片可見(jiàn)吞噬細(xì)胞,從而造成誤診。②臨床醫(yī)生對(duì)黑熱病認(rèn)識(shí)不足：黑熱病發(fā)病率低,臨床較少見(jiàn),且我省為黑熱病低風(fēng)險(xiǎn)區(qū),該病早期表現(xiàn)無(wú)特異性,故臨床醫(yī)師?？紤]常見(jiàn)病、多發(fā)病,因?qū)跓岵≈R(shí)掌握較少,未考慮本病。③未能重視流行病學(xué)資料：例2患兒家中養(yǎng)狗,近1年有多次山西旅行史,臨床醫(yī)生未能重視,造成未能及時(shí)甄別。

對(duì)于防范誤診的措施：①提高臨床醫(yī)師對(duì)黑熱病的認(rèn)識(shí)：對(duì)發(fā)熱、肝脾大、全血細(xì)胞減少患者,需注意鑒別黑熱病可能。②重視患者流行病學(xué)資料：對(duì)長(zhǎng)期不規(guī)則發(fā)熱、肝脾大患者,注意詢問(wèn)是否來(lái)自黑熱病疫區(qū)以及是否有犬等寵物喂養(yǎng)史。②盡早完善病原學(xué)檢查,如骨髓穿刺、病原微生物基因檢測(cè),有條件的醫(yī)院應(yīng)及時(shí)行重組抗原rk39特異性檢測(cè)。③注意鑒別診斷：對(duì)考慮HPS患者治療效果欠佳,需警惕黑熱病繼發(fā)HPS可能。

總之,臨床醫(yī)師接診以發(fā)熱、肝脾增大、全血細(xì)胞減少為主要表現(xiàn)者,應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)流行病學(xué)資料,盡早行相關(guān)關(guān)病原學(xué)檢查,以減少誤診誤治。