鄭麗麗 林艷艷 李軍建 馮梅晶 詹維偉 任新平

肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國最常見的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤，發(fā)病高危因素主要有慢性乙型/丙型病毒性肝炎、酒精性/非酒精性脂肪性肝病等［1-2］。慢性肝病可遷延發(fā)展為肝纖維化、肝硬化，而肝硬化是HCC 發(fā)生的獨立危險因素［1］。既往文獻［2-6］報道我國每年新發(fā)HCC 病例約占全球病例的50%，但5年生存率不足15%，早期診斷最大徑≤3 cm HCC并進行根治性切除術可使患者獲得更長的無進展生存期和更高的5 年生存率，且HCC 最大徑越小，出現(xiàn)門脈期/延遲期低增強的占比越小。目前，臨床上常應用影像學檢查方法診斷HCC，但病灶較小時多缺乏特征性的影像學表現(xiàn)，因此準確診斷具有一定困難，且最大徑>2 cm 與≤2 cm 的病灶在臨床診治方面也有所不同［2］。超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）可實時動態(tài)顯示腫瘤微循環(huán)灌注情況，對肝臟局灶性病變（focal liver lesion，F(xiàn)LL）的診斷效能可與增強CT/MRI相媲美［7］。本研究旨在探討CEUS 對慢性肝病背景下最大徑≤3 cm HCC的診斷價值。

資料與方法

一、研究對象

選取2018年1月至2021年1月我院和上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院收治的慢性肝病患者189 例，男130例，女59例，年齡31~83歲，平均（56.44±10.99）歲；共計252個FLL，病灶最大徑0.66~3.00 cm，平均（1.89±0.59）cm。其中119例合并慢性乙型/丙型病毒性肝炎、肝硬化，59 例合并脂肪性肝病，10 例合并脂肪性肝病及慢性乙型病毒性肝炎、肝硬化，1 例合并血吸蟲性肝硬化。納入標準：①均行CEUS 檢查，常規(guī)超聲測得病灶最大徑≤3 cm；②均有慢性肝病病史，包括慢性乙型/丙型病毒性肝炎、代謝相關脂肪性肝病、酒精性肝病及其他原因引起的肝硬化；③均經(jīng)組織病理學或臨床診斷結果（行增強CT/MRI檢查且隨訪時間≥2年）確診；④均未行任何介入性或系統(tǒng)性治療。排除標準：①肝囊腫；②臨床及影像學檢查資料不完整；③CEUS 圖像不清晰。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準（倫審號：RJ 2017-72），所有患者均知情同意。

二、儀器與方法

1.儀器與試劑：使用邁瑞Resona 7、Resona 8和百勝MyLab Twice彩色多普勒超聲診斷儀，SC5-1U、L9-3U、CA541探頭，頻率分別為1~5 MHz、3~9 MHz、1~8 MHz。造影劑使用意大利Bracco 公司生產(chǎn)的SonoVue，使用前注入5 ml生理鹽水振蕩均勻成混懸液備用。

2.超聲檢查：患者取仰臥位或左側臥位，囑其平靜呼吸，先使用常規(guī)超聲觀察病灶大小、數(shù)目、位置、回聲及形態(tài)，選擇病灶最大徑切面作為CEUS 觀察切面，采用低機械指數(shù)對比增強模式，經(jīng)肘前淺靜脈快速團注1.5 ml 造影劑混懸液，尾隨5.0 ml 生理鹽水沖管，連續(xù)觀察6~8 min動態(tài)圖像。

3.圖像分析：分別觀察CEUS 增強時相、增強程度、增強形態(tài)及造影劑消退時間。HCC 典型及不典型增強模式的診斷標準參照國際和國內(nèi)相關CEUS 指南及專家共識［7-9］，HCC 典型增強模式為動脈期高增強、門脈期等/低增強、延遲期低增強（以下簡稱高-等-低增強或高-低-低增強）；不典型增強模式為動脈期高增強、門脈期高/等增強、延遲期等增強或無動脈期高增強但有延遲期低增強。非HCC 惡性腫瘤典型增強模式為動脈期環(huán)形高增強，消退時間<60 s；良性結節(jié)典型增強模式為延遲期高/等增強，其中血管瘤及局灶性結節(jié)性增生動脈期典型增強模式分別為周邊結節(jié)樣增強及輪輻狀/離心性增強。比較最大徑>2 cm 與≤2 cm HCC 增強模式的差異。由2 名具有10 年以上CEUS 工作經(jīng)驗的醫(yī)師對圖像進行分析，意見不一致時協(xié)商統(tǒng)一。

三、統(tǒng)計學處理

應用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以頻數(shù)或率表示，采用χ2檢驗。以組織病理學或臨床診斷結果為金標準，計算HCC 典型增強模式及其聯(lián)合不典型增強模式對最大徑≤3 cm HCC 的診斷準確率、靈敏度、特異度；繪制受試者工作特征（ROC）曲線評估其診斷效能，曲線下面積（AUC）比較采用Delong檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

一、組織病理學或臨床診斷結果

189例患者中惡性病灶119 個，其中HCC 95個（最大徑>2 cm 39 個，最大徑≤2 cm 56 個），其他惡性腫瘤（other malignancy，OM）24 個，包括轉移性肝癌22 個，肝內(nèi)膽管細胞癌和肝細胞-膽管細胞混合型肝癌各1 個；良性病灶133 個，包括血管瘤55 個，肝硬化相關結節(jié)40個，局灶性脂肪浸潤/缺失29個，局灶性結節(jié)性增生7個，炎性結節(jié)2個。

二、良惡性FLL的CEUS表現(xiàn)

良惡性FLL 的CEUS 表現(xiàn)見表1 和圖1，2。95 個HCC 動脈期、門脈期、延遲期主要表現(xiàn)為高-等-低增強（38.95%，37/95）和高-低-低增強（29.47%，28/95）的典型增強模式，其中3 個HCC 消退時間<60 s；最大徑>2 cm 與≤2 cm HCC 典型增強模式占比分別為82.05%（32/39）和58.93%（33/56），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.69，P=0.0171）。其次表現(xiàn)為動脈期高增強、門脈期高/等增強、延遲期等增強（13.68%，13/95）和無動脈期高增強但有延遲期低增強（14.74%，14/95）的不典型增強模式；其中最大徑>2 cm 與≤2 cm HCC不典型增強模式占比分別為12.82%（5/39）和39.29%（22/56），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.92，P=0.0049）；3個HCC既無動脈期高增強也無延遲期低增強。24 個OM 中有17 個消退時間<60 s。

圖1 一HCC患者（男，66歲，病灶大小1.3 cm×0.9 cm）CEUS圖，呈不典型增強模式

圖2 一HCC患者（男，55歲，病灶大小1.7 cm×1.6 cm）CEUS圖，呈典型增強模式

表1 良惡性FLL的CEUS表現(xiàn)個

三、診斷效能分析

典型增強模式及其聯(lián)合不典型增強模式診斷HCC 情況見表2，3。典型增強模式診斷HCC 的準確率、靈敏度、特異度、AUC 分別為84.52%、65.26%、96.18%、0.807（95%可信區(qū)間：0.753~0.854）；其聯(lián)合不典型增強模式診斷HCC 的準確率、靈敏度、特異度、AUC 分別為93.65%、93.68%、93.63%、0.937（95%可信區(qū)間：0.899~0.963）；除特異度外，其余診斷效能比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。見圖3。

圖3 典型增強模式及其聯(lián)合不典型增強模式診斷HCC的ROC曲線圖

表2 典型增強模式診斷HCC情況個

表3 典型增強模式聯(lián)合不典型增強模式診斷HCC情況個

討論

HCC 多由肝硬化背景下再生結節(jié)、不典型增生結節(jié)等良性結節(jié)逐漸演變形成，此過程中結節(jié)的門靜脈血供逐漸減少，動脈血供逐漸增加，導致處于疾病早期且最大徑≤3 cm HCC 的影像學表現(xiàn)不典型，臨床準確診斷存在一定困難。雖然已有大量研究［10-12］證實了CEUS對HCC的診斷有效性，但關于最大徑≤3 cm HCC的研究相對較少。本研究旨在探討CEUS 對慢性肝病背景下最大徑≤3 cm HCC的診斷價值。

國際和國內(nèi)相關指南和共識［7-9］認為HCC 典型CEUS增強模式為動脈期高增強、門脈期等/低增強、延遲期低增強。韓瑩瑩等［13］研究認為最大徑≤3 cm HCC動脈期均表現(xiàn)為高增強，而本研究中約82.11%（78/95）的病灶表現(xiàn)如此，與Fan 等［14］和Duan 等［15］研究結果一致。提示臨床工作中約18%最大徑≤3 cm HCC存在被CEUS 誤判的可能，需結合其他影像學檢查或穿刺活檢確診。既往文獻［15］報道>97%的HCC 會出現(xiàn)門脈期/延遲期低增強，本研究中出現(xiàn)該征象的占比為83.16%（79/95），分析原因可能與本研究中HCC 最大徑較小有關。世界超聲醫(yī)學與生物學聯(lián)合會2020 版世界超聲造影指南［7］指出，HCC最大徑越小，出現(xiàn)門脈期/延遲期低增強的占比越小，在最大徑2~3 cm 的HCC 中約占40%~60%，在最大徑1~2 cm 的HCC 中僅占20%~30%。本研究依據(jù)《原發(fā)性肝癌診療指南（2022 年版）》［2］將HCC 分為最大徑>2 cm 與≤2 cm，并比較其增強模式的差異，結果發(fā)現(xiàn)最大徑>2 cm與≤2 cm HCC典型增強模式占比分別為82.05%（32/39）和58.93%（33/56），不典型增強模式占比分別為12.82%和39.29%，差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=5.69、7.92，P=0.0171、0.0049）。與既往研究［16］結果相似。分析原因可能與HCC 病灶越小，其血供狀態(tài)與周圍肝組織越接近有關，即病灶內(nèi)尚未形成新生腫瘤血管，仍由門靜脈供血，其內(nèi)仍存在類似正常肝組織的肝血竇，引流靜脈尚未由肝靜脈轉變?yōu)殚T靜脈。

Leoni 等［17］研究顯示，36.2%的最大徑≤3 cm HCC表現(xiàn)為動脈期高增強、延遲期等增強的不典型增強模式，此模式聯(lián)合動脈期高增強、延遲期低增強的典型增強模式診斷HCC 的準確率、靈敏度均為77%，而僅依據(jù)典型增強模式的診斷準確率、靈敏度分別為41%和51%。由于部分最大徑≤3 cm 的HCC 未見典型影像學特征，若僅參考典型增強模式進行診斷具有一定困難，因此建議結合患者臨床相關病史及不典型增強模式進行綜合判斷［18-19］。本研究結果發(fā)現(xiàn)，HCC 典型增強模式聯(lián)合不典型增強模式診斷HCC 的準確率、靈敏度、特異度、AUC 分別為93.65%、93.68%、93.63%、0.937（95%可信區(qū)間：0.899~0.963），較僅依靠典型增強模式診斷得到了顯著提高。分析原因為：造影劑消退被認為是肝臟惡性腫瘤的特征，慢性肝病背景下HCC 是最易發(fā)生的惡性腫瘤，因此即使無動脈期高增強但有門脈期/延遲期低增強時仍高度懷疑HCC；另一方面，部分分化較好的HCC 在延遲期仍呈等增強，因此聯(lián)合不典型增強模式可提高對此類HCC 的診斷效能。

本研究的局限性：①為單中心研究，樣本量較小；②未將最大徑≤2 cm 的HCC 進一步細分為>1 cm 組及≤1 cm 組進行分析；③未將CEUS 對最大徑≤3 cm HCC的診斷效能與增強CT/MRI 進行對比。今后將進一步深入探討。

綜上所述，HCC 病灶越小CEUS 呈不典型增強模式占比越高；聯(lián)合典型及不典型增強模式有助于提高對慢性肝病背景下最大徑≤3 cm HCC 的診斷效能，具有較好的臨床價值。