謝雙燕，李思瑾，李澤云，馬阿敏，余詠蘭，謝獨(dú)

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射治療科 廣東省中醫(yī)臨床研究院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦兒中心，廣東廣州 510405；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510006

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率均較高的惡性腫瘤之一[1]。2020年，中國(guó)肺癌發(fā)病率及死亡率分別為17.9%和23.8%，均呈上升趨勢(shì)[2]?；熓悄壳爸委煼伟┑闹匾侄危伟┗熁颊叱０橛蟹尾扛腥?，尤以革蘭陰性菌為主，可導(dǎo)致治療難度增加，如若得不到及時(shí)有效的治療，嚴(yán)重者會(huì)轉(zhuǎn)為重癥肺炎，甚至危及生命[3-5]。因此，全面掌握肺癌化療患者發(fā)生肺部感染的危險(xiǎn)因素，及時(shí)識(shí)別高危人群，對(duì)提高患者的預(yù)后和生活質(zhì)量具有重要意義?；诖?，本研究采用循證方法，對(duì)肺癌化療后肺部感染發(fā)病危險(xiǎn)因素的研究文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)分析，旨在篩選出導(dǎo)致肺部感染的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為預(yù)防肺癌化療患者發(fā)生肺部感染提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①納入人群為已確診為肺癌且行化療的患者；②與肺癌患者化療后肺部感染可能有關(guān)的個(gè)人因素、既往史、腫瘤因素、化療前因素、化療因素和化療后因素，各危險(xiǎn)因素定義基本相似；③化療后發(fā)生肺部感染，且有明確的肺部感染診斷標(biāo)準(zhǔn)；④研究設(shè)計(jì)包括病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位感染（如泌尿系感染、手術(shù)切口感染、消化道感染等）；②非中、英文文獻(xiàn)；③紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）總分≤4分的文獻(xiàn)；④無(wú)法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed、Embase和the Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集從建庫(kù)至2022年10月公開(kāi)發(fā)表的肺癌患者化療后發(fā)生肺部感染的危險(xiǎn)因素的相關(guān)研究。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。英文檢索詞包括：lung cancer、chemotherapy、pulmonary infection、lung infection、pneumonia、healthcare-associated pneumonia、risk factors、related factors、influence factor、relevant factors、factors、predictors等；中文檢索詞包括：肺癌、肺惡性腫瘤、化療、肺部感染、肺炎、危險(xiǎn)因素、影響因素、相關(guān)性、原因、預(yù)測(cè)因素等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)。如有爭(zhēng)議，咨詢第三方進(jìn)行協(xié)助判斷。提取文獻(xiàn)內(nèi)容包括作者、發(fā)表時(shí)間、研究地區(qū)、研究涉及類型、樣本量、研究因素（僅納入有≥2篇文獻(xiàn)報(bào)道的）及相關(guān)數(shù)據(jù)等。

1.4 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2名研究者獨(dú)立采用NOS對(duì)納入研究進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)并交叉核對(duì)[6]。若評(píng)分結(jié)果不一致時(shí)，請(qǐng)第三方參與決定。NOS共8個(gè)條目，總分9分，≤4分為低質(zhì)量，5～6分為中等質(zhì)量，≥7分為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Rev Man 5.3和Stata 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Meta分析合并比值比（odds ratio，OR）及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。根據(jù)研究間的異質(zhì)性采用固定/隨機(jī)效應(yīng)模型。本研究通過(guò)改變數(shù)據(jù)分析模型進(jìn)行敏感度分析。采用Begg’s檢驗(yàn)和Egger’s檢驗(yàn)對(duì)納入文獻(xiàn)數(shù)量最多的暴露因素進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索得到1005篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀摘要、原文并根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)逐層篩選，最終納入15篇文獻(xiàn)[7-21]進(jìn)行Meta分析。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

共納入15篇文獻(xiàn)，其中14篇[7-14,16-21]為病例對(duì)照研究，1篇[15]為隊(duì)列研究，包括3960例肺癌化療患者，化療后肺部感染患者893例，共涉及21項(xiàng)相關(guān)因素，見(jiàn)表1。14篇病例對(duì)照研究的質(zhì)量評(píng)分為6～8分，1篇隊(duì)列研究的質(zhì)量評(píng)分為9分。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 個(gè)人因素 納入研究涉及的患者個(gè)人因素包括年齡、性別、吸煙史和飲酒史。結(jié)果顯示，年齡≥60歲、吸煙史、飲酒史均增加肺癌患者化療后并發(fā)肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)（P<0.05）；性別與肺癌患者化療后發(fā)生肺部感染無(wú)相關(guān)性（P>0.05），見(jiàn)表2。

表2 肺癌患者化療后肺部感染影響因素的Meta分析結(jié)果

2.3.2 既往史 納入研究涉及的既往史包括高血壓、糖尿病、冠心病、肺不張和低蛋白血癥。結(jié)果顯示，糖尿病、高血壓、肺不張、低蛋白血癥均增加肺癌患者化療后并發(fā)肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)（P<0.05）；冠心病與肺癌患者化療后發(fā)生肺部感染無(wú)相關(guān)性（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.3.3 腫瘤因素 納入研究涉及的腫瘤因素包括腫瘤位置、TNM分期、病理分型（小細(xì)胞肺癌/非小細(xì)胞肺癌）和病理類型（腺癌/鱗癌）。結(jié)果顯示，TNM分期為Ⅲ~Ⅳ期、中央型肺癌、小細(xì)胞肺癌患者化療后并發(fā)肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)增加（P<0.05）；病理類型與肺癌患者化療后發(fā)生肺部感染無(wú)相關(guān)性（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.3.4 化療前因素 納入研究涉及的化療前因素包括侵入性操作、應(yīng)用抗菌藥物和化療前卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分。結(jié)果顯示，侵入性操作、化療前KPS評(píng)分<80分均增加肺癌患者化療后并發(fā)肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)（P<0.05）；應(yīng)用抗菌藥物與肺癌患者化療后發(fā)生肺部感染無(wú)相關(guān)性（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.3.5 化療因素 納入研究涉及的化療因素包括化療藥物和化療時(shí)間。結(jié)果顯示，聯(lián)合使用化療藥物、化療時(shí)間>2周增加肺癌患者化療后并發(fā)肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3.6 化療后因素 納入研究涉及的化療后因素包括化療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、化療后白蛋白水平和住院天數(shù)。結(jié)果顯示，化療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤3.0×109/L、化療后白蛋白<30g/L、住院天數(shù)>20d均增加肺癌患者化療后并發(fā)肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.4 敏感度分析

本研究通過(guò)轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)分析模型進(jìn)行敏感度分析，分別在固定/隨機(jī)效應(yīng)模型下計(jì)算21項(xiàng)暴露因素的合并OR值及其95%CI。結(jié)果顯示，除吸煙史外，其余20項(xiàng)暴露因素的結(jié)果均無(wú)實(shí)質(zhì)性改變，表明本研究得到的結(jié)果較為穩(wěn)定且可信度較高，見(jiàn)表3。

表3 暴露因素的敏感度分析結(jié)果

2.5 發(fā)表偏倚

以納入文獻(xiàn)數(shù)量最多（12篇）的暴露因素性別為指標(biāo)，采用Begg’s檢驗(yàn)和Egger’s檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。結(jié)果顯示，Begg’s檢驗(yàn)的P=0.193，Egger’s檢驗(yàn)的P=0.247，均表明本研究未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 性別的Begg’s分析圖

圖2 性別的Egger’s分析圖

3 討論

本研究共納入15篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，共涉及21項(xiàng)相關(guān)因素。納入的研究病例來(lái)源于不同地區(qū)和醫(yī)院，其流行病學(xué)、醫(yī)療條件和檢測(cè)技術(shù)均存在一定的差異，可能是導(dǎo)致部分危險(xiǎn)因素的相關(guān)文獻(xiàn)之間產(chǎn)生異質(zhì)性的原因。

個(gè)人因素中，年齡≥60歲、有吸煙和飲酒史均是肺癌化療后肺部感染的危險(xiǎn)因素。因此，應(yīng)鼓勵(lì)肺癌患者（尤其是高齡患者）戒煙、戒酒，養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，盡可能減少危險(xiǎn)因素，預(yù)防化療后肺部感染的發(fā)生。既往史的研究表明，合并高血壓、糖尿病、肺不張或低蛋白血癥的肺癌患者更容易發(fā)生肺部感染。因此，肺癌患者化療前后要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測(cè)血壓、血糖，從飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物等入手，嚴(yán)格控制血壓、血糖水平。對(duì)肺癌伴有肺不張患者，及時(shí)對(duì)癥處理緩解肺不張狀況，以利于氣道分泌物排出及淋巴回流，減少細(xì)菌停留繁殖，從而降低肺部感染的概率。在肺癌患者化療期間，積極糾正患者的低白蛋白血癥，提高免疫力，降低肺部感染的發(fā)病率。腫瘤因素中，TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、中央型、小細(xì)胞肺癌是肺癌化療后肺部感染的高危因素。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)TNM分期、腫瘤位置和病理分型等為肺癌患者制定精準(zhǔn)有效的個(gè)體化治療方案，尤其是抗腫瘤方案選擇和抗生素的使用，讓患者的治療達(dá)到最優(yōu)化，提高患者的生存率及生存質(zhì)量[22]。侵入性操作是肺癌化療后肺部感染的高危因素，臨床上應(yīng)盡量避免不必要的侵入性操作，對(duì)救治過(guò)程需要采取多種有創(chuàng)診療措施的患者應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)療操作時(shí)的院感防控，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)相關(guān)癥狀，不需要時(shí)應(yīng)盡早拔除[23]。本研究還發(fā)現(xiàn)，化療前KPS評(píng)分<80分是肺癌化療后肺部感染的高危因素。此類患者應(yīng)保持呼吸道通暢，必要時(shí)給予霧化、吸痰等處理，預(yù)防肺部感染，減少并發(fā)癥?；熞蛩刂校?lián)合使用化療藥物、化療時(shí)間>2周是肺癌化療后肺部感染的高危因素。故而在肺癌患者化療過(guò)程中應(yīng)進(jìn)行全面評(píng)估，充分認(rèn)識(shí)可能導(dǎo)致肺部感染的危險(xiǎn)因素，防范于未然，避免肺部感染發(fā)生。此外，化療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤3.0×109/L、白蛋白<30g/L和住院天數(shù)>20d也是肺癌患者肺部感染的危險(xiǎn)因素。在肺癌患者化療過(guò)程中及化療后，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血象和血清白蛋白水平，及時(shí)給予升白等處理，同時(shí)指導(dǎo)患者合理飲食，補(bǔ)充足量的蛋白質(zhì)。盡量縮短住院時(shí)間，避免院內(nèi)交叉感染和重復(fù)感染，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，必要時(shí)在化療開(kāi)始前預(yù)防性使用升白針，以降低肺部感染的發(fā)病率。

本研究的局限性：①納入研究的文獻(xiàn)各自分析的因素不完全相同，導(dǎo)致部分因素?zé)o法納入合并，在結(jié)果分析上存在局限性；②納入研究數(shù)量有限，且危險(xiǎn)因素的分層不同，不能進(jìn)行更細(xì)致的分層研究；③受研究設(shè)計(jì)類型限制，選擇性和信息偏倚無(wú)法避免。

綜上，影響肺癌化療患者并發(fā)肺部感染的危險(xiǎn)因素較多，臨床上可參考本研究結(jié)果，有針對(duì)性地對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行有效預(yù)防和治療，從而減少肺部感染的發(fā)生，以改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。