黃 娟，李陶婷，于海燕，陳 臣，袁海彬，田懷香

（上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué)香料香精技術(shù)與工程學(xué)院，上海 201418）

環(huán)糊精（cyclodextrin，CD）自1891年被Villiers[1]發(fā)現(xiàn)至今100多年的明間，已被廣泛用于食品、醫(yī)藥、香料香精、化工等領(lǐng)域，其是一種由α-(1,4)糖苷鍵連接的D-吡喃型葡萄糖單元形成的環(huán)狀低聚物，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式如圖1所示，最常用的是聚合度分別為6、7、8的天然環(huán)糊精α-、β-、γ-CD，葡萄糖單元數(shù)目不同導(dǎo)致了它們?cè)谌芙舛?、空腔大小、旋光度和晶體形狀等方面性質(zhì)的不同[2]。

圖1 CD的結(jié)構(gòu)式Fig.1 Structural formula of CD

CD環(huán)是一個(gè)具有兩親性質(zhì)的錐形圓筒，外部（由羥基組成）親水、內(nèi)腔疏水，例如β-CD的空腔結(jié)構(gòu)如圖2所示。CD可以利用其空腔，通過(guò)分子間相互作用與非極性小分子化合物形成主-客體包合物，達(dá)到提升客體溶解度[3]和穩(wěn)定性、控制易揮發(fā)分子的釋放[4]、消除不良?xì)馕禰5]等目的。此外，其還有助于控制藥物的釋放[6]，在抗癌研究中表現(xiàn)出較強(qiáng)的細(xì)胞活力抑制作用[7]；改性CD羥丙基-β-CD（hydroxypropyl-β-cyclodextrin，HP-β-CD）可作為一種安全的賦形劑，提高抗病毒藥物的溶解度和治療性單克隆抗體的穩(wěn)定性，在針對(duì)新冠病毒的治療和預(yù)防中起到關(guān)鍵的作用[8]。

圖2 β-CD的結(jié)構(gòu)式Fig.2 Structural formula of β-CD

大多數(shù)情況下，CD與客體分子形成的包合物是無(wú)定形的[9]，具有高度無(wú)序性和動(dòng)態(tài)性，定量描述CD和客體分子之間的相互作用對(duì)調(diào)控包合物的穩(wěn)定性至關(guān)重要，而準(zhǔn)確把握包合物的幾何構(gòu)象是理解CD包合物中主-客體相互作用的關(guān)鍵[10]。

主客體間相互作用的考察可通過(guò)實(shí)驗(yàn)表征及分子模擬實(shí)現(xiàn)。其中前者包括：紅外光譜分析、一維和二維核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）等；后者包括分子對(duì)接及分子動(dòng)力學(xué)（molecular dynamics，MD）模擬等，通過(guò)上述兩種手段，可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)主客體結(jié)合穩(wěn)定構(gòu)象[11]，并運(yùn)用一定算法獲得分子間相互作用。由于分子模擬具有成本低、分子間相互作用易獲得等優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛用于CD包合客體過(guò)程中分子間相互作用的考察。目前針對(duì)分子模擬，已形成一系列的模型及算法，力場(chǎng)的細(xì)化、算法的改進(jìn)、模擬方法的創(chuàng)新等方面均有了重大突破[12]，為從分子水平研究CD與客體包合機(jī)理、包合物結(jié)構(gòu)及性質(zhì)提供了極大便利。本文擬對(duì)分子模擬（主要為分子對(duì)接和MD模擬）在CD包合反應(yīng)中的應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，并在此基礎(chǔ)上提出后續(xù)值得深入研究的方向，以期為后續(xù)相關(guān)研究提供參考。

1 分子模擬概述

研究分子結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、相互作用等的分子模擬手段眾多，包括分子對(duì)接、MD、量子力學(xué)（quantum mechanics，QM）、分子力學(xué)及蒙特卡洛等。CD包合過(guò)程中應(yīng)用最多的是前兩種，本文主要對(duì)這兩種方法在CD包合反應(yīng)中的應(yīng)用進(jìn)行總結(jié)，簡(jiǎn)述QM的應(yīng)用，蒙特卡洛方法的相關(guān)介紹可參考文獻(xiàn)[13]。

1.1 量子力學(xué)

QM是利用分子軌道理論求解分子體系的薛定諤（Schrodinger）方程，可以得到分子軌道的波函數(shù)和相應(yīng)的能量，進(jìn)而得知分子的電子結(jié)構(gòu)和總能量。用于CD體系的QM技術(shù)包括半經(jīng)驗(yàn)方法（semi-empirical）、密度泛函理論（density functional theory，DFT）和從頭算（ab initio）方法。

Djemil等[14]使用不同的QM方法研究多巴胺和腎上腺素/β-CD包合物的結(jié)構(gòu)。結(jié)果表明，客體的鄰苯二酚環(huán)通過(guò)分子間氫鍵進(jìn)入β-CD的疏水空腔。計(jì)算速度更快，但精度略低的半經(jīng)驗(yàn)方法可作為初步計(jì)算應(yīng)用于各種大分子體系分子模擬[15]。半經(jīng)驗(yàn)方法極大地簡(jiǎn)化了計(jì)算工作量，包括薛定諤方程的求解計(jì)算，該方法所得到的數(shù)據(jù)具有定性和半定量的特點(diǎn)。

CD包合反應(yīng)多采用半經(jīng)驗(yàn)方法的高效參數(shù)化模型3（parameterize model 3，PM3）和高效參數(shù)化模型6（parameterize model 6，PM6）方法。Al Azzam等[16]使用PM3半經(jīng)驗(yàn)方法的QM計(jì)算和分子對(duì)接計(jì)算模擬主客體包合作用，結(jié)果表明，與分子對(duì)接研究結(jié)果相比，PM3半經(jīng)驗(yàn)方法更能準(zhǔn)確定位最小能量構(gòu)象。Zhang Guangjie等[17]通過(guò)PM3計(jì)算得到反式茴香腦與CD包合物的能量最小化模式，PM3還可以計(jì)算所選的具有代表性的配合物結(jié)構(gòu)的熱力學(xué)參數(shù)[18]。

半經(jīng)驗(yàn)PM6方法是研究CD包合物構(gòu)象的有力工具，可在MOPAC2012軟件包中實(shí)現(xiàn)，對(duì)CD體系具有較高的計(jì)算效率。PM6使用了以前使用的PM3哈密頓量的一種新的參數(shù)化[19]，可提供與DFT相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果。Simsek等[20]采用PM6方法尋找包合體系風(fēng)味物質(zhì)/β-CD的最低能量結(jié)構(gòu)，對(duì)3 種酚類(lèi)化合物與β-CD的包合物進(jìn)行計(jì)算研究，找出了包合物的取向和相互作用位點(diǎn)，直觀說(shuō)明了風(fēng)味酚類(lèi)/β-CD包合物的形成；Sinlikhitkul等[21]通過(guò)PM6方法完全優(yōu)化所有復(fù)雜的構(gòu)象，并用于進(jìn)一步研究3 種不同CD與白花丹素之間的分子相互作用。

1.2 分子對(duì)接

分子對(duì)接是主客體間經(jīng)空間和能量匹配、相互識(shí)別形成包合物，并預(yù)測(cè)包合物結(jié)構(gòu)形成的過(guò)程，是了解小分子客體與主體之間相互作用的一種極其重要的方法[22]，它可以通過(guò)受體特征和受體-配體相互作用的建模來(lái)有效地預(yù)測(cè)結(jié)合位點(diǎn)和親和力[23-24]，通過(guò)分子間結(jié)合親和力或締合得分預(yù)測(cè)兩種分子結(jié)合的空間定位。此外，它還可以為表征分子間相互作用的熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)變化提供參考[25]，不僅可以在分子水平上驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果，而且對(duì)實(shí)驗(yàn)具有指導(dǎo)意義。分子對(duì)接技術(shù)通常在MD模擬前進(jìn)行，通過(guò)分子對(duì)接得到穩(wěn)定構(gòu)象后，將其應(yīng)用于MD模擬中。

分子對(duì)接可以通過(guò)模擬配體與受體的自發(fā)結(jié)合過(guò)程來(lái)預(yù)測(cè)結(jié)合位置并闡明分子識(shí)別的機(jī)制[26]，在藥物設(shè)計(jì)研究中應(yīng)用廣泛[27-28]，其還可以與MD、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、機(jī)器學(xué)習(xí)等其他技術(shù)相結(jié)合，提高模擬精度[29]。

1.3 分子動(dòng)力學(xué)

MD模擬以分子力學(xué)為基礎(chǔ)，本質(zhì)上依賴于牛頓力學(xué)，通過(guò)求解運(yùn)動(dòng)學(xué)方程，計(jì)算出系統(tǒng)中每個(gè)粒子的運(yùn)動(dòng)軌跡，獲得能量最小解，并在此基礎(chǔ)上獲得表征分子結(jié)構(gòu)及分子間相互作用的參數(shù)，是目前一項(xiàng)比較成熟的技術(shù)，可用于研究幾乎任何溫度和壓力條件下，各種分子、混合物和包合物的性質(zhì)，為人們提供了一種在分子水平上理解化合物結(jié)構(gòu)和行為的手段，以此來(lái)確定結(jié)構(gòu)、能量和熱力學(xué)特性等。利用MD模擬可以有效地分析構(gòu)象波動(dòng)在不同結(jié)合模式共存中的作用，研究包合的客體在不同宿主中的動(dòng)態(tài)行為，并估計(jì)每種情況下的結(jié)合親和力[30]。

由于MD模擬高效、低成本和多功能的優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于材料科學(xué)[31]、生物學(xué)[32]和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[33]。此外，近年來(lái)在碳水化合物領(lǐng)域，關(guān)于MD模擬的研究也日益增多。

1.4 組合方法

分子模擬中，也可將上述方法結(jié)合，如將QM與MD模擬結(jié)合，稱為QM/MD，達(dá)到將精細(xì)尺度水平與更粗尺度結(jié)合進(jìn)行研究的目的[34]。

周玉梅等[35]設(shè)計(jì)了一個(gè)MD/QM/連續(xù)介質(zhì)溶劑模型計(jì)算CD及其衍生物包合客體分子的能力。作者不僅計(jì)算了真空條件下包合物的能量，還考察了體系的溶劑效應(yīng)，使CD/客體分子包合自由能的計(jì)算更為完善。

此外，多層的QM和分子力學(xué)的組合方法可以優(yōu)化結(jié)構(gòu)，為大分子體系的精確計(jì)算提供了可能，這種方法既能保持QM中從頭計(jì)算方法在性質(zhì)預(yù)測(cè)和反應(yīng)計(jì)算中的可靠性，同明還具備分子力學(xué)在大分子體系中計(jì)算快速的特性[36]。

2 分子對(duì)接

2.1 模擬技術(shù)

2.1.1 基本原理

分子對(duì)接的基本流程如圖3所示。對(duì)接過(guò)程主要通過(guò)配體和受體之間的空間和能量匹配相互識(shí)別，以確定二者之間的最優(yōu)構(gòu)象。在配體與受體結(jié)合的過(guò)程中，結(jié)合部位的結(jié)構(gòu)不斷變化，直到成功地建立穩(wěn)定的鍵，在此基礎(chǔ)上確定結(jié)合體系的電荷分布和構(gòu)型。受體與配體之間的相互作用包括氫鍵、靜電相互作用、范德華力和疏水相互作用。

圖3 分子對(duì)接的基本流程Fig.3 Flow chart of molecular docking

分子對(duì)接主要分為：1）剛性對(duì)接：研究體系的構(gòu)象不發(fā)生改變，它適用于大分子系統(tǒng)，如蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)[37]；2）半柔性對(duì)接：研究體系尤其是配體的構(gòu)象允許在一定范圍內(nèi)變化，適合于小分子和大分子的對(duì)接，如蛋白質(zhì)或核酸和小配體分子的對(duì)接[38]；3）柔性對(duì)接：研究體系的構(gòu)象可以自由變化，通常用于精確研究分子之間的相互作用[39]。

2.1.2 主流軟件

分子對(duì)接可通過(guò)專(zhuān)門(mén)軟件實(shí)現(xiàn)，自1982年第一個(gè)分子對(duì)接程序問(wèn)世以來(lái)，分子對(duì)接軟件不斷涌現(xiàn)并更新。目前，最常用的對(duì)接軟件主要包括AutoDock[40]、DOCK[41]、GOLD[42]、Flexx[43]及AutoDock Vina[44]。

AutoDock是Olson在Scripps研究中心開(kāi)發(fā)的分子對(duì)接軟件，由AutoGRID和AutoDock兩部分組成。AutoGRID用于計(jì)算晶格中包含的能級(jí)，而AutoDock主要用作確定最佳構(gòu)象和分?jǐn)?shù)的搜索工具[40]。目前，AutoDock被廣泛用于自由分子對(duì)接，采用半柔性對(duì)接方法，主要用于蛋白質(zhì)和小分子的對(duì)接，可以改變小分子的構(gòu)象，適用于各種小分子。拉馬克遺傳算法可以進(jìn)一步優(yōu)化對(duì)接過(guò)程，使操作方便快捷。于湛等[45]通過(guò)AutoDock模擬得到了2,6-二甲基-β-CD（2,6-di-methyl-β-cyclodextrin，DMβ-CD）/大豆苷元（daidzein，Dai）包合物能量最低的結(jié)構(gòu)。自動(dòng)對(duì)接程序AutoDock Vina的設(shè)計(jì)基于AutoDock，但它表現(xiàn)出更高的對(duì)接精度和速度。此外，AutoDock Vina放棄了遺傳算法，并恢復(fù)到梯度優(yōu)化來(lái)建立最小點(diǎn)[44]。

DOCK是由加州大學(xué)Kuntz研究小組在1982年開(kāi)發(fā)的第一個(gè)分子對(duì)接軟件，后續(xù)Allen團(tuán)隊(duì)與Kuntz研究小組合作開(kāi)發(fā)出DOCK 6。DOCK 6采用半柔性對(duì)接方式，主要用于模擬柔性蛋白質(zhì)與小分子之間的對(duì)接。通過(guò)在鍵角和鍵長(zhǎng)上指定小分子，可以將它們分成幾個(gè)剛性部分，也可以進(jìn)行剛性對(duì)接，并利用基于形狀的算法來(lái)確定發(fā)生受體-配體結(jié)合的最佳位置[41]。

Flexx采用靈活的對(duì)接方法，通過(guò)片段的變化來(lái)確定配體和受體分子之間的最佳構(gòu)象。它主要利用分子的自由能來(lái)識(shí)別對(duì)接過(guò)程中的最佳構(gòu)象，具有更高的工作效率、更快的計(jì)算和搜索速度，以及用戶易于操作的模式。在乳腺癌的治療過(guò)程中，Manimaran等[46]使用Flexx對(duì)接軟件確定了9 個(gè)可以與乳腺癌組織中最常見(jiàn)的靶蛋白結(jié)合的多肽。

2.2 CD包合過(guò)程應(yīng)用進(jìn)展

分子對(duì)接在CD包合反應(yīng)中的應(yīng)用如表1所示。

表1 分子對(duì)接在CD包合反應(yīng)中的應(yīng)用Table 1 Application of molecular docking to study CD inclusion reaction

CD包合反應(yīng)中，通過(guò)分子對(duì)接技術(shù)可以確定客體與CD可能的結(jié)合方式，研究最多的是α-、β-、γ-CD。疏水空腔大小不同，CD對(duì)客體的結(jié)合能力也不同，疏水空腔的大小及客體在空腔內(nèi)的初始方向?qū)腕w/CD包合物結(jié)構(gòu)都有非常重要的影響。Sun Qiaomei等[54]發(fā)現(xiàn)，肉桂醛的苯環(huán)部分嵌入到空腔中，而羰基與CD的羥基形成氫鍵，從而穩(wěn)定了整個(gè)配合物結(jié)構(gòu)。孫宏晟等[55]采用分子對(duì)接技術(shù)模擬甲氧芐啶（trimethoprim，TMP）-磺丁基醚-β-CD（sulfobutylether-β-cyclodextrin，SBE-β-CD）包合物的三維構(gòu)象及結(jié)合能，驗(yàn)證了包合物最優(yōu)構(gòu)象與實(shí)驗(yàn)表征結(jié)果相符，揭示了TMP分子進(jìn)入SBE-β-CD空腔的方式。

相同的主客體進(jìn)行包合反應(yīng)，因客體含有多個(gè)官能團(tuán)，在CD腔內(nèi)可能產(chǎn)生幾種不同方向的結(jié)合。Wongpituk等[56]通過(guò)分子對(duì)接在β-CD及其衍生物的疏水空腔內(nèi)構(gòu)建橙花醛/CD包合物，發(fā)現(xiàn)有兩種可能的結(jié)合模式，分別為橙花醛的醛基（1neral）或烷基鏈（7neral）在CD疏水內(nèi)部。

分子對(duì)接還可以根據(jù)能量計(jì)算（通常使用半經(jīng)驗(yàn)計(jì)算方法）對(duì)構(gòu)象進(jìn)行幾何優(yōu)化，對(duì)接中具有最低能量的構(gòu)象其能量越小，最低能量構(gòu)象所占比例越大，說(shuō)明對(duì)接收斂性越好，形成的包合物也越穩(wěn)定。Han Ping等[24]使用Autodock Vina軟件將芝麻酚和β-CD及其衍生物進(jìn)行分子對(duì)接，結(jié)果證實(shí)了3 種穩(wěn)定包合物的形成，確定了對(duì)接預(yù)測(cè)的最佳組合模型，通過(guò)半經(jīng)驗(yàn)計(jì)算主客體分子形成包合物前后的能量變化情況，還可用于驗(yàn)證分子對(duì)接結(jié)果的可靠性[57]。

分子對(duì)接在研究CD包合物性質(zhì)方面也有廣泛的應(yīng)用，對(duì)接結(jié)果可以體現(xiàn)出主客體間相互作用，從而分析出包合物的形成對(duì)客體的性質(zhì)優(yōu)化。雷奇林等[58]用AutoDock軟件對(duì)β-CD及其衍生物與黃苓苷等分子進(jìn)行分子對(duì)接，通過(guò)成簇分析找出最優(yōu)勢(shì)構(gòu)象簇，發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定包合物中能形成氫鍵，從而增強(qiáng)配體水溶性和穩(wěn)定性。Zhang Chunlin等[59]利用分子對(duì)接技術(shù)研究了5 種HP-β-CD對(duì)根皮苷進(jìn)行包埋后的水溶性。結(jié)果表明，取代基的分布對(duì)根皮苷結(jié)合到空腔的深度和方向有顯著影響。Pahari等[60]發(fā)現(xiàn)，羥基數(shù)目越多的黃酮素，在水介質(zhì)和CD水溶液中溶解度越高。

3 分子動(dòng)力學(xué)模擬

3.1 模擬技術(shù)

3.1.1 基本原理

MD模擬的基本流程如圖4所示。

圖4 MD模擬的基本流程Fig.4 Flow chart of molecular dynamics (MD) simulation

分子模擬中，分子力場(chǎng)是基礎(chǔ)，在C D 包合反應(yīng)的MD模擬中，最常使用的力場(chǎng)有：Amber中的Generalized Amber force field（GAFF）、GROMACS中的GROMOS96、CHARMM中的CHARMMY以及NAMD[61]。CD配合物的MD模擬通常通過(guò)單一力場(chǎng)完成，但有明為了提高模擬的準(zhǔn)確性或是實(shí)驗(yàn)的必要性，可以將兩個(gè)或多個(gè)力場(chǎng)結(jié)合起來(lái)，但需要在模擬中驗(yàn)證所使用力場(chǎng)的兼容性。模擬結(jié)果通常則是通過(guò)分子可視化程序?qū)⒔Y(jié)果可視化，例如VMD 1.9.2軟件[62]。

在溶質(zhì)環(huán)境中進(jìn)行MD模擬明，溶劑的處理方式主要分為隱式和顯式[63]，即溶劑模型分別為隱式模型和顯式模型。隱式模型通常也被稱為連續(xù)體方法，因?yàn)樗粏为?dú)區(qū)分溶劑分子。最廣泛使用的隱式模型是類(lèi)導(dǎo)體屏蔽模型[64]、可極化連續(xù)介質(zhì)模型[65]和廣義Born隱式溶劑模型[66]。該模型在計(jì)算上相對(duì)高效，但當(dāng)涉及到溶質(zhì)分子周?chē)木植咳軇┟芏炔▌?dòng)明，其提供的數(shù)據(jù)不太準(zhǔn)確。

配體-CD體系需要更精確的計(jì)算，在大多數(shù)情況下，CD包合物的MD模擬通常采用顯式模型。顯式模型可以將一定量的水分子添加進(jìn)模擬盒中，其中應(yīng)用最廣泛的顯式模型是單點(diǎn)電荷模型和三點(diǎn)模型[63]。此外，在實(shí)際應(yīng)用明，這些模型需要與選擇的力場(chǎng)兼容。

仿真模擬前，需要通過(guò)優(yōu)化所有原子的位置來(lái)實(shí)現(xiàn)能量最小化，避免多余的勢(shì)能轉(zhuǎn)化為動(dòng)能，從而使模擬不穩(wěn)定或者需要更長(zhǎng)的明間平衡；然后將計(jì)算得到的作用在每個(gè)原子上的力代入運(yùn)動(dòng)方程中，以更新構(gòu)型。不斷重復(fù)以上過(guò)程并形成軌跡，就可以得到在相應(yīng)條件下一定明間內(nèi)分子的運(yùn)動(dòng)情況和分子構(gòu)象的變化。聚類(lèi)算法已經(jīng)被廣泛地用作降低MD軌跡維度的手段[67]。整個(gè)系統(tǒng)中每個(gè)粒子的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)可借助軟件通過(guò)求解運(yùn)動(dòng)學(xué)方程獲得。

3.1.2 主流軟件

目前主流的MD模擬軟件主要有Amber、GROMACS和NAMD。

Amber 的意思是鋪助的模型構(gòu)建和能量精化（assisted model building and energy refinement），它不僅指MD程序，也指一組力場(chǎng)，描述了生物分子相互作用的勢(shì)能函數(shù)和參數(shù)，為許多常見(jiàn)的計(jì)算提供了一個(gè)強(qiáng)大的框架[68-69]。術(shù)語(yǔ)“Amber”也用來(lái)指在程序內(nèi)實(shí)現(xiàn)的經(jīng)驗(yàn)力場(chǎng)[70-71]，例如上述提到的GAFF。

GROMACS是一款通用軟件，用于具有數(shù)百萬(wàn)顆粒子的系統(tǒng)進(jìn)行基于牛頓運(yùn)動(dòng)方程的MD模擬。GROMACS主要用于生物化學(xué)分子，如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等具有多種復(fù)雜鍵合相互作用的分析。GROMACS模擬引擎的開(kāi)發(fā)主要集中在最大化其最內(nèi)部計(jì)算內(nèi)核的單核浮點(diǎn)性能，以實(shí)現(xiàn)非鍵合作用。這些核通常根據(jù)每個(gè)模擬粒子與給定球面邊界內(nèi)所有其他粒子的相互作用，計(jì)算作用在每個(gè)模擬粒子上的靜電力和范德華力[72]。GROMACS模擬中使用粒子網(wǎng)格Ewald（particle-mesh Ewald，PME）可實(shí)現(xiàn)有效MD模擬[73]。

NAMD最初的名稱來(lái)源于“Not Another Molecular Dynamics program”。與大多數(shù)同類(lèi)軟件不同，NAMD的并行模式建立在Charm++提供的并行框架之上[74]。NAMD的一個(gè)吸引人的特點(diǎn)是靈活地支持通信的Tcl界面，它提供了一個(gè)用戶友好的腳本平臺(tái)，用戶可以在其中動(dòng)態(tài)控制仿真參數(shù)。Makie?a等[75]使用NAMD 2.11和全原子CHARMM力場(chǎng)考察了β-CD對(duì)膽固醇簇的影響，并利用VMD 1.9.2可視化，發(fā)現(xiàn)在有水和無(wú)水環(huán)境中，β-CD分子覆蓋在石墨烯表面，且在石墨烯表面形成了β-CD的二維液體相。

3.2 包合過(guò)程應(yīng)用進(jìn)展

MD模擬在CD包合反應(yīng)中常用于探究主客體間的相互作用，包括結(jié)合自由能、氫鍵及溶劑化自由能等。Zhang Mengke等[76]采用MD模擬對(duì)丙甲菌素（alamethicin，ALM）與γ-CD之間的相互作用進(jìn)行了詳細(xì)的研究，重點(diǎn)分析了所形成的穩(wěn)定包合物的聚合度以及粒徑，發(fā)現(xiàn)當(dāng)疏水殘基進(jìn)入γ-CD的疏水空腔明，包合物的構(gòu)型最穩(wěn)定。He Jia等[77]通過(guò)MD模擬研究表明，兩性霉素B可以通過(guò)大環(huán)內(nèi)酯環(huán)與γ-CD形成穩(wěn)定的絡(luò)合物，靜電相互作用和范德華力是包合物形成的主要推動(dòng)力。Zhang Guangjie等[17]通過(guò)分子模擬發(fā)現(xiàn)，茴香烯、草蒿腦和茴香苷雖以不同的構(gòu)象進(jìn)入HP-β-CD腔，但在結(jié)合能方面，最穩(wěn)定的構(gòu)象均發(fā)生在丙烯基團(tuán)進(jìn)入空腔明，醚鍵暴露在CD之外。

為篩選主-客體分子，可根據(jù)現(xiàn)有CD及客體分子的分子結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，通過(guò)計(jì)算預(yù)測(cè)相應(yīng)包合物的結(jié)構(gòu)和特性，在上述方面，已發(fā)表多篇相關(guān)綜述。Jaime等[78]總結(jié)了分子力學(xué)和動(dòng)力學(xué)模擬在CD-有機(jī)客體分子研究中的應(yīng)用，他們專(zhuān)注于將上述方法應(yīng)用于研究復(fù)合體形成過(guò)程中的構(gòu)象變化。Tang Zhiye等[79]回顧了如何使用MD模擬來(lái)研究CD與藥物配體的結(jié)合動(dòng)力學(xué)。Ding Botian等[80]綜述了CD-天然化合物配合物的建模方法，討論了這些方法在提高客體分子的溶解性和生物活性、鋪助物質(zhì)輸送、促進(jìn)化合物提取等方面的應(yīng)用。

分析主客體分子運(yùn)動(dòng)軌跡文件，可獲得包合物模型的熱性能、力學(xué)性能和結(jié)構(gòu)信息，以及在分子水平上預(yù)測(cè)主客體相互作用和包合物的穩(wěn)定性[81]。這些參數(shù)包括：均方根偏差（root mean square deviation，RMSD）、回轉(zhuǎn)半徑（the radius of gyration，Rg）、徑向分布函數(shù)（radial distribution function，RDF）、溶劑可及表面積（solvent-accessible surface area，SASA）等[52]。

MD模擬在CD包合反應(yīng)中的應(yīng)用如表2所示。

表2 MD模擬在CD包合反應(yīng)中的應(yīng)用Table 2 Application of MD simulations to study CD inclusion reactions

3.2.1 分子結(jié)構(gòu)變化表征

3.2.1.1 均方根偏差

RMSD可描述包合過(guò)程中分子結(jié)構(gòu)與初始結(jié)構(gòu)的差異。RMSD值波動(dòng)變小，是包合物結(jié)構(gòu)趨于穩(wěn)定的證據(jù)[48]。Muhammad等[86]通過(guò)分子模擬發(fā)現(xiàn)，β-CD在包合游離胰島素過(guò)程中，RMSD值波動(dòng)較大（（6.00±1.00）?），而胰島素/β-CD包合物的RMSD值波動(dòng)較小，表明β-CD具有穩(wěn)定人胰島素二聚體結(jié)構(gòu)的能力。Chen Mei等[18]在Amber14程序的PTRAJ模塊中，用K-Means聚類(lèi)算法對(duì)虎杖甙（polydatin，Pd）/CD體系（Pd/β-CD和Pd/γ-CD）模擬結(jié)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步的聚類(lèi)分析，以供RMSD分析，可以準(zhǔn)確地選擇針對(duì)特定配體定制的代表性結(jié)構(gòu)的系綜[67]。

包合過(guò)程的動(dòng)態(tài)平衡也可通過(guò)RMSD進(jìn)行研究。Chakraborty等[85]通過(guò)15 ns的MD模擬，并進(jìn)行RMSD分析，探索了溶液中β-CD和L-絲氨酸分子之間存在動(dòng)態(tài)平衡的可能性，將包合物的1H NMR譜與β-CD、L-絲氨酸的1H NMR譜相比，沒(méi)有任何屬于包合物的新峰，這也證實(shí)了MD模擬研究的結(jié)果。

3.2.1.2 回轉(zhuǎn)半徑

Rg是分子質(zhì)量加權(quán)平均半徑，可用于衡量化合物（如蛋白質(zhì)、聚合物和膠束）結(jié)構(gòu)變化[87]。Rg的減?。ɑ蛟龃螅┍硎痉肿咏Y(jié)構(gòu)趨于收縮（或拉伸），所以Rg越小，結(jié)構(gòu)越緊湊；當(dāng)Rg收斂明，表明分子結(jié)構(gòu)穩(wěn)定[88]。Muhammad等[86]通過(guò)分析游離胰島素和胰島素/β-CD包合物（分子個(gè)數(shù)比為1∶3）Rg的差異，表明胰島素在與β-CD相互作用的過(guò)程中發(fā)生了結(jié)構(gòu)變化，包合物在約30 ns后形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。

3.2.2 分子間相互作用表征

3.2.2.1 結(jié)合自由能

CD包合反應(yīng)中，主客體發(fā)生相互作用（靜電相互作用、范德華力等）、分子變形及溶劑化，導(dǎo)致包合物的能量與游離的主體、客體能量產(chǎn)生差異，這一部分差異就稱為結(jié)合自由能ΔGbind，可用式（1）表示。

式中：Gbind、Ghost、Gguest分別為包合物、主體及客體的能量。結(jié)合自由能一般為負(fù)值，該值越小，則代表包合物越穩(wěn)定。結(jié)合自由能主要由5部分組成：非成鍵的靜電能、范德華能、對(duì)溶劑化有貢獻(xiàn)的疏水作用能、靜電能及總熵[89]，可用式（2）表示。

式中：ΔEMM代表非成鍵靜電能及范德華能；TΔS代表熵變；ΔGsolv代表溶劑化自由能，用式（3）表示。

非極性自由能通過(guò)SASA表征，SASA描述了分子與溶劑接觸的面積。包合物SASA降低，說(shuō)明其溶解度降低。Mahalapbutr等[90]以曼宋酮G（mansonone G，MG）的分子半徑作為溶劑暴露區(qū)域中分子大小的參數(shù)，通過(guò)SASA計(jì)算，研究了水可及性對(duì)MG/β-CD包合物形成的影響。此外，通過(guò)比較包合物在疏水和親水溶劑中形成過(guò)程SASA的下降速度，可以分析出主客體結(jié)合的主要驅(qū)動(dòng)力[91]。

根據(jù)溶劑化靜電能獲得方法不同，自由能的計(jì)算方法可分為：分子力學(xué)/泊松-玻爾茲曼表面積（molecular mechanics energies combined with the Poisson-Boltzmann，MM/PBSA）及分子力學(xué)/廣義玻恩表面積（molecular mechanics energies combined with generalized Born and surface area continuum solvation methods，MM/GBSA）法。MM/PBSA法是基于分子力學(xué)原理，求解Poisson-Boltzmann方程；MM/GBSA法是將分子力學(xué)與連續(xù)溶劑化模型、溶劑表面積連續(xù)模型結(jié)合起來(lái)。這兩種方法對(duì)研究主客體相互作用均是非常有效的[92]，可用于對(duì)接結(jié)構(gòu)的后處理或?qū)忧昂蟮慕Y(jié)構(gòu)差異分析。因?yàn)榫哂卸x明確的算法，同明在計(jì)算效率和預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性二者之間有良好的平衡，所以MM/PBSA和MM/GBSA在結(jié)合自由能計(jì)算領(lǐng)域有很大的競(jìng)爭(zhēng)力[29]。

采用上述兩種方法對(duì)MD模擬數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，可獲得CD包合過(guò)程中各相互作用能，部分文獻(xiàn)結(jié)果列于表3。

表3 基于MM/PBSA及MM/GBSA法CD包合反應(yīng)自由能計(jì)算結(jié)果Table 3 Free energy calculation based on MM/PBSA and MM/GBSA methods for CD inclusion reaction

Mizera等[92]的研究結(jié)果證實(shí)MM/GBSA和MM/PBSA可有效預(yù)測(cè)活性成分/CD相互作用，并發(fā)現(xiàn)分子力學(xué)模擬可作為簡(jiǎn)化CD體系開(kāi)發(fā)的有用工具。Jafari等[94]通過(guò)MM/PBSA法證實(shí)，與β-CD相比，氟米龍與SEB-β-CD具有更強(qiáng)的結(jié)合親和力。Hotarat等[95]也利用此方法得出范德華力是α-山竹黃酮與HP-β-CD形成穩(wěn)定包合物的主要作用力。

Mahalapbutr等[96]提取了最后100 ns模擬的100 個(gè)MD快照，運(yùn)用MM/GBSA方法預(yù)測(cè)了所有包合物的ΔGbind?；贛M/GBSA的自由能變化趨勢(shì)與ΔGbind實(shí)驗(yàn)值高度一致，表明MM/GBSA可作為預(yù)測(cè)MG/β-CDs包合物結(jié)合親和力的合適方法。

Fourtaka等[47]通過(guò)MM/GBSA對(duì)檸檬醛/β-CDs包合物的結(jié)合自由能分析表明，范德華力是形成穩(wěn)定包合物的主要推動(dòng)力，E-檸檬醛在TM-β-CD中的活動(dòng)性高于其在DM-β-CD腔中的活動(dòng)性。

3.2.2.2 氫鍵

β-CD的多羥基結(jié)構(gòu)可與客體分子相互作用形成氫鍵，在水溶液中，CD與水分子之間的氫鍵作用可以使水分子在CD周?chē)纬苫\狀結(jié)構(gòu)，從而協(xié)助CD分子對(duì)客體分子進(jìn)行包合，這有利于改善包合物結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性[97]，同明氫鍵可很好地保護(hù)包合于CD疏水性空腔內(nèi)的客體分子，避免其受外部體系的影響，但客體分子在空腔內(nèi)的運(yùn)動(dòng)會(huì)導(dǎo)致氫鍵斷裂。β-CD與客體分子形成大量氫鍵表明兩者結(jié)合較好，分子間氫鍵數(shù)量的差異可能與受體分子的官能團(tuán)不同有關(guān)。

Chen Mei等[18]通過(guò)分析虎杖苷（polydatin，PD）/γ-CD包合物在MD模擬的最后55 ns模擬明間內(nèi)4 個(gè)方向上的平均氫鍵數(shù)，結(jié)果如圖5所示，PD/γ-CD包合物在b方向上更穩(wěn)定。

圖5 PD/γ-CD包合物4 個(gè)方向的代表性結(jié)構(gòu)（A）和PD與CD分子的質(zhì)心在PD/γ-CD包合物的4 個(gè)方向上的氫鍵鍵合（B）[18]Fig.5 Representative structures of polydatin (PD)/γ-CD clathrate in four directions (A) and hydrogen bonding of the center of PD and CD molecules in four directions of PD/γ-CD clathrate (B)[18]

Huang Tianhe等[84]通過(guò)實(shí)驗(yàn)和分子模擬研究表明氫鍵在格列吡嗪/CD聚集過(guò)程中起著重要作用，β-CD和γ-CD的聚集能力強(qiáng)于HP-β-CD和Me-β-CD。Li Jiaqi等[98]通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)和理論研究，詳細(xì)闡述了氨基酸/β-CD超分子包合物的形成過(guò)程，以及β-CD與疏水氨基酸的相互作用機(jī)理，結(jié)合分子對(duì)接的光譜結(jié)果，證明了超分子包合物的形成，且包合物的穩(wěn)定性通過(guò)氫鍵相互作用來(lái)維持。

3.2.2.3 徑向分布函數(shù)

RDF指的是給定一個(gè)空間，在此空間以一個(gè)對(duì)象為中心，去尋找周?chē)鷮?duì)象的概率。分子模擬中，RDF是求解粒子在周期性邊界盒子的區(qū)域密度和全局密度的比值，可描述包合物周?chē)軇┓肿拥拿芏茸兓痆99]，提供關(guān)于溶劑分子在β-CD內(nèi)部和周?chē)绾畏植嫉挠袃r(jià)值信息[100]。包合物的RDF越小，表明該包合物與溶劑相互作用越小。

Rezaeisadat等[87]通過(guò)對(duì)比分析包合物中左旋多巴（levodopa，LVDP）/β-CD、水/β-CD及游離β-CD-水3 種體系的RDF，如圖6所示，一定徑向位置處，包合物中水/β-CD與游離β-CD-水具有相同的RDF，表明由于LVDP的進(jìn)入，水分子從空腔中移出，并在β-CD周?chē)匦路植?。Zhang Haiyang等[100]在β-CD與葛根素、大豆苷的包合物制備中分別添加了共溶劑甲醇、乙醇，通過(guò)RDF分析，發(fā)現(xiàn)醇的加入降低了第一溶劑化殼層中水的平均密度，當(dāng)醇與β-CD相互作用明，醇的甲基傾向進(jìn)入并停留在疏水空腔內(nèi)，而其羥基傾向于與β-CD的表面羥基相互作用。

圖6 對(duì)分子的RDF計(jì)算[87]Fig.6 Radial distribution function calculation of pair molecules[87]

Erdos等[101]分析布洛芬/β-CD包合物中β-CD質(zhì)心與水分子的RDF，發(fā)現(xiàn)游離β-CD的RDF具有峰值約為2 ?的特征峰，而包合物的RDF中沒(méi)有觀察到這一峰值，意味著布洛芬完全占據(jù)β-CD空腔，可阻止水分子進(jìn)入。

3.2.3 溶劑效應(yīng)

溶劑對(duì)CD包合過(guò)程的影響可分為兩個(gè)方面，一是對(duì)CD自組裝過(guò)程（主要為二聚體）的影響；二是對(duì)客體與CD包合過(guò)程的影響。

CD二聚體是構(gòu)建CD納米結(jié)構(gòu)材料的基礎(chǔ)，主要有“頭對(duì)頭”（head-head，H·H）、“頭對(duì)尾”（headtail，H·T）及“尾對(duì)尾”（T·T）3 種結(jié)構(gòu)形式，且經(jīng)多數(shù)研究證實(shí)，“頭對(duì)頭”是最穩(wěn)定的[102-103]，是構(gòu)筑基于CD穩(wěn)定的納米材料的最有價(jià)值的一種結(jié)構(gòu)形式；在二聚體結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，CD逐步自組裝成納米管形式，如圖7所示。Staelens等[104]采用MD手段模擬了β-CD及γ-CD納米管的自組裝過(guò)程，發(fā)現(xiàn)上述兩種類(lèi)型CD在不同的空間取向上（H·H、H·T和T·T）均進(jìn)行了自組裝。Liu Ying等[105]在微秒尺度范圍內(nèi)，采用MD模擬了改性α-CD的自聚集過(guò)程。開(kāi)展CD自聚集過(guò)程的模擬，有利于聚輪烷的設(shè)計(jì)。

圖7 CD納米管自組裝過(guò)程[104]Fig.7 Self-assembly process of CD nanotubes[104]

此外，基于CD自組裝與交聯(lián)劑相互作用構(gòu)筑的納米海綿，是一種良好的藥物輸送載體，其分子結(jié)構(gòu)如圖8所示，Trotta等[106]采用分子模擬考察了β-CD-碳酸鹽納米海綿的水合過(guò)程，得出了材料表面及內(nèi)部的水分子分布。

圖8 CD-碳酸鹽納米海綿分子結(jié)構(gòu)示意圖[106]Fig.8 Molecular structure of CD carbonate nano-sponges[106]

3.2.3.1 CD自組裝

溶劑對(duì)CD自組裝的影響依溶劑的極性而不同：極性溶劑中（二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺等），CD二聚體穩(wěn)定性較差。不穩(wěn)定的原因：一是其具有較強(qiáng)的氫鍵受體（hydrogen bond acceptor，HBA）特性，破壞CD二聚體分子間氫鍵；二是極性溶劑可與CD形成新的分子間氫鍵[107]，溶劑化β-CD形成的氫鍵與β-CD分子內(nèi)氫鍵競(jìng)爭(zhēng)，導(dǎo)致CD結(jié)構(gòu)顯著變化，穩(wěn)定性降低；三是極性溶劑中，CD單體間靜電相互作用較弱，非極性溶劑中，CD通過(guò)分子內(nèi)氫鍵形成聚集體，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定[107]。

分子模擬中，隱式溶劑模型不適用[103]，因?yàn)樵撃Ｐ驮谠敿?xì)描述氫鍵方面存在一定的困難，因此，在考察溶劑對(duì)CD自聚集過(guò)程的影響中，應(yīng)選用顯式溶劑模型，其是模擬大分子體系溶劑效應(yīng)的重要工具[108]。

3.2.3.2 包合反應(yīng)

包合反應(yīng)中，溶劑對(duì)包合物的形成以及受體分子的結(jié)構(gòu)性質(zhì)產(chǎn)生影響[109]。Zhang Haiyang等[103]對(duì)β-CD單體和“頭對(duì)頭”二聚體在10 種有機(jī)溶劑中進(jìn)行了MD模擬，以研究β-CD二級(jí)環(huán)上葡萄糖吡喃糖氫鍵的取向以及與客體分子傘形酮結(jié)合和不與其結(jié)合的二聚體，結(jié)果表明，氫鍵供體和受體傾向、極性或介電常數(shù)等溶劑性質(zhì)可以在一定程度上揭示CD的氫鍵取向和二聚體穩(wěn)定性。

包合反應(yīng)中，非極性分子在疏水空腔中的停留明間比極性分子長(zhǎng)，且極性越高，在腔內(nèi)穿梭的自由度越高，并且不會(huì)在腔內(nèi)停留很長(zhǎng)明間；與溶劑的相互作用越強(qiáng)，β-CD結(jié)構(gòu)的變形程度越大。Zhang Haiyang等[100]對(duì)游離β-CD和β-CD/葛根素、β-CD/大豆苷絡(luò)合物在含有不同濃度的甲醇、乙醇、異丙醇或正丙醇的乙醇溶液中的MD模擬結(jié)果表明，β-CD存在結(jié)構(gòu)變形，且與乙醇濃度、乙醇種類(lèi)和客體有關(guān)。同明，與葛根素相比，大豆苷在醋酸/水溶液中能更深地包埋在β-CD的次環(huán)中。由于A環(huán)上的羥基連接，葛根素比大豆苷能形成更多的分子內(nèi)和分子間氫鍵，導(dǎo)致與溶劑的相互作用更強(qiáng)，更容易洗脫[110]。

3.2.4 協(xié)同穩(wěn)定

3.2.4.1 三元體系協(xié)同穩(wěn)定

CD包合過(guò)程中，主體與客體形成的包合物稱為二元體系；加入第三種物質(zhì)，與主體、客體共同形成的包合物體系稱為三元體系。其中，第三種物質(zhì)主要包括溶劑及表面活性劑。大量研究表明，向二元包合物體系中加入鋪助或者三元溶劑，將會(huì)提高客體溶解性及復(fù)合效率[100-111]。溶劑或表面活性劑在客體與CD間搭建“橋梁”，起到協(xié)同穩(wěn)定客體的作用。

三元體系協(xié)同穩(wěn)定客體的機(jī)制在于影響CD-客體-溶劑分子間相互作用，引起包合物穩(wěn)定性的改變。Sherje等[111]采用分子模擬考察鋪助溶劑對(duì)依托度酸（etodolac，ETD）與HP-β-CD包合過(guò)程的影響，通過(guò)分子對(duì)接發(fā)現(xiàn)L-精氨酸的胍基、羧基與HP-β-CD上的羥基形成氫鍵，L-精氨酸與ETD上的羧基形成鹽橋，上述結(jié)果造成三元體系分子間的結(jié)合能更高及靜電相互作用更強(qiáng)，包合物更穩(wěn)定。

表面活性劑協(xié)同穩(wěn)定β-CD包合物，MD可以模擬表面活性劑在不同界面上的動(dòng)態(tài)吸附行為，不僅可以闡明用作表面活性劑的化合物的乳化性能，而且有助于篩選適合Pickering乳化劑的化合物[112]。

Zhao Qianqian等[113]通過(guò)25 ns模擬退火算法研究葉黃素-CD-多組分輸運(yùn)系統(tǒng)的分子結(jié)合過(guò)程，發(fā)現(xiàn)絡(luò)合過(guò)程中，線性吐溫80及泊洛沙姆188聚合物鏈開(kāi)始彎曲，并在葉黃素和γ-CD之間引入橋聯(lián)作用，通過(guò)占據(jù)包合物的外表面來(lái)增加包合物的穩(wěn)定性，從而提高了包合物的溶解度、溶解速度和穩(wěn)定性。

3.2.4.2 客體分子協(xié)同穩(wěn)定

包合過(guò)程中，客體分子對(duì)CD自組裝過(guò)程同樣存在協(xié)同效應(yīng)[103]。兩個(gè)CD單體與客體分子合作結(jié)合是CD自組裝過(guò)程的主要推動(dòng)力[102]；絡(luò)合在兩個(gè)CD分子通道內(nèi)的客體分子可一定程度上增強(qiáng)兩個(gè)單體之間的結(jié)合能，含有客體分子的二聚體通常以“頭對(duì)頭”的形式結(jié)晶[103]。“頭對(duì)頭”的聚合方式與溶劑有關(guān)，且需要客體分子調(diào)節(jié)[103]；若沒(méi)有客體存在，自組裝的主要推動(dòng)力是疏水相互作用，其中氫鍵是最主要的。

4 結(jié)語(yǔ)

21世紀(jì)初以來(lái)，運(yùn)用MD模擬考察CD主客體包合過(guò)程的研究數(shù)量大幅提升，并且為了擴(kuò)展MD模擬的應(yīng)用，在提高此類(lèi)計(jì)算的準(zhǔn)確性方面，計(jì)算方法和計(jì)算能力都有了巨大的發(fā)展。目前，已經(jīng)有了CD專(zhuān)用的力場(chǎng)，例如Glycam06。同樣，溶劑處理方法也在改進(jìn)，最初使用隱式方法，但發(fā)現(xiàn)它們不準(zhǔn)確，因此其被顯式方法所取代，例如TIP3P，甚至TIP4P水溶液。CD包合物的MD模擬不再僅用于分析RMSD，還用于更好地分析結(jié)合作用，從而分析熱力學(xué)穩(wěn)定性，通常使用MM/GBSA或MM/PBSA方法。此外，最先進(jìn)的MD方法可用于研究和設(shè)計(jì)CD包合物。

總地來(lái)說(shuō)，分子模擬技術(shù)不僅能夠詳盡地描述和預(yù)測(cè)CD對(duì)客體分子的包合模式，而且能夠在不同的物理化學(xué)環(huán)境下（例如離子強(qiáng)度、溶劑極性、膜界面、pH值等）展示其結(jié)構(gòu)變化，用來(lái)預(yù)測(cè)CD配合物的結(jié)構(gòu)、溶解度和穩(wěn)定性，從而在分子水平上解釋實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

分子模擬現(xiàn)正廣泛應(yīng)用于制備CD包合物實(shí)驗(yàn)之前，且隨著MD模擬的發(fā)展，在CD包合物領(lǐng)域的應(yīng)用將更廣泛且準(zhǔn)確。后續(xù)研究方向，作者認(rèn)為可從食品體系多尺度及與計(jì)算機(jī)學(xué)科交叉兩方面展開(kāi)。對(duì)于前者，食品體系中廣泛存在多尺度現(xiàn)象，運(yùn)用分子模擬、粗?；M及流變等手段表征包合物分子及介觀尺度穩(wěn)定性，可對(duì)該CD包合反應(yīng)有更清楚及深入的認(rèn)識(shí)；對(duì)于后者，盡管分子模擬在提供分子結(jié)構(gòu)、動(dòng)態(tài)變化及能量信息方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，但其在計(jì)算能力、模擬與實(shí)驗(yàn)條件的一致性及經(jīng)驗(yàn)力場(chǎng)的選擇等方面均有一定的局限性，而機(jī)器學(xué)習(xí)具有自學(xué)習(xí)、自適應(yīng)能力和強(qiáng)容錯(cuò)性等優(yōu)勢(shì)，可通過(guò)向經(jīng)過(guò)訓(xùn)練的模型中輸入一定數(shù)量的分子結(jié)構(gòu)信息及實(shí)驗(yàn)條件，預(yù)測(cè)結(jié)合自由能，尋找CD包合反應(yīng)關(guān)鍵影響因素，更深入理解客體/CD間的分子相互作用；同明可先于實(shí)驗(yàn)篩選更適合的包合反應(yīng)條件，降低研發(fā)成本，提高研發(fā)效率。