趙 靜，安海燕，陳 莉，卜祥輝

北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院，北京 100029

原發(fā)性高血壓病作為常見的心血管疾病，患病率呈逐年上升趨勢［1］。高血壓可對全身多器官的結(jié)構(gòu)和功能造成嚴重的損害。腎臟作為重要的血壓調(diào)節(jié)器官，往往也是最容易受累的靶器官之一［2］。高血壓腎病是指長期高血壓控制不佳而引起的腎臟結(jié)構(gòu)和功能的損害，包括腎小動脈硬化、腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化等［3］，最終發(fā)展成終末期腎病。調(diào)查顯示，高血壓腎病已經(jīng)成為繼糖尿病后引起終末期腎病的第二大原因［4］。在我國，10%～15%的高血壓患者將發(fā)展為終末期腎?。?-7］。目前西醫(yī)治療高血壓腎病主要以控制血壓和降低尿蛋白延緩進展為主，雖然具有一定的療效，但難以發(fā)揮腎臟修復(fù)和保護作用，且患者長期服藥存在一定的副作用［8］。中醫(yī)藥在治療高血壓病、防治高血壓腎損害方面療效確切，中藥可通過改善微循環(huán)、抗氧化、保護內(nèi)皮、調(diào)節(jié)血管等多途徑治療該病［9］。筆者通過總結(jié)中醫(yī)藥治療高血壓腎損害的用藥規(guī)律，為臨床治療高血壓腎病提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源以“高血壓腎病”“高血壓腎損害”“中醫(yī)”“中醫(yī)藥”“中西醫(yī)結(jié)合”為檢索主題詞，檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)文獻數(shù)據(jù)庫收載的中醫(yī)藥治療高血壓腎病的臨床研究文獻，檢索時間為2005年1月1日至2020年1月1日。

1.2 文獻納入標準納入：1）臨床診斷為高血壓腎?。?0］；2）研究類型為臨床試驗、隨機對照試驗、病例對照研究、病例系列研究；3）中藥以口服為主，研究結(jié)果顯示中藥處方用之有效，即中藥治療組和對照組比較有顯著的癥狀緩解和（或）實驗室指標改善；4）處方完整、具有劑量；5）重復(fù)方劑只選1次。

1.3 文獻排除標準排除：1）重復(fù)發(fā)表的文獻；2）試驗設(shè)計不合理的文獻；3）綜述、經(jīng)驗總結(jié)類文獻；4）動物類基礎(chǔ)研究文獻。

1.4 質(zhì)量控制與中藥規(guī)范一人對處方進行篩選和錄入，并利用Excel 2016 建立數(shù)據(jù)庫。錄入結(jié)束后再由兩人對原始文獻數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)庫進行核驗，確保數(shù)據(jù)真實準確。對中藥名稱、功效、性味歸經(jīng)進行規(guī)范化處理，主要參照《中華人民共和國藥典》［11］及《中藥學》［12］。去除炮制方法與產(chǎn)地，例如將“旱蓮草”規(guī)范為“墨旱蓮”，將“生大黃”規(guī)范為“大黃”，將“懷牛膝”規(guī)范為“牛膝”。

1.5 數(shù)據(jù)分析方法利用Excel 2016 建立數(shù)據(jù)庫，對高頻藥物進行頻數(shù)、功效、性味歸經(jīng)統(tǒng)計，使用軟件SPSS 26.0 軟件對高頻藥物進行因子分析、系統(tǒng)聚類分析，利用SPSS Modeler 18.0 軟件對藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及可視化展示。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻數(shù)分析通過篩選，最終納入方劑167 首，涉及中藥183 味，累計用藥頻次1834 次，其中最高使用頻次為93次，最低使用頻次為1次。使用頻次較高的前30味中藥見表1。

表1 前30味高頻中藥分布表

頻率=頻次/167×100%

2.2 藥物功效分析根據(jù)藥物頻數(shù)統(tǒng)計對前50位高頻藥物進行功效分類，根據(jù)《中藥學》教材細類分類將其分為17 類，其中補氣藥和活血化瘀藥最常用，其次為利水滲濕藥、平肝熄風藥、補血藥、清熱涼血藥、收澀藥等。見圖1。

圖1 前50味高頻中藥功效分類圖

2.3 藥物性味歸經(jīng)統(tǒng)計分析根據(jù)《中藥學》對前50 味高頻中藥進行性味歸經(jīng)統(tǒng)計，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥性以平、溫、微寒居多。藥味以甘、苦、辛為主，甘（微甘）味藥最多。歸經(jīng)主要以肝、腎、脾經(jīng)為主。性味歸經(jīng)統(tǒng)計分別見圖2—4。

圖2 高頻中藥藥性統(tǒng)計圖

圖3 高頻中藥藥味統(tǒng)計圖

圖4 高頻中藥歸經(jīng)雷達圖

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥物組合分析運用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件的Apriori 算法，設(shè)置最小支持度為10%，最小置信度為70%，前項數(shù)為1。對藥物進行二階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，結(jié)果共得出21 條關(guān)聯(lián)規(guī)則，其中支持度最高的藥對為黃芪-山藥，其次為丹參-山藥，見表2。將前項數(shù)設(shè)置為2，對藥物進行三階關(guān)聯(lián)分析，結(jié)果得出172 條關(guān)聯(lián)規(guī)則，其中支持度最高的藥物組合為丹參-茯苓-山萸肉，前10 條三味藥物組合見表3。高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖見圖5。

圖5 高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)

表2 183味中藥二階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

表3 183味中藥三階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.5 因子分析對前30 味中藥使用SPSS 26.0軟件進行因子分析，首先完成KMO和Bartlett的球形度檢驗，KMO值為0.52＞0.5，Bartlett的球形度檢驗的χ2值為1347.13（自由度為435，P＜0.001），數(shù)據(jù)具有較好的線性關(guān)系，可以進行因子分析。選取最大方差法旋轉(zhuǎn)，提取得到6 個成分，既6 個公因子，累及方差貢獻率45.5%，把每味藥物歸入其貢獻值最高的公因子內(nèi)，按照公因子可將藥物歸為6 類。一類：牡丹皮、山萸肉、山藥、熟地黃、澤瀉、茯苓；二類：天麻、鉤藤、牛膝、杜仲、桑寄生、生地黃；三類：白術(shù)、黨參、菟絲子、丹參、半夏；四類：川芎、當歸、赤芍、地龍、黃芪、白芍；五類：桃仁、紅花、甘草、益母草、大黃；六類：枸杞子、豬苓。前30味中藥因子分析圖見圖6。

圖6 前30味高頻中藥之間因子分析成分圖

2.6 聚類分析運用IBM SPSS 26.0 軟件通過系統(tǒng)聚類分析法對前30 味高頻藥物進行聚類分析，采用系統(tǒng)聚類中的組間距離，測量方法選擇皮爾遜相關(guān)性。本研究對樹狀圖中“距離”＜20 的藥物進行分類，共得到7 個聚類組合。組合一：澤瀉、牡丹皮、茯苓、山萸肉、熟地黃、山藥、黨參、菟絲子、丹參、黃芪；組合二：白術(shù)、半夏；組合三：紅花、桃仁、甘草、益母草；組合四：大黃、豬苓；組合五：赤芍、川芎、當歸、白芍、地龍；組合六：天麻、鉤藤、杜仲、牛膝、桑寄生；組合七：枸杞子、生地黃。見圖7。

圖7 前30味高頻中藥聚類分析譜

3 討論

古代醫(yī)學未立“高血壓腎病”之名，中醫(yī)學根據(jù)該病臨床表現(xiàn)將其歸為“眩暈”“頭痛”“尿濁”“虛勞”“腰痛”等范疇。對于眩暈久病及腎，古人早有認識。《素問》云：“頭痛顛疾，下虛上實，過在足少陰、巨陽，甚則入腎?！痹摬〔∫驈?fù)雜，多數(shù)醫(yī)家認為，高血壓腎病多與年老體弱、疲倦過度、情志失調(diào)、飲食不節(jié)等相關(guān)，該病多為本虛標實之證，本虛涉及肝、脾、腎，標實涉及風、火、痰、瘀。治療多以補益肝腎、活血化瘀等為主，兼以化痰、熄風、清熱瀉火等。曾學文［13］認為，肝腎虧虛是該病核心病機，而痰濁血瘀為最重要的病理因素。

3.1 高頻藥物分析高頻中藥有丹參、黃芪、茯苓、山萸肉、牛膝、山藥等。從功效來看，前50 味高頻中藥主要為補虛藥（補氣藥）、活血化瘀藥、利水滲濕藥、平肝熄風藥等。丹參出現(xiàn)頻次最高（93次）。丹參味苦性微寒，歸心肝經(jīng)，具有活血化瘀、涼血消癰的功效。中醫(yī)認為，“久病入絡(luò)，久病必瘀”，高血壓腎病發(fā)展日久易致脾腎虧虛，水液代謝失調(diào)而內(nèi)生痰濁。痰濁阻滯腎絡(luò)，致瘀血生成。重用丹參，體現(xiàn)了活血化瘀法在治療本病中的重要性。這與多數(shù)醫(yī)家認為“活血化瘀法貫穿該病始終”的學術(shù)思想相符合。第2 位高頻中藥為黃芪。其性微溫，味甘，歸脾肺經(jīng)，具有益氣固表、利水消腫的功效?！端貑枴吩疲骸靶爸鶞?，其氣必虛?！备哐獕耗I病病情遷延，且多為老年人罹患，久病氣必虛。黃芪作為補氣之長在治療該病中除了補中益氣扶正祛邪，還可輔助行血。氣虛則血瘀，氣旺則血行，氣盛推動血液運行，防止血滯脈中形成瘀血。第3 位高頻中藥為茯苓，其性平，味甘淡，歸心、脾、肺、腎經(jīng)，具有利水健脾等功效。作為利水消腫的要藥常與豬苓、澤瀉等同用。高頻藥物中多用益氣活血化瘀、補益肝腎之品，體現(xiàn)了高血壓腎病肝腎虧虛、氣虛血瘀的病機特點。

3.2 高頻藥物性味及歸經(jīng)分析高血壓腎病用藥以平性居多，其次為溫性和寒性，涼性和熱性藥物偏少，總體特點為寒溫并用。高血壓腎病病情遷延，常累及多臟腑，且高血壓腎病患者多年老體弱，故多選藥性舒緩平和、不顯寒熱的平性藥。藥味統(tǒng)以甘味最多，苦味、辛味次之，澀味、咸味使用頻率最少。甘者能補、能和、能緩，苦者能泄、能燥、能堅，辛則能散、能行，體現(xiàn)了高血壓腎病用藥中多用補氣健脾、補益肝腎的甘味藥和善于活血化瘀的苦辛攻伐之品。歸經(jīng)結(jié)果顯示，用藥以肝經(jīng)、腎經(jīng)、脾經(jīng)為主，其中以肝經(jīng)最多。

3.3 藥物組方規(guī)律分析常用2味藥對組合有黃芪-山藥、丹參-山藥、山藥-熟地黃等。常用3味中藥配伍有丹參-茯苓-山萸肉、丹參-山藥-山萸肉、山藥-山萸肉-茯苓等。其中黃芪-山藥配伍支持度最高，該藥對收錄于《施今墨對藥》中，系施老臨證經(jīng)驗所得，在降低尿蛋白方面功效顯著。黃芪甘溫，補氣升陽、利水消腫，藥理學研究發(fā)現(xiàn)，黃芪苷具有擴張血管、降低血壓、增加腎血流量、降低尿蛋白、改善低蛋白血癥、保腎利尿消腫、改善腎臟纖維化等藥理作用［14-15］。山藥甘平，補脾養(yǎng)肺，養(yǎng)陰生津。研究表明，山藥灌胃預(yù)處理對大鼠腎臟缺血再灌注損傷具有較好保護作用，同時可以促進腎小管細胞再生修復(fù)和重建，保護腎功能［16］。黃芪-山藥配伍，陰陽并調(diào)，補不滯氣，養(yǎng)不膩滯，共奏益氣健脾滋陰之效。丹參功善活血化瘀，《婦人明理論》言其“一味丹參散，功同四物湯”。多項研究［17-19］證實，丹參對腎臟保護作用明確，丹參多酚具有減輕血管內(nèi)皮損傷、改善血管通透性、增加腎血流量、降低尿蛋白和保護缺血性腎病等作用。丹參-山藥配伍，二者各取所長，相互協(xié)同，共同發(fā)揮補氣活血滋陰之效，共同保護腎功能。山藥-熟地黃作為常用藥對組合，熟地黃滋陰補腎，益精生髓，二者配伍滋陰固攝，脾腎兩補。核心的三味藥物組合為丹參-茯苓-山萸肉，結(jié)合該病病機特點，多法并用，攻補兼施，共奏活血化瘀、利水滲水、補益肝腎之效。

3.4 核心藥物因子分析和聚類分析共提取6個公因子，按公因子貢獻率將前30 味高頻藥物分為6大類，與聚類分析結(jié)果大致相同，可相互對照，證實數(shù)據(jù)的可靠性。通過對前30味中藥進行系統(tǒng)聚類分析將其歸為7類。第1類：澤瀉、牡丹皮、茯苓、山萸肉、熟地黃、山藥、黨參、菟絲子、丹參、黃芪，該類由關(guān)聯(lián)分析中最核心藥物組合而成，基礎(chǔ)方為六味地黃丸，具有滋補肝腎、益氣活血化瘀之效。藥理學研究表明，六味地黃丸具有擴張血管、降低血壓、增加腎血流量、提高腎臟免疫功能、促進腎小管分泌，降低尿蛋白、保護腎功能等作用［20］。第2類：白術(shù)、半夏，具有健脾化痰之效。二者配伍增強補氣健脾化痰之效。第3 類：紅花、桃仁、甘草、益母草，為活血化瘀類藥。桃仁、紅花是活血化瘀的經(jīng)典配伍，藥理作用大致與抑制血小板聚集，抗凝及抑制血栓形成。益母草具有活血祛瘀、利水消腫的功效，可以改善腎小球毛細血管通透性、降低尿蛋白［21］。第4類：大黃、豬苓，為仝小林院士治療腎性水腫三味小方中的兩味。大黃功善通腑泄?jié)幔梢越档脱◆湍蛩氐剑?2］，大黃酸通過提升內(nèi)源性抗纖維化因子可以改善腎臟纖維化，保護腎功能［23］。第5 類：赤芍、川芎、當歸、白芍、地龍，為活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)藥物組合，由補陽還五湯化裁而來。伊春花等［24］研究表明，補陽還五湯可減少尿微量白蛋白、降低血黏度、保護腎臟。作為益氣活血化瘀的代表方劑，具有益氣活血通絡(luò)的功效，也符合高血壓腎病氣虛血瘀的病機特點。第6類：天麻、鉤藤、杜仲、牛膝、桑寄生。該組合具有平肝補腎的功效，為天麻鉤藤飲中的藥物，是治療眩暈肝陽上亢的代表方劑。天麻鉤藤飲聯(lián)合西醫(yī)治療高血壓腎病較單純西藥治療療效更顯著。第7類：枸杞子、生地黃。枸杞子滋肝補腎，可有效緩解高血壓腎病患者腰膝酸痛、眩暈、耳鳴等癥狀，生地黃清熱涼血養(yǎng)陰生津。

綜上所述，中醫(yī)藥治療高血壓腎病以丹參、黃芪、山藥、茯苓等為主要藥物，體現(xiàn)出該病的治療大法為補益肝腎、益氣活血化瘀、兼利水滲濕、平肝熄風等。本研究尚有諸多不足之處，數(shù)據(jù)挖掘只是一種統(tǒng)計方法，有其局限性，對所得結(jié)果需進一步臨床驗證。