程 衛(wèi),戚新春

陜西省腫瘤醫(yī)院頭頸科,陜西西安 710061

甲狀腺癌是發(fā)生于甲狀腺的內(nèi)分泌性惡性腫瘤,臨床發(fā)病率較高,約占全身惡性腫瘤的1%,其中甲狀腺乳頭狀癌較多見,約占80%以上[1-2]。目前甲狀腺癌的發(fā)病機(jī)制尚不明確,且病理類型多,生物學(xué)特點(diǎn)差異較大,預(yù)后情況不同[3-4],因此早期診斷甲狀腺癌并分析其病理特點(diǎn)及病情發(fā)生情況,有助于指導(dǎo)臨床制訂治療方案及改善患者預(yù)后。既往研究表明,炎癥反應(yīng)與甲狀腺癌的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)。一方面,炎癥反應(yīng)可增加惡性腫瘤的發(fā)生率;另一方面,炎癥反應(yīng)可存在腫瘤微環(huán)境中介導(dǎo)腫瘤的發(fā)展過程[5-6]。趨化因子受體4(CXCR4)蛋白是趨化因子基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(CXCL12)的特異受體,可參與淋巴細(xì)胞的趨化功能。近年研究認(rèn)為,CXCR4在肺癌、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌等惡性腫瘤中明顯異常表達(dá),發(fā)揮促腫瘤生長作用。高遷移率族蛋白B1(HMGB1)是一種促炎因子,可介導(dǎo)細(xì)胞遷移、分化、炎癥及免疫改變,還可參與多種腫瘤細(xì)胞的侵襲及遷移過程。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是一種由巨噬細(xì)胞及活化T細(xì)胞分泌的多功能因子,可參與炎癥反應(yīng)及細(xì)胞壞死,在肺癌、前列腺癌中明顯異常表達(dá),與腫瘤細(xì)胞的生長及侵襲存在一定聯(lián)系。系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(SII)是通過粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(N)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(TLC)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)計(jì)算而成的新型炎癥指標(biāo),可反映機(jī)體免疫應(yīng)答功能改變,目前在評估肺癌、胃癌及食管癌等實(shí)體瘤預(yù)后方面價值較高。以上炎癥因子均與臨床常見惡性腫瘤的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān),但與甲狀腺癌的相關(guān)機(jī)制少見研究報(bào)道。本試驗(yàn)擬分析甲狀腺癌患者SII及血清HMGB1、TNF-α、CXCR4水平的變化,了解上述指標(biāo)是否有助于評估甲狀腺癌患者的病情及預(yù)后。另外,既往研究表明,甲狀腺癌患者多伴有凝血功能異常,可能通過增加機(jī)體的凝血狀態(tài),誘導(dǎo)血栓形成,從而促進(jìn)腫瘤的惡性轉(zhuǎn)移,活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(Fbg)作為臨床常見的凝血4項(xiàng),可能參與甲狀腺癌的發(fā)生及發(fā)展過程[7]。本試驗(yàn)選擇2016年3月至2017年12月本院頭頸科收治的甲狀腺癌患者90例為觀察對象,旨在分析甲狀腺癌患者病理組織學(xué)與血清炎癥因子、凝血指標(biāo)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年3月至2017年12月本院頭頸科收治的甲狀腺癌患者90例作為甲狀腺癌組。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)病理檢查確診為甲狀腺癌;(2)為首次就診,未進(jìn)行相關(guān)治療;(3)患者依從性良好,可配合檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他惡性腫瘤;(2)合并急性感染;(3)合并免疫系統(tǒng)疾病或代謝性疾病。選擇同期在本院體檢的健康者(甲狀腺超聲評價分級1級)60例作為健康對照組,選擇同期體檢發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)者(甲狀腺超聲評價分級2～3級)56例作為甲狀腺結(jié)節(jié)組。健康對照組中男16例、女44例,平均年齡為(43.16±9.85)歲。甲狀腺結(jié)節(jié)組中男14例、女42例,平均年齡為(43.28±4.04)歲。甲狀腺癌組中男24例、女66例,平均年齡為(43.21±4.36)歲;病理類型:乳頭狀癌52例,濾泡癌38例;發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移30例,未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移60例;TNM分期:Ⅲ+Ⅳ期46例,Ⅰ+Ⅱ期44例。各組年齡、性別比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。所有受試者或其家屬對本研究均知情。

1.2方法

1.2.1血清檢查 采集所有受檢者靜脈血5 mL,3 000 r/min離心10 min,分離上清液,于-80 ℃冰箱中冷凍保存,避免反復(fù)融凍。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測TNF-α、HMGB1水平;采用血細(xì)胞分析儀檢測N、TLC、PLT水平,并計(jì)算SII,SII=PLT×N/TLC;采用全自動血凝分析儀檢測患者APTT、PT、TT、Fbg,比較各組受檢者炎癥因子、凝血指標(biāo)變化。

1.2.2隨訪評價 甲狀腺癌組90例患者中,采用電話、門診等方式進(jìn)行隨訪,隨訪截止到2022年12月。觀察并記錄甲狀腺癌患者無瘤生存期。

2 結(jié) 果

2.1甲狀腺結(jié)節(jié)組、甲狀腺癌組、健康對照組血清炎癥因子指標(biāo)水平比較 甲狀腺結(jié)節(jié)組、甲狀腺癌組患者SII及血清HMGB1、TNF-α、CXCR4水平明顯高于健康對照組,甲狀腺癌組患者SII及血清HMGB1、TNF-α、CXCR4水平明顯高于甲狀腺結(jié)節(jié)組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 甲狀腺結(jié)節(jié)組、甲狀腺癌組、健康對照組血清炎癥因子指標(biāo)水平比較

2.2甲狀腺結(jié)節(jié)組、甲狀腺癌組、健康對照組凝血指標(biāo)比較 甲狀腺結(jié)節(jié)組、甲狀腺癌組患者PT、APTT明顯低于健康對照組,Fbg水平及TT明顯高于健康對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);甲狀腺癌組患者PT、APTT明顯低于甲狀腺結(jié)節(jié)組,Fbg水平、TT明顯高于甲狀腺結(jié)節(jié)組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 甲狀腺結(jié)節(jié)組、甲狀腺癌組、健康對照組凝血指標(biāo)比較

2.3不同臨床病理特征的甲狀腺癌患者炎癥因子指標(biāo)水平比較 濾泡癌、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期 Ⅲ+Ⅳ期的甲狀腺癌患者SII及血清HMGB1、TNF-α、CXCR4分別高于乳頭狀癌、未發(fā)生淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移、TNM分期Ⅰ+Ⅱ期的患者,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同臨床病理特征的甲狀腺癌患者炎癥因子指標(biāo)水平比較

2.4不同臨床病理特征的甲狀腺癌患者凝血指標(biāo)比較 濾泡癌、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期Ⅲ+Ⅳ期的甲狀腺腺癌患者血清PT、APTT明顯低于乳頭狀癌、未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期Ⅰ+Ⅱ期的患者,Fbg水平及TT明顯高于乳頭狀癌、未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期Ⅰ+Ⅱ期的患者,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 不同臨床病理特征的甲狀腺癌患者凝血指標(biāo)比較

2.5SII、HMGB1、TNF-α、CXCR4、Fbg、TT不同水平的甲狀腺癌患者無瘤生存率比較 本研究中90例甲狀腺癌患者隨訪5年,5年累計(jì)無瘤生存率為82.22%(74/90),按照所有甲狀腺癌患者SII、HMGB1、TNF-α、CXCR4、Fbg、TT水平的均值進(jìn)行分層,將各指標(biāo)分為高、低水平:SII≥403.25為高水平,<403.25為低水平;HMGB1≥5.65 ng/L為高水平,<5.65 ng/L為低水平;TNF-α≥52.36 pg/mL為高水平,<52.36 pg/mL為低水平;CXCR4≥0.42 μg/mL為高水平,<0.42 μg/mL為低水平;Fbg≥2.58 g/L為高水平,<2.58 g/L為低水平;TT≥17.26 s為高水平,<17.26 s為低水平。生存曲線顯示,高水平SII、HMGB1、TNF-α、CXCR4、Fbg、TT的甲狀腺癌患者無瘤生存率明顯低于低水平SII、HMGB1、TNF-α、CXCR4、Fbg、TT的患者(Log-Rankχ2=6.842、8.899、6.857、12.051、6.687、8.342,P<0.05)。見圖1。

注:A表示不同SII的甲狀腺癌患者生存曲線比較;B表示不同HMGB1水平的甲狀腺癌患者生存曲線比較;C表示不同TNF-α水平的甲狀腺癌患者生存曲線比較;D表示不同CXCR4水平的甲狀腺癌患者生存曲線比較;E表示不同F(xiàn)bg水平的甲狀腺癌患者生存曲線比較;F表示不同TT水平的甲狀腺癌患者生存曲線比較。圖1 SII、HMGB1、TNF-α、CXCR4、Fbg、TT不同水平的甲狀腺癌患者生存曲線比較

3 討 論

甲狀腺癌是臨床常見的頭頸部惡性腫瘤,病理類型可分為乳頭狀癌、濾泡癌等,其中乳頭狀癌惡性程度低、預(yù)后情況較好[8]。甲狀腺癌大多數(shù)發(fā)展較為緩慢,腫瘤病灶較小,但早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高,既往研究發(fā)現(xiàn),甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高達(dá)40%,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移嚴(yán)重影響患者的治療效果及預(yù)后[9],因此早期評估甲狀腺癌患者病理類型及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有助于臨床治療及預(yù)后評估。

研究表明,長期慢性炎癥病灶可并發(fā)惡性腫瘤,而惡性腫瘤組織常存在炎癥細(xì)胞,炎癥反應(yīng)與腫瘤的發(fā)生密不可分[10-11]。TNF-α是一種由巨噬細(xì)胞及活化T細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子,腫瘤細(xì)胞可通過自分泌及激活體內(nèi)淋巴細(xì)胞使TNF-α水平升高,而TNF-α可通過刺激單核-巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)其他炎癥因子的產(chǎn)生促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增加,還可降低機(jī)體的免疫功能,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移及侵襲[12-13]。SII是通過N、TLC及PLT數(shù)量計(jì)算而來的指標(biāo),可反映機(jī)體免疫應(yīng)答功能,其值在肝癌、胃癌及甲狀腺癌中異常,可應(yīng)用于惡性腫瘤的診斷及評估預(yù)后[14]。HMGB1是存在于真核細(xì)胞中的非組蛋白之一,是機(jī)體炎癥反應(yīng)啟動的早期炎癥介質(zhì),可通過活化NF-κB通路誘導(dǎo)炎癥反應(yīng),還可活化MMP-9促進(jìn)腫瘤的遷移及侵襲[15]。CXCR4是一種趨化因子受體,可參與炎癥反應(yīng)、腫瘤的增殖及分化等過程。張芳等[16]研究表明,CXCR4在甲狀腺癌患者血清中異常表達(dá),可參與甲狀腺癌的增殖及侵襲過程,定期檢測CXCR4水平可能有助于評價甲狀腺癌患者的病情及預(yù)測患者預(yù)后。本研究中,甲狀腺癌組患者SII及血清HMGB1、TNF-α、CXCR4水平明顯高于健康對照組及甲狀腺結(jié)節(jié)組;濾泡癌、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期Ⅲ+Ⅳ期的甲狀腺癌患者SII及血清HMGB1、TNF-α、CXCR4水平分別高于乳頭狀癌、未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期Ⅰ+Ⅱ期的患者。這說明炎癥反應(yīng)參與甲狀腺癌的發(fā)生及發(fā)展,SII及血清HMGB1、TNF-α、CXCR4等炎癥因子水平可幫助評估甲狀腺癌患者的病情及預(yù)后。

既往研究認(rèn)為,多數(shù)甲狀腺疾病患者存在凝血功能異常,可引起一級、二級止血改變,增加出血或血栓發(fā)生率[17]。凝血功能異?？删S持機(jī)體的高凝狀態(tài),增加血栓發(fā)生風(fēng)險,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移及侵襲,誘導(dǎo)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,不僅加重患者病情,還可引起并發(fā)癥的發(fā)生,加重患者痛苦[18]。本研究中,甲狀腺癌組患者Fbg、TT高于健康對照組、甲狀腺結(jié)節(jié)組,PT、APTT低于健康對照組、甲狀腺結(jié)節(jié)組。提示甲狀腺癌患者存在明顯的凝血功能異常,早期評估患者凝血功能、糾正凝血功能異?？捎兄诳刂撇∏檫M(jìn)展,改善患者預(yù)后。另外,本研究發(fā)現(xiàn),隨著SII、TT及HMGB1、TNF-α、CXCR4、Fbg水平的升高,患者無瘤生存率降低。說明甲狀腺癌患者炎癥因子水平升高,發(fā)揮促腫瘤生長作用,幫助腫瘤細(xì)胞快速轉(zhuǎn)移,誘導(dǎo)腫瘤復(fù)發(fā);同時甲狀腺癌細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)之后可誘導(dǎo)機(jī)體處于高凝狀態(tài),而機(jī)體高凝狀態(tài)可為癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及侵襲提供良好條件,形成惡性循環(huán),增加甲狀腺癌轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)風(fēng)險。

綜上所述,甲狀腺癌患者存在炎癥反應(yīng)及凝血功能異常,且炎癥因子、凝血指標(biāo)與病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分期存在一定關(guān)系,檢測炎癥因子、凝血指標(biāo)對診斷甲狀腺癌及評估病情變化有一定幫助,有助于預(yù)測甲狀腺癌患者預(yù)后情況。但由于本研究時間較短,尚未分析影響甲狀腺癌患者病理類型及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素,未來將做深入研究。