李東麗，陳斐斐，孟揚琴

（武漢市第一醫(yī)院 兒科，湖北 武漢 430022）

喘息性支氣管炎作為炎癥引起的支氣管感染，除存在明顯的喘息癥狀外，常并發(fā)胸悶、咳嗽、發(fā)熱等癥狀，更甚者會引發(fā)胸膜炎，嚴重影響患兒的身體健康[1]?，F(xiàn)階段，抗生素為喘息性支氣管炎的首選藥物，多數(shù)患兒治療反應性良好，但仍有部分患兒的療效不甚理想[2-3]。此外，喘息性支氣管炎作為呼吸道炎癥，隨著病情遷延反復，可能增加哮喘的發(fā)病風險，不利于病情恢復。因此，篩選高敏性生物學標志物評估患兒的治療反應性，有助于及時調整喘息性支氣管炎的臨床治療方案及哮喘的預防性治療，進而改善患兒預后。外周血嗜酸性粒細胞（Eosinophil,EOS）是一種介導氣道慢性炎癥的細胞因子，在氣道炎癥發(fā)生、發(fā)展等各病理階段中具有重要的調控作用[4]。呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide,FeNO）是由氣道細胞產(chǎn)生的生物學因子，是內源性一氧化氮的客觀表現(xiàn)，其表達與氣道炎癥反應程度密切相關，常用于各類呼吸道疾病的診斷及鑒別[5]。本研究采用回顧性分析方法，探究FeNO、EOS 與喘息性支氣管炎患兒肺功能的相關性及其對哮喘的預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2020年6月—2022年6月武漢市第一醫(yī)院收治的132 例喘息性支氣管炎患兒的病歷資料。其中，女童64 例，男童68 例；年齡1～6 歲，平均（3.24±0.71）歲。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。納入標準：①符合《5 歲以下兒童哮喘診斷和管理的新標準：2009年GINA 指南》[6]中喘息性支氣管炎的診斷標準；② ≥ 1 種病原菌培養(yǎng)檢測結果陽性（肺炎鏈球菌作為正常的呼吸道定植菌，僅檢出該菌時結合臨床病癥判定）；支原體感染通過支原體特異性抗體檢測確診；③入院前14 d 內未使用激素類藥物；④性別不限，年齡1～6 歲；⑤臨床資料完整；⑥肺功能檢查符合脈沖振蕩的質控標準。排除標準：①先天性肺、支氣管、氣管發(fā)育不完全或呼吸功能障礙；②發(fā)病前14 d 內使用支氣管擴張劑、糖皮質激素等藥物；③免疫缺陷；④合并肺結核等其他類型肺炎；⑤心、肝、腎等重要器官功能指標檢測異常；⑥昏厥、休克或機械通氣治療期。

1.2 方法

1.2.1 病歷資料收集及分組收集患兒的一般資料，包括年齡、性別、身高、體重、病原菌培養(yǎng)或抗體檢測結果，以及患兒入院時FeNO、EOS 及肺功能指標的水平。參考改良哮喘預測指數(shù)（modified asthma predictive index,mAPI）將患兒分為哮喘發(fā)作組26 例和喘息性支氣管炎組106 例。

1.2.2 FeNO 檢測指導所有患兒家屬于患兒檢查前12 h 禁食含有精氨酸、氮等可能影響檢測結果的食物，檢測前1 h 遠離吸煙區(qū)等環(huán)境污染區(qū)，避免進行劇烈運動（劇烈運動包括長時間大聲哭鬧），盡可能保持自然睡眠或平靜呼吸狀態(tài)下完成檢測。采用納庫倫呼吸分析儀配套采樣袋，選擇離線法測定FeNO：根據(jù)患兒體型選擇合適型號的潮氣面罩，緊扣患兒口鼻并連接采樣袋，當呼出氣體達50 mL 左右時停止氣體收集，采用FeNO-Anailsis 型一氧化氮檢測分析儀（上海聚慕醫(yī)療器械有限公司）檢測FeNO 水平。所有操作均由同一操作者完成。

1.2.3 EOS 檢測采集患兒外周靜脈血2 mL，采用URIT-5180 型全自動血細胞分析儀（上海寰熙醫(yī)療器械有限公司）檢測外周血EOS 水平。

1.2.4 脈沖震蕩肺功能檢查患兒取坐位，頭部微微上揚，放松，口腔緊閉，夾鼻夾。檢查醫(yī)師輕壓患兒雙頰，患兒自主平靜呼吸，待基線平穩(wěn)后采集數(shù)據(jù)，采樣時間30 s 左右，重復測量3 次，取中位數(shù)。肺功能檢測指標包括：中心呼吸道阻力、呼吸道總阻力、周邊彈性阻力及響應頻率。

1.3 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；相關性分析用Pearson 法；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

兩組患兒的性別構成、年齡、身高、體重、病原菌培養(yǎng)或抗體檢測結果比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

2.2 兩組患兒FeNO、EOS比較

兩組患兒的FeNO、EOS 比較，經(jīng)t檢驗，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；哮喘發(fā)作組均高于喘息性支氣管炎組。見表2。

表2 兩組患兒FeNO、EOS比較 （±s）

表2 兩組患兒FeNO、EOS比較 （±s）

組別哮喘發(fā)作組喘息性支氣管炎組t 值P 值n 26 106 FeNO/PPb 43.68±7.91 15.67±4.22 24.902 0.001 EOS/%8.37±2.06 3.62±2.25 9.799 0.001

2.3 兩組患兒呼吸道總阻力、中心呼吸道阻力、周邊彈性阻力及響應頻率比較

兩組患兒的呼吸道總阻力、中心呼吸道阻力、周邊彈性阻力及響應頻率比較，經(jīng)t檢驗，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；哮喘發(fā)作組均高于喘息性支氣管炎組。見表3。

表3 兩組呼吸道總阻力、中心呼吸道阻力、周邊彈性阻力及響應頻率比較 （ ±s）

表3 兩組呼吸道總阻力、中心呼吸道阻力、周邊彈性阻力及響應頻率比較 （ ±s）

組別哮喘發(fā)作組喘息性支氣管炎組t 值P 值n 26 106呼吸道總阻力/[kPa/（L·s）]121.83±25.34 86.04±20.15 15.745 0.001中心呼吸道阻力/[kPa/（L·s）]99.61±25.34 80.05±21.27 4.042 0.001周邊彈性阻力/[kPa/（L·s）]138.95±36.25 81.47±26.42 9.172 0.001響應頻率/Hz 108.42±31.27 81.05±28.62 4.291 0.001

2.4 喘息性支氣管炎患兒FeNO、EOS與呼吸道總阻力、中心呼吸道阻力、周邊彈性阻力及響應頻率的相關性分析

喘息性支氣管炎患兒FeNO 與呼吸道總阻力、中心呼吸道阻力、周邊彈性阻力及響應頻率呈正相關（r=0.801、0.648、0.723、0.651，均P=0.001）；EOS 與呼吸道總阻力、中心呼吸道阻力、周邊彈性阻力及響應頻率呈正相關（r=0.736、0.612、0.694 和0.617，均P=0.001）。見表4。

表4 喘息性支氣管炎患兒FeNO、EOS與呼吸道總阻力、中心呼吸道阻力、周邊彈性阻力及響應頻率的相關性分析

2.5 FeNO、EOS對喘息性支氣管炎患兒發(fā)生哮喘的預測效能

ROC 曲線分析結果顯示，F(xiàn)eNO、EOS 單一及聯(lián)合預測喘息性支氣管炎患兒發(fā)生哮喘的敏感性分別為65.4%（95% CI：0.443，0.821）、69.2%（95% CI：0.481，0.849）、78.9%（95% CI：0.579，0.914）；特異性分別為71.7%（95% CI：0.619，0.798）、79.8%（95% CI：0.652，0.856）、73.6%（95% CI：0.639，0.814）；曲線下面積分別為0.718（95% CI：0.603，0.858）、0.729（95%CI：0.615，0.864）、0.816（95% CI：0.728，0.913）。見表5 和圖1。

圖1 FeNO、EOS預測喘息性支氣管炎患兒發(fā)生哮喘的ROC曲線

表5 FeNO、EOS預測喘息性支氣管炎患兒發(fā)生哮喘的效能分析

3 討論

喘息性支氣管炎作為幼兒時期最為常見的呼吸道疾病，誘發(fā)因素較多且病理機制尚未闡明，嚴重影響患兒呼吸器官的正常發(fā)育[7-9]。喘息性支氣管炎多由細菌、病毒感染引起，誘發(fā)氣道高反應性，導致患兒出現(xiàn)咳嗽、胸悶等癥狀[10-11]。目前，針對喘息性支氣管炎的臨床治療以積極的抗感染治療配合止咳、平喘、解痙、化痰等對癥治療為主，可有效改善患兒的喘息病癥[12-13]。然而，喘息性支氣管炎的病因復雜，仍有部分患兒治療反應性較差，無法達到臨床預期。此外，伴隨喘息性支氣管炎的病程遷延，可能誘發(fā)以EOS、FeNO、T 淋巴細胞、肥大細胞等參與的氣道過敏反應，繼發(fā)慢性哮喘，無法及時有效地調整治療方案，可能加重患兒的呼吸道癥狀，甚至危及患兒的生命安全[14-16]。因此，分析患兒肺功能指標的同時，尋找氣道炎癥因子相關性生物學標志物，及時評估治療反應性并預測哮喘的發(fā)生，成為近幾年臨床醫(yī)學者亟須攻克的難題。

EOS 是由骨髓造血干細胞合成的一類白細胞，可參與機體的多種過敏反應和免疫反應，研究發(fā)現(xiàn)EOS 釋放的陽離子蛋白在呼吸道毒性反應中表達強烈，可損傷氣道上皮細胞，并促進肥大細胞釋放組胺等致敏物質，加重呼吸道黏膜的損傷[17-18]。相關研究表明，在喘息性支氣管炎和支氣管哮喘患兒中EOS 表達水平明顯呈升高趨勢[19-21]。一氧化氮是一類具有血管平滑肌松弛作用的生物調節(jié)因子，穩(wěn)定性差，可與氧氣結合生成氮氧化物損傷呼吸道，在炎癥因子刺激下呼吸道上皮細胞可連續(xù)生成一氧化氮，且尤以T 輔助淋巴細胞2 分泌Ⅱ型細胞因子產(chǎn)生氣道炎癥時，一氧化氮在呼吸道上皮中大量合成，加重呼吸道上皮細胞的病理性損傷，表現(xiàn)為FeNO 表達上升[22-23]。因此筆者認為EOS 及FeNO 表達可能與喘息性支氣管炎患兒的肺功能改善情況及病情進展繼發(fā)哮喘相關。本研究結果顯示，喘息性支氣管炎患兒發(fā)生哮喘后，F(xiàn)eNO、EOS 均呈升高趨勢。高文娟等[24]研究160 例喘息患兒后報道，哮喘患兒FeNO、EOS 水平高于喘息性支氣管炎患兒，這與本研究結果一致。其原因可能為哮喘的病理改變是以T 輔助淋巴細胞2介導的EOS 等生物因子誘發(fā)的慢性氣道炎癥反應，可促進氣道一氧化氮合成，導致FeNO 升高；而喘息性支氣管炎患兒的氣道炎癥以中性粒細胞浸潤為主，可分解超氧陰離子與一氧化氮發(fā)生過氧化反應，從而導致FeNO 降低[25]。本研究結果中，哮喘發(fā)作組患兒的呼吸道總阻力、中心呼吸道阻力、周邊彈性阻力及響應頻率更高，且喘息性支氣管炎患兒的FeNO、EOS 均與呼吸道總阻力、中心呼吸道阻力、周邊彈性阻力及響應頻率呈正相關，表明哮喘發(fā)作組患兒的肺功能更弱，提示哮喘可能是喘息性支氣管炎患兒病情進展的表現(xiàn)之一，且與FeNO、EOS 表達有關。本研究ROC 曲線分析結果顯示，F(xiàn)eNO、EOS 單一及聯(lián)合預測喘息性支氣管炎患兒發(fā)生哮喘的敏感性分別為65.4%、69.2% 和78.9%，特異性分別為71.7%、79.8% 和73.6%，AUC 分別為0.718、0.729 和0.816，進一步證實FeNO、EOS 可用于預測喘息性支氣管炎患兒哮喘的發(fā)生。

綜上所述，F(xiàn)eNO、EOS 與喘息性支氣管炎患兒的呼吸道總阻力、中心呼吸道阻力、周邊彈性阻力及響應頻率呈正相關，且可用于預測哮喘的發(fā)生。但由于本研究樣本量有限，且喘息性支氣管炎與哮喘的發(fā)病機制復雜，后續(xù)研究中仍需完善大樣本研究，并深入探究FeNO、EOS 與喘息性支氣管炎及哮喘的病理機制。