景璟,吳隆延

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院蘇州九龍醫(yī)院疼痛科,江蘇 蘇州 215000)

帶狀皰疹(herpes zoster,HZ)是由水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zoster virus,VZV)引起的一種病毒性感染,多數(shù)患者在病毒活躍期過后會逐漸得到緩解,另有一部分則演變成持續(xù)性或復(fù)發(fā)性的帶狀皰疹性神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia,PHN)[1]。PHN的特點是疼痛持續(xù)、難忍,嚴重影響生活質(zhì)量,頸胸段PHN不僅疼痛難忍,還可能影響患者的頸部活動。PHN的病理機制至今尚未完全明了,目前認為,神經(jīng)炎癥、神經(jīng)纖維損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理變化等都可能與PHN的疼痛發(fā)生有關(guān)[2]。白細胞介素2(interleukin-2,IL-2)是一種重要的細胞因子,在T細胞的活化和增殖中起到關(guān)鍵作用,研究發(fā)現(xiàn)其與神經(jīng)炎癥和神經(jīng)損傷有關(guān);神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y,NPY)是廣泛分布在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)遞質(zhì),參與疼痛的調(diào)節(jié);P物質(zhì)(substance P,SP)是與疼痛傳導(dǎo)有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì),可在神經(jīng)末梢釋放,增強疼痛感。IL-2、NPY和SP在疼痛中的作用雖已有諸多報道[3],但它們在PHN中的具體作用機制及與疼痛嚴重程度的關(guān)系尚不明確。本研究旨在探討頸胸段PHN患者血清IL-2、NPY和SP水平與病情嚴重程度的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年4月至2023年4月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院蘇州九龍醫(yī)院收治的105例頸胸段帶狀皰疹PHN患者、50例HZ未遺留神經(jīng)痛的患者、50名健康體檢者為研究對象,分別納入PHN組、單純HZ組、對照組。納入標準:(1)年齡>18歲;(2)符合HZ診斷診斷標準[4],皰疹在C2～T4頸胸段神經(jīng)支配區(qū)域;(3)PHN組HZ發(fā)作3個月仍有持續(xù)疼痛;(4)HZ組皮疹愈合后未有持續(xù)疼痛;(5)對照組無HZ史或任何類型的神經(jīng)疾病、神經(jīng)痛;(6)所有研究對象知情同意且自愿配合相關(guān)檢查。排除標準:(1)孕期或哺乳期女性;(2)有嚴重的肝腎功能不全或其他嚴重的系統(tǒng)疾病;(3)過去3個月內(nèi)使用過免疫抑制藥物、皮質(zhì)類固醇或其他可能影響研究結(jié)果的藥物;(4)有全身慢性疼痛性疾病;(5)有血液系統(tǒng)疾病或凝血功能障礙;(6)有精神疾病或其他認知功能障礙,無法理解或不愿意配合研究要求;(7)6個月內(nèi)有重大手術(shù)或創(chuàng)傷史。PHN組中,男性48例,女性57例;年齡(62.50±8.32)歲。單純HZ組中,男性28例,女性22例;年齡(59.30±7.89)歲。對照組中,男性27例,女性23例;年齡(60.40±9.12)歲。各組研究對象一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 病情嚴重程度評估 采用疼痛視覺模擬評分法(VAS)[5]評估疼痛程度,操作方法:白紙上畫一條10 cm的線段,一端標記為“無疼痛”,另一端標記為“最劇烈的疼痛”,患者在線段上標記其當前的疼痛強度,測量標記距離“無疼痛”端的距離作為VAS評分。病情嚴重程度評估分類標準,輕度:VAS評分1～3分,每天疼痛持續(xù)時間不超過2 h,對睡眠和日常生活影響輕微;中度:VAS評分4～6分,每天疼痛時間2～6 h,日?；顒邮艿接绊?重度:VAS評分7～10分,每天疼痛時間超過6 h,日常生活和睡眠受到嚴重限制。

1.2.2 血清IL-2、NPY、SP水平測定 采集受試者清晨空腹肘靜脈血5 mL,3 000 r/min離心15 min,分離上清液,存儲于-80 °C冰箱中待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清IL-2、SP水平,采用放射免疫法測定血清NPY水平。

1.3 觀察指標

比較PHN組、單純HZ組、對照組及PHN不同亞組血清IL-2、NPY、SP水平,分析血清IL-2、NPY、SP水平與疼痛程度及IL-2、NPY、SP之間的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 PHN組、單純HZ組、對照組血清IL-2、NPY、SP水平比較

各組血清IL-2、NPY、SP水平比較:PHN組>單純HZ組>對照組(P<0.05)。見表1。

表1 PHN組、單純HZ組、對照組血清IL-2、NPY、SP水平比較

2.2 PHN不同病情嚴重程度患者一般資料比較

PHN不同病情嚴重程度患者性別、年齡、病程、吸煙史、飲酒史比較:差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 PHN不同病情嚴重程度一般臨床資料比較

2.3 PHN不同病情嚴重程度患者血清IL-2、NPY、SP水平比較

PHN不同病情嚴重程度患者血清IL-2、NPY、SP水平比較:PHN重度組>中度組>輕度組(P<0.05)。見表3。

表3 PHN不同病情嚴重程度血清IL-2、NPY、SP水平比較

2.4 PHN患者血清IL-2、NPY、SP水平與疼痛程度相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析顯示,PHN患者血清IL-2、NPY、SP水平與疼痛VAS評分均正相關(guān)(P<0.05)。見表4。

表4 PHN患者血清IL-2、NPY、SP水平與疼痛程度相關(guān)性分析

2.5 PHN患者血清IL-2、NPY、SP水平之間相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析顯示,血清IL-2與NPY、SP及NPY與SP之間均正相關(guān)(P<0.05)。見表5。

表5 PHN患者血清IL-2、NPY、SP水平之間相關(guān)性分析

2.6 PHN患者疼痛程度的獨立相關(guān)因素分析

將輕度組、中度組、重度組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標作為自變量,VAS評分為因變量,進行多元線性回歸分析,結(jié)果顯示IL-2、NPY、SP均可對PHN患者疼痛程度VAS評分產(chǎn)生獨立影響(P<0.05)。見表6。

表6 PHN患者疼痛程度的獨立相關(guān)因素分析

3 討論

研究[6-7]發(fā)現(xiàn),PHN的發(fā)病機制可能與炎癥、神經(jīng)纖維損傷和中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變等因素有關(guān)。近年來,細胞因子和神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)痛中的作用逐漸受到重視[8]。本研究旨在探討頸胸段PHN患者的血清IL-2、NPY和SP水平與疼痛程度的關(guān)系,以期為PHN的病因?qū)W研究提供新的思路。

本研究顯示,PHN組、單純HZ組血清IL-2、NPY、SP水平均高于對照組,且PHN組均高于單純HZ組。IL-2是主要由輔助T細胞產(chǎn)生的細胞因子,在炎癥和自身免疫疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用,研究[9]顯示,IL-2水平的增加可能與神經(jīng)炎癥和神經(jīng)損傷有關(guān),并可能加重疼痛的感覺。NPY是一種多功能神經(jīng)遞質(zhì),與疼痛調(diào)節(jié)、炎癥和血管收縮等生理功能有關(guān),在神經(jīng)系統(tǒng)中,NPY通常具有抑制性作用,但在炎癥和疼痛條件下,其水平增加。SP是一種與疼痛傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì),其在PHN患者中的升高可能與持續(xù)的疼痛和炎癥反應(yīng)有關(guān)。研究[10]顯示,SP可能通過增強炎癥、增加神經(jīng)元興奮性、影響疼痛的中樞調(diào)節(jié)等多種機制加重神經(jīng)痛。

本研究發(fā)現(xiàn),PHN重度組、中度組血清IL-2、NPY、SP水平均高于輕度組,且重度組均高于中度組。進一步的Pearson相關(guān)分析顯示,PHN患者血清IL-2、NPY、SP水平與疼痛VAS評分均正相關(guān)。證實PHN患者血清IL-2、NPY、SP水平與其病情程度密切相關(guān)。本研究中PHN患者IL-2水平升高可能有以下意義:一方面,IL-2的增加可反映體內(nèi)持續(xù)炎癥狀態(tài),炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致疼痛信號放大,還可影響神經(jīng)細胞的活性和穩(wěn)定性,故IL-2水平升高提示患者PHN患者體內(nèi)存在持續(xù)或慢性的炎癥反應(yīng)[11];另一方面,IL-2參與T細胞的活化和增殖,進而影響免疫反應(yīng),PHN患者免疫系統(tǒng)激活,導(dǎo)致神經(jīng)組織進一步受損,加劇疼痛和不適,這也可在一定程度上解釋PHZ組IL-2水平為什么比單純HZ組更高,持續(xù)的免疫活動可能是PHN患者疼痛持續(xù)和加劇的重要原因。NPY在炎癥和神經(jīng)性疼痛中的作用也不容忽視。研究[11]發(fā)現(xiàn),HZ患者急性期血清NPY水平升高,且與PHN疼痛持續(xù)時間有關(guān),與本研究相吻合。NPY在PHN中的作用可總結(jié)為:其一,NPY是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)鍵神經(jīng)調(diào)節(jié)劑,尤其是在調(diào)節(jié)疼痛感知方面,NPY水平增加可能反映了中樞對疼痛信號的放大,也即是患者對疼痛更為敏感;其二,NPY是參與炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì),尤其是在神經(jīng)細胞損傷和修復(fù)中,因此隨著PHN病情程度的加重,NPY也成升高趨勢。PHN患者體內(nèi)SP水平的升高也與神經(jīng)損傷和炎癥有關(guān):首先,SP為疼痛傳遞的關(guān)鍵介質(zhì),可與NK1受體結(jié)合,導(dǎo)致疼痛信號在神經(jīng)纖維中放大,中重度PHN患者持續(xù)的神經(jīng)性疼痛與體內(nèi)SP升高導(dǎo)致的持續(xù)性神經(jīng)纖維活動化和過度興奮有關(guān)[12];其次,SP可刺激免疫細胞釋放炎癥因子,從而加強炎癥反應(yīng)。故SP水平的異常升高可能與PHN患者體內(nèi)持續(xù)的炎癥狀態(tài)有關(guān)。

本研究通過Pearson相關(guān)分析,證實了IL-2、NPY、SP之間存在相互關(guān)聯(lián)。IL-2與NPY、SP的正相關(guān)性,提示在PHN中可能存在免疫-神經(jīng)交互機制,IL-2是T細胞活化后的產(chǎn)物,而T細胞在炎癥和神經(jīng)損傷中發(fā)揮關(guān)鍵作用,NPY和SP則參與疼痛的傳導(dǎo)和調(diào)節(jié),可能的機制是IL-2通過促進炎癥,增加神經(jīng)元對NPY和SP的釋放,從而增強疼痛傳導(dǎo)[13]。此外,NPY與SP之間的正相關(guān)性,證實了二者在神經(jīng)病理機制中的互作關(guān)系,盡管二者都涉及疼痛傳遞,但作用方式可能是互補的,例如SP主要通過增加神經(jīng)元的興奮性促進疼痛信號的傳遞,而NPY則可能通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)來增強或維持這種傳遞[14]。最后,多元線性回歸分析顯示,IL-2、NPY、SP均與PHN患者的疼痛程度有獨立的關(guān)系,也即是控制了其他變量的影響后,三者仍與PHN的疼痛程度相關(guān),這意味著PHY患者的疼痛程度并非由一個簡單的生物過程決定,而是多個機制共同影響的結(jié)果。

綜上,頸胸段PHN患者血清IL-2、NPY、SP水平增加,且這些血清標志物水平與病情程度正相關(guān),三者對疼痛程度具有獨立影響,即可作為病情評估和早期干預(yù)的重要指標。