行浩然,張曦,丁文靜,張盈盈,鮑天昊

(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬精神衛(wèi)生中心,云南省精神病醫(yī)院老年科,昆明 650224)

精神分裂癥是最嚴(yán)重的精神障礙性疾病之一[1],影響著全球2.1億人[2]。研究發(fā)現(xiàn),女性精神分裂癥患者住院人數(shù)、住院時(shí)間與治愈率與男性患者基本一致[3]。此外,在首次發(fā)病后的10年內(nèi),女性患者的療效及預(yù)后與男性基本相同[4]。男性患者的陰性癥狀和認(rèn)知癥狀更嚴(yán)重,社會(huì)功能更差,女性則在情感癥狀和自殘自殺行為方面更嚴(yán)重[5]。然而,目前有關(guān)抗精神病藥物治療的文獻(xiàn)主要以男性受試者為主,并且未考慮到患者性別的差異[6],因此這種治療方案并不適用于女性患者。作者在本綜述中將詳細(xì)論述男女精神分裂癥在用藥方面的差異,包括處方差異、藥動(dòng)學(xué)差異以及療效和副作用的差異,并針對(duì)女性不同生命階段(絕經(jīng)前、妊娠期、哺乳期、絕經(jīng)期)的用藥提供建議。

1 精神分裂癥患者處方的性別差異

從藥物依從性的角度來看,體質(zhì)量增加可能導(dǎo)致女性患者不愿堅(jiān)持服藥[7]。因此,在給女性患者開具處方時(shí),應(yīng)盡量避免使用會(huì)引起過多體質(zhì)量增加的藥物,如氯氮平,氯氮平是導(dǎo)致體質(zhì)量增加最明顯的抗精神病藥物[8]。一項(xiàng)研究顯示,女性患者常被開具喹硫平和阿立哌唑,男性患者更常被開具氯氮平和奧氮平[9]。此外,女性患者更常在服用抗精神病藥物的同時(shí)服用抗抑郁藥、心境穩(wěn)定劑等藥物[10]。

2 精神分裂癥患者藥動(dòng)學(xué)的性別差異

女性與男性相比,身形較小,血容量較少,體內(nèi)脂肪儲(chǔ)存較多,因此親脂的抗精神病藥物更容易積聚在脂肪中[11]。女性的胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)速度較慢,腎臟的代謝速度較慢,藥物的半衰期因而延長(zhǎng)[3]。這些因素導(dǎo)致女性的藥物利用率更高,藥物消除速率更慢,血液中藥物的濃度更高,從而也增加了藥物的副作用。研究表明,在12種抗精神病藥物中,女性的藥物濃度在11種藥物中都比男性高,其中氯氮平和奧氮平的差異最大,喹硫平是唯一女性的血藥濃度低于男性的藥物[7]。

抗精神病藥物主要通過CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6和CYP219C等同工酶進(jìn)行代謝,雌激素通過調(diào)節(jié)這些同工酶來改變藥物的血藥濃度[12]。CYP1A2負(fù)責(zé)代謝氯氮平和奧氮平等藥物,而雌激素可以抑制CYP1A2的活性,導(dǎo)致女性體內(nèi)氯氮平和奧氮平的血藥濃度升高[13]。CYP3A4負(fù)責(zé)代謝喹硫平、齊拉西酮、哌羅匹隆和布南色林等藥物,女性體內(nèi)CYP3A4的表達(dá)水平高于男性,降低了女性體內(nèi)這些藥物的血藥濃度[7]。CYP2D6負(fù)責(zé)代謝阿立哌唑、氟哌啶醇和利培酮等藥物,在女性體內(nèi)CYP2D6的活性比男性高20%,降低了女性體內(nèi)這些藥物的血藥濃度[14]。CYP219C負(fù)責(zé)代謝氯氮平等藥物,其在女性體內(nèi)的活性較低,這些藥物的血藥濃度因此升高[15](表1)。

表1 女性常用抗精神病藥物主要代謝酶Tab.1 Major metabolic enzymes of commonly used antipsychotic drugs in women

3 精神分裂癥患者療效的性別差異

患有精神分裂癥的女性通常在較晚的年齡發(fā)病,并且在病程的前3年內(nèi)對(duì)抗精神病藥物的療效較好,治愈率也較高,然而,隨著時(shí)間的推移,這種較好的療效會(huì)逐漸降低,并趨于接近男性患者[4]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,雌激素通過增加多巴胺D2受體的敏感性,提高抗精神病藥物的療效[13]。研究提示,在服用相同劑量的奧氮平的情況下,女性只需要男性劑量的一半,就能夠達(dá)到相同的多巴胺D2受體抑制效果[13]。研究表明,女性在雌激素水平較低的時(shí)期更容易患上精神疾病[16]。當(dāng)絕經(jīng)期雌激素水平下降時(shí),精神疾病的患病率和復(fù)發(fā)率增加,而當(dāng)雌激素水平較高時(shí),如妊娠期,精神癥狀會(huì)減輕[17]。因此,使用雌激素輔助治療可以提高抗精神病藥物的療效,并可以減小藥物的劑量,從而減少副作用[4]。

4 精神分裂癥患者藥物副作用的性別差異

一項(xiàng)研究指出,女性和多藥物聯(lián)用是產(chǎn)生嚴(yán)重副作用的兩個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)因素,且多藥物聯(lián)用的情況在女性中也更為常見[7]。此外,女性患者更容易患有與抗精神病藥物相關(guān)的代謝綜合征,如肥胖、高血壓和高血糖[18]。神經(jīng)系統(tǒng)方面,女性患者更容易患有帕金森病和靜坐障礙[14]。循環(huán)系統(tǒng)方面,女性患者更容易出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)的情況[14]。血液系統(tǒng)方面,女性患者更容易出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥[19]。內(nèi)分泌系統(tǒng)方面,女性患者更容易出現(xiàn)高催乳素血癥,而高催乳素血癥可能導(dǎo)致骨密度下降,增加患骨質(zhì)疏松癥和骨折的風(fēng)險(xiǎn)[20]。此外,女性患者患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)也更高[18]。

5 絕經(jīng)前精神分裂癥女性的藥物治療

研究表明,絕經(jīng)前的女性更容易患上高催乳素血癥,因此在選擇抗精神病藥物時(shí),應(yīng)優(yōu)先考慮不會(huì)增加催乳素水平的藥物[13]。阿立哌唑是一個(gè)很好的選擇,因?yàn)樗粫?huì)導(dǎo)致體質(zhì)量增加和催乳素水平升高[3]。相反,氨磺必利會(huì)增加體質(zhì)量和催乳素水平,因此不是女性的最佳治療藥物[3]。在月經(jīng)周期內(nèi)進(jìn)行藥物劑量調(diào)整,例如在經(jīng)期前調(diào)整抗精神病藥物的劑量,可能會(huì)對(duì)患者有更好的療效[19]。絕經(jīng)前女性的藥物血藥濃度通常比男性高,喹硫平除外,因此在絕經(jīng)前女性中,大多數(shù)抗精神病藥物的起始劑量應(yīng)小于男性,尤其是氯氮平和奧氮平[12](見表2)。

表2 女性精神分裂癥患者各年齡階段治療藥物建議Tab.2 Treatment drug recommendations for female schizophrenics at different ages

6 妊娠期及哺乳期精神分裂癥女性的藥物治療

精神分裂癥被認(rèn)為是一種神經(jīng)發(fā)育障礙[21]。在神經(jīng)發(fā)育過程中,神經(jīng)元細(xì)胞經(jīng)歷細(xì)胞增殖、分化和遷移等過程,最終形成大腦的結(jié)構(gòu)和功能[22]。合成多巴胺的神經(jīng)元在妊娠早期就開始生成,而合成γ-氨基丁酸和谷氨酸的神經(jīng)元?jiǎng)t在妊娠晚期生成[21]。過去的研究表明,在妊娠期間使用阿立哌唑會(huì)增加后代患神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn),而其他一些常用的抗精神病藥物(如奧氮平、喹硫平、利培酮等)并沒有明顯增加后代患神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)[23]。

在妊娠和哺乳期間,使用抗精神病藥物可能會(huì)增加新生兒出現(xiàn)畸形的風(fēng)險(xiǎn),因此在使用這些藥物時(shí)需要謹(jǐn)慎[24]。在妊娠和哺乳期間使用抗精神病藥物時(shí),通常采用單一藥物進(jìn)行治療,多藥聯(lián)用可能會(huì)導(dǎo)致更多的并發(fā)癥,特別是心境穩(wěn)定劑和抗抑郁藥[19],并且應(yīng)停用除抗精神病藥物外的其他藥物[25]。研究指出,對(duì)于需要在妊娠和哺乳期間進(jìn)行抗精神病藥物治療的女性,建議維持原先相同的藥物劑量,以防止癥狀復(fù)發(fā)[26]。一項(xiàng)研究顯示,奧氮平是妊娠期間最常開具的抗精神病藥物[19]。利培酮可能會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生潛在的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)副作用,因此不推薦在孕婦中使用[27]。氯氮平有粒細(xì)胞缺乏癥和癲癇發(fā)作等副作用,不建議在妊娠期使用[28]。此外,妊娠期間使用抗精神病藥物會(huì)增加患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn),藥物劑量越大,患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)也越高[29]。研究表明,在妊娠期間使用增重風(fēng)險(xiǎn)較低的抗精神病藥物可能會(huì)降低患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[30]。因此,應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)妊娠期患者的血糖、膽固醇、三酰甘油等指標(biāo),以預(yù)防糖尿病的發(fā)生和發(fā)展[18]。

哺乳期方面,有研究鼓勵(lì)婦女在服藥期間進(jìn)行母乳喂養(yǎng),但正在使用氯氮平的母親除外[7]。雖然所有抗精神病藥物都會(huì)轉(zhuǎn)移到母乳中,但傳給嬰兒體內(nèi)的活性成分相對(duì)較少,其中氨磺必利的轉(zhuǎn)移比例最低,其次是氯氮平和氟哌啶醇[31]。目前對(duì)于在服用抗精神病藥物期間哺乳的安全性研究不足,出于安全考慮,也有文獻(xiàn)不推薦母乳喂養(yǎng)[32]。因此,目前對(duì)于精神分裂癥患者在服藥期間是否可以母乳喂養(yǎng)尚無定論。如果希望哺乳且無法停藥,應(yīng)在母乳喂養(yǎng)后或嬰兒入睡前服藥,以盡量減少抗精神病藥物對(duì)嬰兒的影響[19](表2)。

7 絕經(jīng)期精神分裂癥女性的藥物治療

隨著年齡的增長(zhǎng),老年人的組織結(jié)構(gòu)和生理功能會(huì)逐漸衰退,從而導(dǎo)致藥物吸收和代謝發(fā)生改變,使他們更容易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng),這種影響尤其在老年女性中更明顯[33]。因此,研究建議將70歲以上的患者按年齡分組,大幅減小藥物劑量,氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平等藥物的劑量應(yīng)不超過年輕患者劑量的一半[34]。老年患者應(yīng)從小劑量開始給藥,并根據(jù)病情逐漸增加劑量,直到療效滿意且不出現(xiàn)副作用為止[35]。應(yīng)避免使用具有QTc間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)的藥物,例如齊拉西酮和氟哌啶醇[19]。同時(shí),應(yīng)避免使用會(huì)提高催乳素水平的藥物,如氨磺必利和利培酮,而選擇保留催乳素水平的藥物,如阿立哌唑、喹硫平、奧氮平和氯氮平[36]。阿立哌唑可以成為絕經(jīng)后婦女的首選藥物,而喹硫平、奧氮平和氯氮平的副作用風(fēng)險(xiǎn)較高,可作為備選藥物。此外,還應(yīng)密切監(jiān)測(cè)老年患者的體質(zhì)量、骨密度、血糖、三酰甘油和膽固醇等指標(biāo),以降低副作用的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[36]。

一項(xiàng)研究提示,可以考慮在絕經(jīng)前加用雌激素,以改善抗精神病藥物的療效,減少精神癥狀并緩解絕經(jīng)期的不適,也可以選擇更適合長(zhǎng)期使用的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑,例如雷洛昔芬[37](表2)。

8 總結(jié)

目前,許多藥物指南在關(guān)于精神分裂癥患者用藥方面的建議中忽略了性別差異的考慮。這些指南往往以男性患者為主要試驗(yàn)對(duì)象,因此基于這些指南給女性患者進(jìn)行用藥指導(dǎo)是不合理的。事實(shí)上,藥動(dòng)學(xué)差異導(dǎo)致女性患者藥物的血藥濃度較高,進(jìn)而引發(fā)更嚴(yán)重的副作用,包括體質(zhì)量增加、錐體外系副作用、QTc間期延長(zhǎng)、妊娠期糖尿病以及高催乳素血癥等。因此,在確保療效的前提下,需要降低除喹硫平外其他抗精神病藥物的劑量,以減少女性患者的不良反應(yīng)。此外,應(yīng)盡量避免使用可能導(dǎo)致催乳素水平升高的藥物,例如氨磺必利?？紤]到體質(zhì)量增加會(huì)對(duì)女性患者的藥物依從性產(chǎn)生影響,應(yīng)盡量避免給予女性患者體質(zhì)量增加較多的藥物,如氯氮平。女性在生命的不同階段,最佳的治療藥物和劑量是不同的。對(duì)于絕經(jīng)前女性,更易出現(xiàn)高催乳素血癥。因此,在選擇治療藥物時(shí),應(yīng)優(yōu)先考慮使用那些不會(huì)升高催乳素水平的抗精神病藥物。在這一階段,阿立哌唑可能是最適合患者的藥物選擇,因?yàn)樗蝗菀讓?dǎo)致體質(zhì)量增加,也不會(huì)提高催乳素水平。相比之下,氨磺必利會(huì)使催乳素水平升高,并且會(huì)導(dǎo)致更多的體質(zhì)量增加,所以不是絕經(jīng)前女性的最佳治療藥物。奧氮平、喹硫平和氯氮平可以作為備選藥物在這一時(shí)期使用。對(duì)于妊娠期患者,應(yīng)盡量不使用抗精神病藥物,如無法避免,應(yīng)采取單一療法,來避免更多的并發(fā)癥。妊娠期間服用抗精神病藥物,患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加,因此應(yīng)使用體質(zhì)量增加風(fēng)險(xiǎn)較低的抗精神病藥物,以降低患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)應(yīng)避免較高的藥物劑量,定期進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)。對(duì)于需要在妊娠和哺乳期間進(jìn)行抗精神病藥物治療的女性,建議維持原先相同的藥物劑量,以防止癥狀復(fù)發(fā)。奧氮平是妊娠期最常開出的抗精神病藥物,阿立哌唑可作為備選藥物。利培酮和氯氮平因其嚴(yán)重的副作用,不建議在妊娠期服用。在哺乳期間,是否可以在服藥期間進(jìn)行母乳喂養(yǎng)尚未有定論,但不推薦服用氯氮平的患者進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。對(duì)于哺乳期患者,奧氮平可能是首選藥物,而氨磺必利和氟哌啶醇在藥物轉(zhuǎn)移至母乳方面的比例較低,可以作為備選藥物。如果需要進(jìn)行母乳喂養(yǎng),應(yīng)在喂養(yǎng)后或嬰兒入睡前服藥,以盡可能減小藥物對(duì)嬰兒的影響。對(duì)于老年女性患者,應(yīng)顯著減少抗精神病藥物的劑量,從小劑量開始給藥,根據(jù)病情逐漸增加劑量,直到療效滿意且不出現(xiàn)副作用為止。應(yīng)避免使用副作用風(fēng)險(xiǎn)較高的藥物,如齊拉西酮、氟哌啶醇、氨磺必利和利培酮。阿立哌唑可能是老年女性患者的首選藥物,而喹硫平、奧氮平和氯氮平可作為備選藥物。此外,在接近絕經(jīng)期時(shí),使用雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療可以改善抗精神病藥物的療效,并減輕精神病癥狀。

在女性患者的各年齡階段,都應(yīng)定期對(duì)患者進(jìn)行血糖、三酰甘油、膽固醇、催乳素等指標(biāo)的監(jiān)測(cè),定期監(jiān)測(cè)患者的血藥濃度并依據(jù)濃度調(diào)整劑量,以最大程度的減少藥物副作用。未來針對(duì)女性精神分裂癥患者藥物治療的研究,首要目標(biāo)應(yīng)是確定女性患者在不同生命階段最適合的抗精神病藥物種類和具體劑量。