王曉劍,李哲,徐燁,潘晨,崔向麗

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科,北京 100050)

免疫治療自20世紀(jì)90年代問(wèn)世以來(lái),已在癌癥治療領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展。替雷利珠單抗(tislelizumab,百澤安?)是由我國(guó)百濟(jì)神州自主研發(fā)的一種新型人源化IgG4型單克隆抗體[1]。近3年來(lái)替雷利珠單抗獲批用于治療霍奇金淋巴瘤、局部晚期或轉(zhuǎn)移性細(xì)胞程序性死亡-配體1(programmed cell death-liqand 1,PD-L1)高表達(dá)的尿路上皮癌、鱗狀非小細(xì)胞肺癌、表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變陰性和非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線治療,同時(shí)也用于治療肝細(xì)胞癌。目前,替雷利珠單抗導(dǎo)致不良反應(yīng)大多都是病例報(bào)道,僅有2篇文獻(xiàn)分析,本研究作者擬針對(duì)本院使用替雷利珠單抗發(fā)生藥品不良反尖(adverse drug reaction,ADR)的病例及已發(fā)表的病例報(bào)告進(jìn)行匯總分析,總結(jié)其發(fā)生特點(diǎn),以期為臨床用藥安全提供參考。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1病例報(bào)告 通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system,HIS)收集2021年7月至2022年12月在本院使用替雷利珠單抗的腫瘤患者,查閱患者病歷記錄、體溫單、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果以及影像學(xué)檢查結(jié)果等不良反應(yīng)報(bào)告,納排標(biāo)準(zhǔn):病歷記錄明確為替雷利珠單抗所致ADR,且有病例特點(diǎn)、處理和轉(zhuǎn)歸等信息。排除病歷資料不完整、無(wú)法判斷 ADR相關(guān)性的病歷。以國(guó)家 ADR 監(jiān)測(cè)中心關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)方法進(jìn)行評(píng)價(jià),根據(jù)用藥與不良反應(yīng)/事件的出現(xiàn)有無(wú)合理的時(shí)間關(guān)系;反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型;停藥或減量后,反應(yīng)是否消失或減輕;再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的反應(yīng)/事件;反應(yīng)/事件是否可用合并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來(lái)解釋五條標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相關(guān)性評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)結(jié)果分為肯定、很可能、可能、可能無(wú)關(guān),其中可能無(wú)關(guān)以上等級(jí)的不良反應(yīng)判定為有關(guān)。本研究涉及患者的基本信息和醫(yī)療信息,已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批同意,批件號(hào):2021-P2-162-01。

1.1.2文獻(xiàn)資料 以“替雷利珠單抗”“不良反應(yīng)”為中文檢索詞,以“tislelizumab”“adverse drug reaction” 為英文檢索詞,檢索PubMed、ScienceDirect、Embase、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù),收集2019年1月至2022年12月替雷利珠單抗導(dǎo)致ADR的病例報(bào)告,納入標(biāo)準(zhǔn):病例明確為替雷利珠單抗所致ADR,且有病例特點(diǎn)、處理和轉(zhuǎn)歸等信息。排除臨床資料不完整或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2方法 查閱我院患者病歷記錄,匯總文獻(xiàn)報(bào)道的ADR患者資料,收集統(tǒng)計(jì)患者的人口學(xué)資料、原發(fā)病、用藥情況、ADR發(fā)生時(shí)間和臨床表現(xiàn)、臨床處理和轉(zhuǎn)歸等,由兩位研究者獨(dú)立查閱病歷,檢索并篩選文獻(xiàn),核對(duì)后提取數(shù)據(jù),并進(jìn)行回顧性匯總分析。

2 結(jié)果

2.1病例報(bào)告 本院共86人使用替雷利珠單抗,共接受化療310次。8例患者明確發(fā)生替雷利珠單抗所致ADR且資料完整(見(jiàn)表1,病例23～30)。5例為膀胱癌,2例為肺癌,1例為食管癌。所有患者替雷利珠單抗給藥方案均為每3周一次(q3w),每次200 mg。不良反應(yīng)相關(guān)性評(píng)價(jià):很可能3例(病例23、26、28),可能5例(病例24、25、27、29、30)。其中男7例,女1例,平均年齡(68.5±11.12)歲。3例患者發(fā)生骨髓抑制,2例發(fā)生胃腸道反應(yīng),其余3例分別發(fā)生急性腎損傷、甲狀腺功能減退和皮炎。6例ADR發(fā)生在首劑后1～2個(gè)療程內(nèi),即21～41 d內(nèi),1例發(fā)生較早(首劑后2 d),1例ADR發(fā)生較晚(首劑后94 d),所有患者均采取對(duì)癥治療,且ADR可逆。

表1 替雷利珠單抗藥物不良反應(yīng)的患者情況Tab.1 Data of patients with adverse drug reaction by tislelizumab

續(xù)表1 替雷利珠單抗藥物不良反應(yīng)的患者情況Tab.1 Data of patients with adverse drug reaction by tislelizumab

2.2文獻(xiàn)資料報(bào)告 檢索到中文文獻(xiàn)45篇,英文文獻(xiàn)10篇。根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn),最終納入21篇個(gè)案報(bào)道(其中中文11篇,英文10篇),共計(jì)22例患者(見(jiàn)表 1,病例1-22)。男18例,女4例。平均年齡(65.96±9.05)歲。15例為肺癌,1例食管癌,2例胃癌,2例膀胱癌,1 例宮頸癌,1例淋巴瘤。所有患者的替雷利珠單抗給藥方案均為每3周一次,每次200 mg。ADR發(fā)生時(shí)間首劑后7～147 d,中位發(fā)生時(shí)間37 d。6例ADR發(fā)生在20 d內(nèi)(第1個(gè)療程內(nèi)),6例發(fā)生在21～41 d內(nèi)(第2個(gè)療程內(nèi)),10例ADR發(fā)生在用藥42 d后。

在22例ADR中,有7例(31.82%)患者發(fā)生皮炎,占比最多,其次是腸炎(4例,18.18%)、腎炎(2例,9.09%)、肺炎(3例,13.64%)、肝炎(1例,4.55%)、心肌炎(1例,4.55%)、腎上腺皮質(zhì)功能減退(3例,13.64%)、垂體功能減退(1例,4.55%)。

2.3合并用藥情況 30例替雷利珠單抗所致ADR病例中,有聯(lián)合用藥的病例為24例(80.00%),使用最多的聯(lián)用藥物是紫杉醇和鉑類(10例),包括聯(lián)合使用紫杉醇脂質(zhì)體和卡鉑(4例)、紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)和卡鉑(4例)、紫杉醇脂質(zhì)體和奈達(dá)鉑(1例)、紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)和順鉑(1例);其他聯(lián)合用藥有吉西他濱3例、奧沙利鉑2例,阿扎胞苷2例、培美曲塞2例;紫杉醇脂質(zhì)體2例、紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)3例。還有6例未提及聯(lián)合用藥情況。

2.4累及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 30例替雷利珠單抗所致ADR累及的系統(tǒng)及臨床表現(xiàn),累及皮膚及其附件8例(26.67%),表現(xiàn)為水皰、皮疹等;累及消化系統(tǒng)/器官6例(20.00%),以胃腸炎和結(jié)腸炎為主,具體的臨床表現(xiàn)為惡心、腹瀉、腹痛、乏力、發(fā)熱等;累及泌尿系統(tǒng)4例(13.33%),表現(xiàn)為乏力、發(fā)熱,下肢水腫;累計(jì)血液系統(tǒng)3例(10.00%),表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板降低;累計(jì)內(nèi)分泌系統(tǒng)4例(13.33%),表現(xiàn)為乏力、皮質(zhì)功能減退、甲狀腺功能降低;累計(jì)呼吸道3例(10.00%),表現(xiàn)為咯嗽、咳痰、雙肺多發(fā)高密度灶、肺栓塞;累及肌肉功能1例,表現(xiàn)為肢體無(wú)力、吞咽困難;累及肝功能1例,表現(xiàn)為肝功能指標(biāo)異常。

2.5治療與轉(zhuǎn)歸 從收集的30例病例數(shù)據(jù)中,29例經(jīng)停藥或?qū)ΠY支持治療均好轉(zhuǎn),1例使用替雷利珠單抗發(fā)生嚴(yán)重腹瀉,使用糖皮質(zhì)激素及對(duì)癥治療后,仍然沒(méi)有緩解,最終死亡。8例皮疹中,5例出現(xiàn)水泡、大量滲出等嚴(yán)重的反應(yīng),使用糖皮質(zhì)激素和球蛋白后好轉(zhuǎn);對(duì)于消化系統(tǒng)反應(yīng),輕微的采用止吐及補(bǔ)液治療可好轉(zhuǎn),嚴(yán)重的需要使用糖皮質(zhì)激素、抗菌藥、聯(lián)合英夫利昔單抗或糞菌移植治療;對(duì)于內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng),多采用氫化可的松進(jìn)行治療。

3 討論

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)通過(guò)活化T細(xì)胞功能對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷的同時(shí),活化的T細(xì)胞也攻擊正常組織或增加自身抗體和細(xì)胞因子等誘發(fā)自身免疫性炎癥反應(yīng),引起一系列免疫治療相關(guān)不良反應(yīng),常見(jiàn)的ADR主要有肺炎、腹瀉及結(jié)腸炎、肝炎、內(nèi)分泌疾病和皮膚不良反應(yīng)。替雷利珠單抗2019年12月26日年在國(guó)內(nèi)上市,其說(shuō)明書(shū)主要不良反應(yīng)為發(fā)熱、甲狀腺功能減退癥、體質(zhì)量增加、瘙癢癥、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低等。

本研究匯總的30例ADR患者,男性占比和60歲以上占比最高,主要與該藥適應(yīng)證肺癌、肝癌等在男性中發(fā)病率高,用藥人群性別差異引起。文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生ADR平均年齡(65.96±9.05)歲,主要與該年齡段腫瘤發(fā)病率高,老年患者占比大有關(guān)。本院替雷利珠單抗導(dǎo)致的ADR患者和文獻(xiàn)報(bào)道案例從性別、年齡構(gòu)成基本一致。

替雷利珠單抗可以用于多種惡性腫瘤的治療,本次收集30例患者使用替雷利珠單抗主要用于治療肺癌、肝癌、膀胱癌、淋巴瘤等,用法用量都按照說(shuō)明書(shū)規(guī)定每3周一次,從本院使用情況看,普遍不良反應(yīng)輕微,發(fā)生在2個(gè)治療周期內(nèi),與文獻(xiàn)報(bào)道案例發(fā)生時(shí)間一致,文獻(xiàn)報(bào)道的22例患者中有12例不良反應(yīng)發(fā)生在2周內(nèi)。文獻(xiàn)中有4例患者[2,10,15-16],第一療程內(nèi)有輕微ADR,但自行慢慢緩解,繼續(xù)使用后在第2個(gè)化療周期發(fā)生嚴(yán)重ADR而不得不停止用藥,并進(jìn)行糖皮質(zhì)激素及對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)。因此,在使用替雷利珠單抗時(shí)一旦出現(xiàn)輕微ADR,在后續(xù)治療中仍需要繼續(xù)監(jiān)測(cè)。

免疫相關(guān)性皮膚反應(yīng)最常表現(xiàn)為斑丘疹和瘙癢,多數(shù)較輕,嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)較為罕見(jiàn),如 Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)/中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis,TEN)等,可能導(dǎo)致治療中斷,嚴(yán)重者甚至可能危及生命[23]。TEN表現(xiàn)為嚴(yán)重的皮膚藥疹反應(yīng),臨床表現(xiàn)為廣泛的紅斑、水皰、大皰、表皮壞死、松解、剝脫,伴有全身中毒癥狀和黏膜受累,死亡率極高[24]。本文收集的文獻(xiàn)中有8例出現(xiàn)脫屑、皮疹、瘙癢、水皰等典型TEN癥狀,本院有1例患者出現(xiàn)輕微的皮膚不良反應(yīng),均通過(guò)口服或靜脈激素治療和對(duì)癥治療后都好轉(zhuǎn)。

免疫相關(guān)胃腸毒性主要表現(xiàn)為腹瀉、結(jié)腸炎,腹瀉是最常見(jiàn)的不良反應(yīng),平均發(fā)生在3次輸注以后;抗PD-1單抗腹瀉發(fā)生率為12.1%～13.7%,結(jié)腸炎發(fā)生率為0.7%～1.6%,一旦出現(xiàn)腹瀉伴腹痛、直腸出血、大便黏液、發(fā)熱等,應(yīng)警惕腸炎可能[25-26]。目前免疫相關(guān)性腸炎尚無(wú)有效的預(yù)防措施,同步使用維生素D可顯著降低免疫相關(guān)結(jié)腸炎的發(fā)生率。治療上,對(duì)于2級(jí)及以上免疫相關(guān)性腸炎,無(wú)需等待結(jié)腸鏡檢查即可開(kāi)始糖皮質(zhì)激素治療,對(duì)于治療無(wú)效或3級(jí)或4級(jí)腸炎,可考慮加用免疫抑制劑英夫利昔單抗或維得利珠單抗治療;此外,對(duì)于難治性腸炎,亦可以考慮糞菌移植[27]。文獻(xiàn)報(bào)道1例患者[10]最初被診斷為濾泡性淋巴瘤,接受了氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、羥基柔紅霉素、癌蛋白和潑尼松(R-CHOP)化療、局部淋巴結(jié)放療4個(gè)周期的治療,不幸繼續(xù)發(fā)展,之后聯(lián)合使用替雷利珠單抗和阿扎胞苷治療異體造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)性急性髓系白血病,患者在第1至第7天皮下注射阿扎胞苷100 mg,第1天靜脈注射替雷利珠單抗200 mg,約20 d后,患者先后出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退、感染性腹瀉、發(fā)熱、休克。盡管通過(guò)對(duì)癥和抗菌治療緩解了患者的癥狀,但腹瀉繼續(xù)惡化。反復(fù)進(jìn)行病因?qū)W檢查后未發(fā)現(xiàn)明確的感染,多種抗生素治療被證明無(wú)效。之后糖皮質(zhì)激素減量,加用英夫利昔單抗,隨后出現(xiàn)便血、腸道感染、膿毒性休克和繼發(fā)于腸道移植物抗宿主病的代謝性酸中毒,并在6 d后死亡。免疫相關(guān)性腸炎是一種潛在的嚴(yán)重可致命的免疫相關(guān)毒副作用,其臨床特征不典型,尚缺乏對(duì)其全面的認(rèn)識(shí),臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)予以足夠的重視。

對(duì)于ICIs誘發(fā)的腎臟損傷的機(jī)制尚不明確,目前認(rèn)為其主要原因是ICIs非特異性刺激T細(xì)胞持續(xù)活化,活化的T細(xì)胞不能區(qū)分腫瘤組織與正常組織,導(dǎo)致對(duì)自身組織包括腎臟的損傷。本文收錄的4例腎損傷患者都采用停藥后,給予甲潑尼龍治療好轉(zhuǎn)。針對(duì)免疫相關(guān)性腎損傷的治療原則包括停用ICIs和其他具有腎毒性的藥物(如質(zhì)子泵抑制劑、非甾體抗炎藥、氨基苷類、萬(wàn)古霉素和造影劑),及時(shí)給予糖皮質(zhì)激素以及對(duì)癥支持治療。ICIs相關(guān)的內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)包括甲狀腺功能異常、垂體炎等,也可以累及腎上腺,表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。腎上腺皮質(zhì)功能減退癥發(fā)生率約0.7%,在聯(lián)合藥物治療患者中的發(fā)生率4.2%。ICIs治療導(dǎo)致內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性多為遲發(fā)性,ICIs相關(guān)原發(fā)性腎上腺功能不全中位發(fā)生時(shí)間為用藥后10周(1.5～36周)[28],本文病例發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能減退發(fā)生在用藥7個(gè)療程后,垂體功能減退發(fā)生在用藥2個(gè)療程后,與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

綜上所述,替雷利珠單抗作為我國(guó)自主研發(fā)的PD-1抑制劑,為腫瘤患者治療帶來(lái)新的希望,其免疫相關(guān)性ADR涉及多個(gè)系統(tǒng),但經(jīng)過(guò)停藥以及對(duì)癥治療后轉(zhuǎn)歸較好,但也存在導(dǎo)致嚴(yán)重的ADR的風(fēng)險(xiǎn),臨床醫(yī)師應(yīng)重視免疫相關(guān)ADR,正確評(píng)估患者的用藥獲益與風(fēng)險(xiǎn),加強(qiáng)用藥安全監(jiān)測(cè),保障臨床用藥安全合理。