張夢新 曾江維 馮凱 李金玉 部璇 張于 戈艷蕾 白靜

1 華北理工大學附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科 河北唐山 063000;2唐山市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科;3華北理工大學附屬醫(yī)院呼吸科

急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)指短時間內(nèi)腎功能持續(xù)減退的臨床綜合征。據(jù)統(tǒng)計,術后患者中AKI發(fā)病率達25%;且預后欠佳,AKI病死率為28%～90%,是臨床上的急危重癥[1,2]。圍手術期AKI的發(fā)病率逐年升高是當今臨床亟待解決的問題,構建AKI風險預測模型,準確評估其發(fā)生風險是近年臨床預警研究領域熱點,良好的預測模型對AKI風險患者具有高達80%的識別率,僅使用患者住院時長、體質(zhì)量指數(shù)、白細胞計數(shù)最大值等24個重要指標進行預測時仍有良好性能[3],本文就AKI預測模型的研究進展綜述如下。

1 圍手術期AKI

1.1定義及診斷 圍手術期AKI指術前5～7d至術后7～12d發(fā)生的以腎功能急劇減退為特征的臨床綜合征,表現(xiàn)為腎小球濾過率突然下降、伴隨血清肌酐(serum creatinine,Scr)濃度增加或尿量減少,或兩者都有[4]。2012年改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)確立的最新AKI診斷標準如下:48h內(nèi)血Scr水平升高≥0.3mg/dL(≥26.5umol/L)或超過基礎值的1.5倍及以上,且明確或經(jīng)推斷腎功能損害發(fā)生在7d之內(nèi);或持續(xù)6h尿量<0.5 mL/kg·h[5];目前臨床上使用上述標準診斷AKI,仍會存在漏診或滯后診斷的可能[6]。Scr水平或尿量作為AKI的診斷標準受多種因素影響[7],Scr水平在反映腎小球濾過率的同時還受代謝分泌的影響,且Scr水平升高常在腎臟損傷后的48～72h,而尿量易受到多種非腎性因素的影響,如:藥物代謝、體內(nèi)液體容量狀態(tài)等。AKI病情進展迅速,缺乏高特異度和靈敏度的診斷指標,臨床上難以對其早期診斷[8],從而延誤治療、影響預后。早期識別AKI是當前臨床診治的難點[9],因而對AKI高?；颊叩脑缙陲L險預測尤為重要。

1.2發(fā)病機制 患者術前的機體狀態(tài)、術中麻醉藥物的種類及麻醉方式、術中機體內(nèi)環(huán)境的改變、手術創(chuàng)傷和機體應激反應等圍手術期的多種因素均可能導致AKI的發(fā)生。目前,臨床上將AKI分為腎前性、腎性和腎后性。

1.2.1腎前性AKI 腎前性AKI主要由腎毛細血管灌注壓減低所致,原因包括:細胞外液減少、有效循環(huán)血容量下降、入球小動脈收縮或出球小動脈擴張。

1.2.2腎性AKI 腎性AKI以缺血和或腎毒性物質(zhì)導致的急性腎小管壞死(acute tubual necrosis,ATN)最為常見。ATN的病因可分為三類:(1)腎組織缺血缺氧:在圍手術期,術前患者機體狀態(tài)及術中麻醉可能誘發(fā)的低血壓性休克均可導致腎組織持續(xù)低灌注,介入手術或血管手術后的急性動脈栓塞、夾層動脈瘤撕裂等可能導致腎血管的阻塞。(2)中毒性損傷:各種內(nèi)外源性毒素均可直接導致腎小管上皮損傷。(3)炎癥反應:炎癥反應直接損傷血管內(nèi)皮細胞,同時腎小管細胞產(chǎn)生的白細胞介素-6、白細胞介素-8、腫瘤壞死因子等炎癥介質(zhì)也可損傷內(nèi)皮細胞。

1.2.3腎后性AKI 腎后性AKI主要是由于尿路梗阻,尿路壓力增高反向傳導至腎臟所致,手術因素較少導致此類AKI發(fā)生。

AKI的發(fā)病因素復雜,腎缺血低灌注、腎缺血-再灌注損傷、腎動脈栓塞、交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及炎癥反應和氧化應激反應的激活、腎毒性物質(zhì)等都均會導致AKI的發(fā)生和發(fā)展。

1.3危險因素 圍手術期AKI相關危險因素可以分為術前、術中、術后三個方面。術前危險因素在于患者自身機體狀態(tài),內(nèi)環(huán)境代謝紊亂、惡性腫瘤、冠心病、高血壓、充血性心力衰竭、糖尿病等基礎疾病會損傷腎血管及腎小球濾過功能,導致圍手術期AKI風險升高[1]。術中危險因素包括手術和麻醉兩方面。對機體而言,手術可能引起橫紋肌溶解,也可能出現(xiàn)血容量驟降、低氧血癥以及機體應激反應、炎癥反應的發(fā)生。麻醉劑的種類和劑量、麻醉方式的選擇及麻醉過程中機體血流動力學的管控均與AKI的發(fā)生有關。術后的危險因素一是腎毒性藥物的應用,如血管造影劑、氨基糖苷類抗生素、利尿劑等;二是術后機體狀態(tài)變化,心臟術后心排血量的改變、手術相關感染、移植術后的免疫排斥反應等均可導致AKI。

2 生物標志物

目前臨床上診斷AKI的關鍵指標為Scr水平和尿量,但兩者具有局限性和滯后性。尋找預測AKI效能更高的生物標志物成為當今臨床預警研究熱點[11,12]。目前AKI的生物標志物主要包括[13]金屬蛋白酶組織抑制劑-2(Tissue inhibitor of metallo proteinase-2 , TIMP-2)、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-7(Insulin-like growth factor binding protein 7, IGFBP-7)、肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(liver fatty acid binding protein,L-FABP)、中性粒細胞明膠酶相關脂質(zhì)沉積蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)、白細胞介素-18(Inter leukin-18,IL-18)、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosaminidase,NAG)等。生物標志物有助于預測AKI的發(fā)生及嚴重AKI患者的死亡風險,但現(xiàn)有生物標志物在臨床上預測AKI均存在一定局限性,尚需尋找高特異度及靈敏度的生物標志物[11,14]。

AKI病理生理機制復雜,單一的生物標志物預測AKI難以獲得良好的預測效能。L-FABP是一種能夠結(jié)合疏水脂質(zhì)的配體,腎損傷時,尿L-FABP水平會迅速升高,且持續(xù)高水平表達,但其預測性能受合并肝腎疾病的影響[15-17]。NAG是存在于近端腎小管細胞中的溶酶體酶,腎臟受損后,NAG被釋放隨尿液排出,對AKI有一定的診斷作用[18]。NGAL是一種脂質(zhì)運載蛋白,其可誘導成人腎臟上皮細胞形成,且與機體內(nèi)的免疫反應、炎癥表達、腫瘤生長以及脂質(zhì)代謝均高度相關[19]。目前NGAL已被認為是預測腎小管損傷有效的標記物。有研究顯示在ST段抬高型心肌梗死患者中,NGAL可早于Scr等提示腎小管損傷[20,21]。另外Banai等[22]發(fā)現(xiàn)NGAL是經(jīng)皮冠狀動脈介入術后并發(fā)AKI的獨立預測因子。但NGAL升高易受高血壓、慢性腎臟病等AKI合并癥的影響,特異度不高[23]。IL-18在AKI發(fā)生后4～6h即可在尿液中檢測到,12h達高峰。但其在心肺損傷、尿路感染、膿毒癥、免疫性疾病中表達水平也會升高,因此預測AKI特異性欠佳[24,25]。

不同生物標志物根據(jù)各自特性聯(lián)合應用可能獲得更大的診斷效能,尿NAG與L-FABP聯(lián)合應用在對AKI的診斷以及改善AKI的風險預測方面均優(yōu)于單獨的生物標志物[24,26]?，F(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)的AKI生物標志物中,尿液TIMP-2濃度和IGFBP-7濃度的乘積(TIMP-2·IGFBP-7)最具代表性。TIMP-2是一種金屬蛋白酶組織抑制劑,參與腎臟發(fā)育及免疫調(diào)節(jié)過程。IGFBP-7是一種胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白,血、尿均可檢測出,在各臟器中以腎臟表達最多,在腎小球、腎小管的表達水平各不相同[27-29]。尿液中TIMP-2·IGFBP-7能夠在腎小管上皮細胞損傷的早期出現(xiàn)高表達,并且可在12h內(nèi)預測AKI 2～3期的發(fā)生,顯著提高AKI預測效能[30,31]。研究顯示TIMP-2·IGFBP-7在術后危重患者AKI風險預測中表現(xiàn)良好,合并糖尿病、慢性腎臟病不會影響其預測效能[32,33]。當前對于TIMP-2·IGFBP-7的研究樣本多為外科術后患者,可能存在選擇偏倚,未來應當將研究人群多樣化,以分析其在不同人群中的預測效能。此外,還應進一步分析標本獲取時間與預測效能存在的關系,以明確TIMP-2·IGFBP-7在不同類型AKI中的生化代謝機制,從而指導不同程度AKI的診斷與臨床干預靶點。各項研究生物標志物的具體機制不同,上述生物標志物支持早期診斷AKI的數(shù)據(jù)尚不完善,還需進行嚴格的驗證。

3 預測模型研究

近年,圍手術期AKI發(fā)病率逐年增高,直接影響患者遠期預后[34]。構建圍手術期AKI預測模型以早期發(fā)現(xiàn)AKI,可為臨床治療提供有效指導。當前手術相關的AKI研究大致可分為心血管手術和非心血管手術兩類。

3.1心血管手術AKI風險預測模型研究 Demirjian等[35]將圍手術期相關影響因素納入研究,建立心臟手術后AKI預測模型,并對該模型進行外部驗證。結(jié)果顯示,在術后72h內(nèi)和術后14d內(nèi)AUC分別為0.876(95%CI:0.907～0.926)和 0.854(95%CI:0.850～0.861),提示該模型對中重度AKI具有良好的預測效能,但需進一步研究確定使用該預測模型能否改善患者的臨床結(jié)局。一項關于心臟瓣膜置換術后AKI的研究顯示,血紅蛋白、纖維蛋白原、血清尿酸、體外循環(huán)時間為心臟瓣膜置換術后AKI的獨立危險因素,且據(jù)此構建的模型具有良好的預測效能[36]。Coulson等[37]致力于開發(fā)更簡單的、可用于臨床風險分層的心臟手術后AKI預測模型,其研究共納入22731例心臟手術患者,結(jié)果顯示當AKI作為觀察終點時,其開發(fā)的簡易模型與傳統(tǒng)的10個變量的復雜模型之間無顯著差異。Kuno等[38]經(jīng)皮冠狀動脈介入術后AKI研究中,采用機器學習技術構建的預測模型能夠以較少的臨床變量進行充分的風險量化,易于篩選高危AKI患者,該技術可優(yōu)化預測模型,提高已有模型的普適性。以上心血管手術AKI預測模型均具有良好的預測效能,但均有研究樣本單一、模型普適性較低的特點,未來還需要更多的外部驗證和重新校準以便廣泛使用。

3.2非心血管手術AKI風險預測模型研究 Bell等[39]關于骨科術后AKI的研究證明:年齡、男性、糖尿病、低腎小球濾過率、應用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑、處方藥物數(shù)量等是術后AKI的獨立預測因子,該研究中開發(fā)的預測模型對接受骨科手術的患者具有良好的預測性能,但該研究數(shù)據(jù)均為骨科手術環(huán)境中的常規(guī)收集數(shù)據(jù),仍需要大樣本隨機對照試驗進一步驗證。Lee等[40]基于梯度提升算法建立的預測模型對于肝移植術后AKI具有很高的預測效能,且基于此模型開發(fā)的風險估計器可在手術結(jié)束時預測AKI,并可用于實時預測。Bao等[41]在成人原位肝移植術后AKI研究中,基于手術時間和終末期肝病血清鈉評分建立的預測模型,其AUC為0.762,敏感性79.3%,特異性61.4%,該模型在識別術后AKI高風險患者方面具有預測價值,利于臨床實踐應用,但由于為單中心回顧性研究,可能出現(xiàn)樣本選擇偏倚,同時存在樣本量較小的問題。

目前手術相關AKI危險因素及風險預測研究多是單中心、單病種取樣,雖然結(jié)果均具有良好的預測效能,但研究的手術類型單一、樣本量小,研究結(jié)論普適性較差。未來應該基于一個大樣本量、數(shù)據(jù)全面、包含不同類型手術的數(shù)據(jù)庫研究圍手術期AKI,從而得到普適性結(jié)論,為臨床工作提供較大的參考價值。

4 展望

圍手術期AKI發(fā)病率呈升高趨勢,預后不良。早期、及時診斷AKI是關鍵。圍手術期AKI相關的早期風險預測常使用以下兩種方法:一是尋找高靈敏度、高特異度的生物標志物,這需要進行大量的實驗來明確;二是構建具備高效能、高普適性的風險預測模型,以改善圍手術期高風險AKI人群的臨床結(jié)局?；谝粋€大樣本量、數(shù)據(jù)準確的數(shù)據(jù)庫構建AKI風險預測模型具有廣闊前景,這將是當前乃至未來的一個長期研究方向。