基金項目：甘肅省自然科學基金（22JR5RA665）；甘肅省科技廳青年科技計劃項目（23JRRA1315）；甘肅省人民醫(yī)院優(yōu)秀碩/博士培育計劃項目（22GSSYD-13）

通信作者：謝萍，E-mail：pingxie66@163.com

【摘要】放射性心臟損傷（RIHD）是放射引起的一系列心血管并發(fā)癥的統(tǒng)稱，其臨床主要表現(xiàn)有冠狀動脈疾病、心肌病變、瓣膜病、心包炎、心包積液以及心律失常等。目前認為，線粒體功能障礙是RIHD的主要機制之一。心肌細胞含有大量線粒體，在輻射刺激下，線粒體基因、線粒體膜、氧化呼吸鏈、線粒體動力學等均發(fā)生不同程度的功能變化，可以影響心肌細胞的結(jié)局?，F(xiàn)就RIHD過程中線粒體功能變化研究進展進行綜述。

【關鍵詞】放射性心臟損傷；線粒體功能；線粒體基因組；線粒體動力學；線粒體自噬

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.06.018

Mitochondrial Dysfunction and Radiation-Induced Heart Disease

YAN Wenting1，HUANG Yuan1，WANG Gang2，LI Yanling3，XIE Ping3

（1.The First Clinical Medical College of Gansu University of Chinese Medicine，Lanzhou 730000，Gansu，China；2.The First Clinical Medical College of Lanzhou University，Lanzhou 730000，Gansu，China；3.Department of Cardiology，Gansu Provincial Hospital，Lanzhou 730000，Gansu，China）

【Abstract】Radiation-induced heart disease （RIHD） is a collective term for a range of radiation-induced cardiovascular complications that manifest clinically as coronary artery disease，cardiomyopathy，valvular disease，pericarditis，pericardial effusions and arrhythmias etc.At present，it is accepted that mitochondrial dysfunction is one of the main mechanisms of RIHD.Cardiomyocytes contain a large number of mitochondria，and in response to radiation stimulation，mitochondrial genes，mitochondrial membranes，oxidative respiratory chain，and mitochondrial dynamics all undergo variable degrees of functional changes that can affect cardiomyocyte outcome.In this paper，we review the research on mitochondrial dysfunction mechanisms in RIHD as follows.

【Keywords】Radiation-induced heart disease；Mitochondria function；Mitochondrial genome；Mitochondrial dynamics；Mitophagy

心臟曾一度被認為是一個抗輻射器官，自20世紀60年代起，放射引起的心臟損傷在接受胸部放療的幸存者中被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)和報道［1-2］。迄今大量的研究［3］證實，胸部放療與長期的心臟不良反應相關，被認為是心血管事件的獨立危險因素，通過引起冠狀動脈與微血管損傷、心肌的纖維化、心包炎和瓣膜病變等來影響患者的預后，增加腫瘤患者的死亡率。在現(xiàn)代精準放療的背景下，癌癥特異性死亡率的下降和幸存人口的老齡化使得潛伏期較長的心臟放射毒性日益凸顯。

為了滿足心臟跳動的機械應力和代謝需求，成年心肌細胞含有大量線粒體，在維持細胞功能、能量代謝水平與決定細胞命運的過程中起著重要的作用，在放射性心臟損傷（radiation-induced heart disease，RIHD）中，其作為一個重要的靶點不可忽視。研究［4］表明，無論是低劑量還是高劑量的輻射，都對線粒體有著明顯的毒性作用，包括影響線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）的數(shù)量和質(zhì)量，阻斷線粒體呼吸鏈功能，誘導氧化應激，影響線粒體相關蛋白的活性等，最終影響細胞的結(jié)局?，F(xiàn)就RIHD中線粒體功能障礙及其主要分子機制進行綜述，以期為RIHD的防治策略提供新的思路。

1" 線粒體基因

線粒體攜帶有自己的遺傳物質(zhì)即mtDNA，在1 000多種不同的線粒體蛋白中，約99%由核DNA（nuclear DNA，nDNA）編碼，在細胞質(zhì)核糖體上合成，然后通過多種運輸途徑進入線粒體，而線粒體基因組則參與編碼了人類呼吸鏈上13個重要的氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）多肽［5］。母系遺傳的mtDNA缺乏組蛋白的保護，在細胞內(nèi)有數(shù)千個拷貝，具有較高的突變率，并且其更靠近OXPHOS的發(fā)生位點，因而也更容易受到外源性毒性物質(zhì)和內(nèi)源性活性氧（reactive oxygen species，ROS）的氧化損傷。近期的研究［6］認為，mtDNA作為被低估的炎癥激活因子，其失調(diào)可以影響線粒體的能量生成和信號轉(zhuǎn)導，促進炎癥、自身代謝和退行性疾病的發(fā)展。根據(jù)Siqueira等［7］的研究，與對照組相比，在接受不同劑量輻射的心臟組織中，都觀察到了mtDNA含量與突變水平的增加。輻射刺激后，mtDNA的拷貝數(shù)、異質(zhì)性以及線粒體生物發(fā)生相關nDNA的活性明顯升高，并隨著輻射劑量和恢復時間的增加而增加，這被認為是線粒體生物發(fā)生激活的結(jié)果，作為一種補償機制或適應性反應，使得細胞能夠在輻射暴露后存活。

除了mtDNA外，許多與線粒體功能相關的nDNA在輻射誘導心臟毒性的過程中也存在表達差異。一項針對不同心臟輻射敏感性的大鼠的基因研究［8］顯示，線粒體功能相關基因存在明顯的表達差異，包括SURF1、NDUFAF1、NDUFS1、CAT以及核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）等。最近的一項研究［9］表明，輻射（5 Gy）誘導了TFAM和PGC-1α基因轉(zhuǎn)錄的顯著增加，促進了mtDNA的復制與線粒體的生物發(fā)生。事實上，mtDNA的損傷與突變會導致OXPHOS復合物活性的下降，影響腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）的產(chǎn)生，同時DNA損傷反應與修復又是一個耗能的過程，因此，細胞通過mtDNA和線粒體生物發(fā)生的激活來滿足ATP的代償需求。

2" 線粒體氧化應激

電離輻射可以直接作用于大分子物質(zhì)如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、DNA等，造成其結(jié)構(gòu)的破壞，也可以與周圍介質(zhì)（主要是水）相互作用，產(chǎn)生水的輻解產(chǎn)物如一氧化氮和ROS，間接在體內(nèi)造成損傷。目前認為，間接作用在輻射的生物學效應中占主要地位。細胞受到輻射損傷后，除了來源于水分子的ROS，其他生物來源的ROS尤其是線粒體ROS 在氧化損傷過程中占主導地位。過量的ROS可以觸發(fā)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP） 的持續(xù)性開放，同時，mtDNA 和呼吸鏈的損傷又進一步增加ROS的產(chǎn)生，這種ROS引起的mPTP的開放和ROS的二次產(chǎn)生過程被稱為“ROS誘導的ROS釋放”，最終導致體內(nèi)ROS的級聯(lián)擴增［10］。此外，氧化損傷還可能通過細胞間通信機制從靶向細胞擴散到鄰近的非靶向細胞，進而誘導廣泛的氧化損傷，這被稱之為“旁觀者效應”，它可以誘導基因組的不穩(wěn)定性，并在子代細胞中持續(xù)存在，造成長期的影響。

抗氧化酶是體內(nèi)防止自由基損害的第一道防線，其中錳超氧化物歧化酶（manganese superoxide dismutase，MnSOD）定位于線粒體。Oberley等［11］的研究通過對小鼠心臟的局部X射線照射，發(fā)現(xiàn)輻射誘導了MnSOD的活性和蛋白表達的明顯增加，這與Akashi等［12］的研究結(jié)果一致。此外，基于MnSOD開發(fā)的輻射保護劑和基因療法都有助于增強細胞和組織的輻射抗性［13］。這些結(jié)果表明了線粒體定位的抗氧化酶在保護細胞免受電離輻射誘導的氧化應激中的重要地位。

3" 線粒體質(zhì)量控制

3.1" 線粒體能量代謝

心臟是人體中能量轉(zhuǎn)換效率極高的器官之一，它擁有強大的代謝能力，可以通過代謝許多能量底物來滿足其高能量的需求。正常情況下，心臟中95%的ATP來源于線粒體OXPHOS過程，其主要貢獻者是脂肪酸（40％～60%）和葡萄糖（20％～40%）［14］。在Lamartine等［15］的研究中，超過20%的輻射應答基因與能量代謝相關，包括編碼線粒體ATP合酶的兩個基因（ATP5G3，ATP5C1），編碼線粒體呼吸鏈蛋白的基因（細胞色素C，細胞色素C氧化酶6B、7B），OXPHOS基因（泛醌-細胞色素C還原酶）等，其他誘導的基因則參與糖酵解（磷酸甘油酸變位酶、磷酸甘油酸激酶1、磷酸丙糖異構(gòu)酶）、葡萄糖代謝和轉(zhuǎn)運。

研究［16］表明，輻射增加了心臟組織中參與OXPHOS的蛋白水平，包括ATP合酶、NADH脫氫酶和細胞色素C氧化酶。此外，代謝相關蛋白脂肪酸合酶在輻射暴露后表達上調(diào)，ATP水平下降，乳酸在受輻射的心臟組織中積累［17］。Pearce等［18］通過輻射處理分離的牛心臟線粒體后，觀察到線粒體功能的抑制與呼吸鏈復合物Ⅰ和Ⅲ有關。在Barjaktarovic等［19］的研究中，小鼠心臟輻射4周后的蛋白質(zhì)組學分析顯示，共有25個下調(diào)的蛋白，這些蛋白與OXPHOS、丙酮酸代謝和細胞骨架結(jié)構(gòu)相關。這些結(jié)果表明，線粒體呼吸鏈復合物對電離輻射有直接的反應，影響著電子傳遞和ATP的合成，這與心力衰竭中呼吸鏈復合物活性受損相似［20］。因此，輻射誘導的能量代謝和氧化還原的紊亂可能會在后期心肌功能障礙過程中發(fā)揮重要的生物學作用。

3.2" 線粒體動力學

在許多細胞中，線粒體是高度動態(tài)的，它們通過各種線粒體蛋白調(diào)節(jié)裂變與融合過程，來維持形態(tài)、結(jié)構(gòu)與功能穩(wěn)態(tài)（圖1）。線粒體融合受到線粒體融合蛋白（mitofusion，Mfn）1、2和視神經(jīng)萎縮蛋白1的調(diào)控，通過促進正常和功能失調(diào)的線粒體融合，交換線粒體物質(zhì)，包括mtDNA、蛋白質(zhì)、脂類等小分子，將“不健康”的線粒體恢復成功能完整的線粒體，以應對毒性應激。線粒體分裂依賴于動力相關蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1），線粒體分裂不但可以增加線粒體數(shù)量，還可以將受損的線粒體成分包裝成一個子線粒體，再通過線粒體自噬清除，這有助于恢復正常的線粒體形態(tài)與功能［21］。研究［22］表明，輻射刺激誘導了線粒體的碎片化，增加了Drp1的表達，而通過使用Drp1抑制劑則發(fā)現(xiàn)線粒體分裂被明顯減弱，這證實了輻射誘導的線粒體分裂與Drp1的相關性。此外，Drp1表達的下調(diào)抑制了輻射誘導的高水平的線粒體分裂，減少了ROS的產(chǎn)生和DNA的損傷，改善了線粒體功能［23］。這些結(jié)果表明，線粒體分裂與融合的動態(tài)平衡作為適應性應激反應，有助于線粒體靈活重構(gòu)線粒體網(wǎng)絡，以滿足區(qū)域特異性的細胞需求。

值得注意的是，心臟中線粒體的形態(tài)動力學與大多數(shù)其他組織不同，成人心臟中線粒體位置固定，圍繞肌絲呈高度有序的晶體狀排列，有小振幅的快速振動，為肌肉收縮和與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等其他細胞器和細胞骨架的相互作用提供能量［24］。最近的研究［25］表明，分裂和融合蛋白可能通過與形態(tài)變化不直接相關的獨特機制來調(diào)節(jié)線粒體的呼吸作用與能量產(chǎn)生。此外，Mfn1/2將線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)連接在一起，二者的相互作用對于Ca2+和ROS信號轉(zhuǎn)導有著重要的調(diào)控作用［26］。線粒體動力學是一個新興的研究領域，心臟區(qū)域特異性的線粒體動力學研究將會是一個有趣的探索方向。

3.3" 線粒體自噬

線粒體自噬是指通過自噬體選擇性地清除多余或損傷的線粒體，隨后通過溶酶體對其進行分解代謝的過程，是重要的線粒體質(zhì)量控制機制（圖1）。線粒體受損后發(fā)生去極化，PTEN誘導激酶1（pten induced kinase 1，PINK1）作為線粒體損傷的標簽，在線粒體外膜積聚，同時募集并激活細胞質(zhì)中的E3泛素蛋白連接酶Parkin（E3 ubiquitin-protein ligase parkin，Parkin），激活的Parkin參與泛素化線粒體表面的多種膜蛋白如Mfn1、Mfn2，并誘導受損線粒體的自噬性清除。

在RIHD中，大量ROS的產(chǎn)生與DNA損傷是主要的誘導線粒體自噬的因素，被認為是線粒體自噬的上游激動劑。在一項輻射（20 Gy）誘導大鼠的心臟肥大的研究［27］中，電離輻射上調(diào)了PINK1和Parkin蛋白的表達，激活了線粒體自噬。Yu等［28］研究表明，電離輻射誘導的自噬通過消除ROS、炎癥和代謝產(chǎn)物等損傷信號，減輕線粒體損傷，發(fā)揮細胞保護的作用。而對線粒體自噬的抑制則會增加基因的損傷與ROS的產(chǎn)生，并導致細胞死亡［29］。此外，Dan等［30］研究發(fā)現(xiàn)，SPATA18蛋白區(qū)別于傳統(tǒng)的線粒體自噬通路，通過對線粒體自噬的調(diào)控改變了輻射后DNA的損傷水平。總之，線粒體自噬在維持心肌細胞線粒體質(zhì)量和氧化還原穩(wěn)態(tài)方面起到了重要的維護作用，提示其可作為心血管損傷管理中的潛在治療靶點。

4" 靶向線粒體的防治

輻射誘導的過量ROS的產(chǎn)生與持續(xù)性的氧化應激被認為是造成RIHD晚期并發(fā)癥的主要原因，而線粒體作為體內(nèi)ROS的主要來源，靶向線粒體的抗氧化治療也成了輻射防護的主要策略。體內(nèi)和體外研究［31］表明，增加酪氨酸磷酸酶線粒體1的表達可以降低輻射后心肌細胞ROS水平，維持線粒體膜電位水平，進而保護心肌細胞免受輻射誘導的壞死。MitoQ作為抗ROS的“明星分子”，能夠在輻射作用下抵抗線粒體氧化應激，減輕正常組織與細胞的衰老或損傷。最近的研究［32］發(fā)現(xiàn)，基于MitoQ構(gòu)建的偽線粒體膜電位通過誘導細胞自噬，調(diào)節(jié)細胞能量供應，在輻射保護過程中發(fā)揮了重要作用。此外，通過將MnSOD注入線粒體已被證明可以減少輻射誘導的細胞損傷［33］。Nrf2是氧化應激相關的重要轉(zhuǎn)錄因子，在維持體內(nèi)氧化還原和線粒體功能穩(wěn)態(tài)的過程中起著重要作用。研究［34-35］表明，中草藥湯劑“當歸補血湯”和左旋肉堿治療都可以通過Nrf2相關通路抑制輻射誘導的ROS的產(chǎn)生，減少細胞凋亡，減輕心臟功能的損傷。Cui等［36］的研究表明，苦瓜來源的細胞外囊泡對RIHD有著潛在的保護作用，它有助于清除輻照后細胞線粒體ROS的產(chǎn)生，平衡線粒體膜電位水平，起到了緩解心肌損傷與纖維化的作用。近年來，對線粒體結(jié)構(gòu)和功能的矯正研究發(fā)展迅速，例如，通過基因組編輯技術修復mtDNA突變［37］，通過線粒體替代療法補充健康的線粒體來緩解各種應激源造成的損傷［38］等，這些技術的應用還處于起步階段，仍有待探索與優(yōu)化。

5" 總結(jié)與展望

心臟的靶向防護一直是一個重要的臨床問題。RIHD目前沒有有效的預防與治療藥物，能減少心臟晚期并發(fā)癥的唯一方法是盡量減少心臟的放射線暴露。線粒體功能障礙是心肌細胞損傷的一個重要標志，電離輻射作為外在刺激因素，會引起心臟線粒體的形態(tài)學損傷和非短暫的線粒體功能改變，對于需要大量做功的心臟和終末分化的心肌細胞而言，維持線粒體正常功能對心臟疾病的防治具有重要意義。

目前，針對抗氧化劑治療和基因治療作為輻射防護策略，的確可以緩解輻射誘導的線粒體氧化應激、減少DNA損傷和細胞死亡［39］。然而，抗氧化劑在保護正常組織器官的同時，也同樣對腫瘤細胞有著保護效應，因此，對于放療患者在治療過程中是否需要補充抗氧化劑這一問題依舊沒有定論［40］。目前有關于RIHD中線粒體功能障礙的研究有限，深入了解心臟線粒體在放療中的結(jié)構(gòu)與功能變化，將有助于線粒體靶向藥物或生物小分子藥物的研究和開發(fā)，進而為RIHD的防治研究提供新的思路與靶點。

參考文獻

［1］Abravan A，Price G，Banfill K，et al.Role of real-world data in assessing cardiac toxicity after lung cancer radiotherapy［J］.Front Oncol，2022，12：934369.

［2］李廷翠，崔鳴，朱丹.放射性心臟損傷的研究進展［J］.心血管病學進展，2021，42（9）：769-772.

［3］Vallerio P，Maloberti A，Palazzini M，et al.Thoracic radiotherapy as a risk factor for heart ischemia in subjects treated with chest irradiation and chemotherapy and without classic cardiovascular RISK factors［J］.Radiother Oncol，2020，152：146-150.

［4］Shimura T，Kobayashi J，Komatsu K，et al.Severe mitochondrial damage associated with low-dose radiation sensitivity in ATM- and NBS1-deficient cells［J］.Cell Cycle，2016，15（8）：1099-1107.

［5］Akbari M，Nilsen HL，Montaldo NP.Dynamic features of human mitochondrial DNA maintenance and transcription［J］.Front Cell Dev Biol，2022，10：984245.

［6］Koller A，Lamina C，Brandl C，et al.Systemic evidence for mitochondrial dysfunction in age-related macular degeneration as revealed by mtDNA copy number measurements in peripheral blood［J］.Int J Mol Sci，2023，24（22）：16406.

［7］Siqueira RG，Silva DA，Melo LD，et al.Common deletion （CD） in mitochondrial DNA of irradiated rat heart［J］.An Acad Bras Cienc，2014，86（2）：685-694.

［8］Schlaak RA，F(xiàn)rei A，Schottstaedt AM，et al.Mapping genetic modifiers of radiation-induced cardiotoxicity to rat chromosome 3［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2019，316（6）：H1267-H1280.

［9］Abdullaev S，Gubina N，Bulanova T，et al.Assessment of nuclear and mitochondrial DNA，expression of mitochondria-related genes in different brain regions in rats after whole-body X-ray irradiation［J］.Int J Mol Sci，2020，21（4）：1196.

［10］Pohjoismki JLO，Goffart S.Adaptive and pathological outcomes of radiation stress-induced redox signaling［J］.Antioxid Redox Signal，2022，37（4-6）：336-348.

［11］Oberley LW，St Clair DK，Autor AP，et al.Increase in manganese superoxide dismutase activity in the mouse heart after X-irradiation［J］.Arch Biochem Biophys，1987，254（1）：69-80.

［12］Akashi M，Hachiya M，Paquette RL，et al.Irradiation increases manganese superoxide dismutase mRNA levels in human fibroblasts.Possible mechanisms for its accumulation［J］.J Biol Chem，1995，270（26）：15864-15869.

［13］Greenberger JS，Mukherjee A，Epperly MW.Gene therapy for systemic or organ specific delivery of manganese superoxide dismutase［J］.Antioxidants （Basel），2021，10（7）：1057.

［14］Karwi QG，Jrg AR，Lopaschuk GD.Allosteric，transcriptional and post-translational control of mitochondrial energy metabolism［J］.Biochem J，2019，476（12）：1695-1712.

［15］Lamartine J，F(xiàn)ranco N，le Minter P，et al.Activation of an energy providing response in human keratinocytes after gamma irradiation［J］.J Cell Biochem，2005，95（3）：620-631.

［16］Azimzadeh O，Scherthan H，Sarioglu H，et al.Rapid proteomic remodeling of cardiac tissue caused by total body ionizing radiation［J］.Proteomics，2011，11（16）：3299-3311.

［17］Xu P，Yi Y，Luo Y，et al.Radiation-induced dysfunction of energy metabolism in the heart results in the fibrosis of cardiac tissues［J］.Mol Med Rep，2021，24（6）：842.

［18］Pearce LL，Epperly MW，Greenberger JS，et al.Identification of respiratory complexesⅠand Ⅲ as mitochondrial sites of damage following exposure to ionizing radiation and nitric oxide［J］.Nitric Oxide，2001，5（2）：128-136.

［19］Barjaktarovic Z，Schmaltz D，Shyla A，et al.Radiation-induced signaling results in mitochondrial impairment in mouse heart at 4 weeks after exposure to X-rays［J］.PLoS One，2011，6（12）：e27811.

［20］Bhullar SK，Dhalla NS.Status of mitochondrial oxidative phosphorylation during the development of heart failure［J］.Antioxidants （Basel），2023，12（11）：1941.

［21］Chen W，Zhao H，Li Y.Mitochondrial dynamics in health and disease：mechanisms and potential targets［J］.Signal Transduct Target Ther，2023，8（1）：333.

［22］Bo T，Yamamori T，Yamamoto K，et al.Mitochondrial fission promotes radiation-induced increase in intracellular Ca2+ level leading to mitotic catastrophe in mouse breast cancer EMT6 cells［J］.Biochem Biophys Res Commun，2020，522（1）：144-150.

［23］Kobashigawa S，Kashino G，Suzuki K，et al.Ionizing radiation-induced cell death is partly caused by increase of mitochondrial reactive oxygen species in normal human fibroblast cells［J］.Radiat Res，2015，183（4）：455-464.

［24］Kuznetsov AV，Hermann M，Saks V，et al.The cell-type specificity of mitochondrial dynamics［J］.Int J Biochem Cell Biol，2009，41（10）：1928-1939.

［25］von der Malsburg A，Sapp GM，Zuccaro KE，et al.Structural mechanism of mitochondrial membrane remodelling by human OPA1［J］.Nature，2023，620（7976）：1101-1108.

［26］Nichtová Z，F(xiàn)ernandez-Sanz C，de la Fuente S，et al.Enhanced mitochondria-SR tethering triggers adaptive cardiac muscle remodeling［J］.Circ Res，2023，132（11）：e171-e187.

［27］Gao A，Zou J，Mao Z，et al.SUMO2-mediated SUMOylation of SH3GLB1 promotes ionizing radiation-induced hypertrophic cardiomyopathy through mitophagy activation［J］.Eur J Pharmacol，2022，924：174980.

［28］Yu L，Yang X，Li X，et al.Pink1/PARK2/mROS-dependent mitophagy initiates the sensitization of cancer cells to radiation［J］.Oxid Med Cell Longev，2021，2021：5595652.

［29］Yang P，Luo X，Li J，et al.Ionizing radiation upregulates glutamine metabolism and induces cell death via accumulation of reactive oxygen species［J］.Oxid Med Cell Longev，2021，2021：5826932.

［30］Dan X，Babbar M，Moore A，et al.DNA damage invokes mitophagy through a pathway involving Spata18［J］.Nucleic Acids Res，2020，48（12）：6611-6623.

［31］Yi J，Yue L，Zhang Y，et al.PTPMT1 protects cardiomyocytes from necroptosis induced by γ-ray irradiation through alleviating mitochondria injury［J］.Am J Physiol Cell Physiol，2023，324（6）：C1320-C1331.

［32］Bao X，Liu X，Wu Q，et al.Mitochondrial-targeted antioxidant MitoQ-mediated autophagy：a novel strategy for precise radiation protection［J］.Antioxidants （Basel），2023，12（2）：453.

［33］Epperly MW，Sacher JR，Krainz T，et al.Effectiveness of analogs of the GS-nitroxide，JP4-039，as total body irradiation mitigators［J］.In Vivo，2017，31（1）：39-43.

［34］Huang Y，Cheng M，Wang X，et al.Dang Gui Bu Xue Tang，a conventional Chinese herb decoction，ameliorates radiation-induced heart disease via Nrf2/HMGB1 pathway［J］.Front Pharmacol，2022，13：1086206.

［35］Fan Z，Han Y，Ye Y，et al.l-carnitine preserves cardiac function by activating p38 MAPK/Nrf2 signalling in hearts exposed to irradiation［J］.Eur J Pharmacol，2017，804：7-12.

［36］Cui WW，Ye C，Wang KX，et al.Momordica.charantia—Derived extracellular vesicles-like nanovesicles protect cardiomyocytes against radiation injury via attenuating DNA damage and mitochondria dysfunction［J］.Front Cardiovasc Med，2022，9：864188.

［37］Yang X，Jiang J，Li Z，et al.Strategies for mitochondrial gene editing［J］.Comput Struct Biotechnol J，2021，19：3319-3329.

［38］Kim JS，Lee S，Kim WK，et al.Mitochondrial transplantation：an overview of a promising therapeutic approach［J］.BMB Rep，2023，56（9）：488-495.

［39］Xhuti D，Rebalka IA，Minhas M，et al.The acute effect of multi-ingredient antioxidant supplementation following ionizing radiation［J］.Nutrients，2023，15（1）：207.

［40］Jung AY，Cai X，Thoene K，et al.Antioxidant supplementation and breast cancer prognosis in postmenopausal women undergoing chemotherapy and radiation therapy［J］.Am J Clin Nutr，2019，109（1）：69-78.

收稿日期：2023-12-10