專家簡(jiǎn)介

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科

上海市中西醫(yī)結(jié)合器官纖維化學(xué)組顧問委員

美國(guó)肝病學(xué)會(huì)會(huì)士

亞太肝病學(xué)會(huì)會(huì)員

《中華肝臟病雜志》《肝臟》《實(shí)用肝臟病雜志》《肝博士》和J Clin Transl Hepatol等雜志編委

記者：肝癌與哪些因素密切相關(guān)？為什么肝癌已經(jīng)成為臨床上需要重點(diǎn)關(guān)注的問題？

郭津生：近年來，隨著醫(yī)藥技術(shù)行業(yè)的進(jìn)步和科研工作的深入，對(duì)多種慢性肝病的治療方法有了突破性進(jìn)展，這使得疾病的預(yù)后和疾病譜都發(fā)生了一些變化。慢性肝病的主要病因包括乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病等。在乙型肝炎治療方面，我們現(xiàn)在有了有效的抗病毒治療藥物，雖然不能完全清除病毒，但可以實(shí)現(xiàn)對(duì)病毒復(fù)制的長(zhǎng)期抑制，從而減緩肝病的進(jìn)展。同時(shí)，丙型肝炎也有了根治性的口服抗病毒藥物。自身免疫性肝病等其他肝病也有相應(yīng)的藥物可以延緩病情進(jìn)展。

然而，非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病率在西方國(guó)家以及中國(guó)都呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。這種肝病的疾病譜包括單純的脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎，后者可能進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌。雖然目前在我國(guó)由非酒精性脂肪性肝病引起的肝癌還不多見，但在一些西方國(guó)家已有較多報(bào)道，未來我們應(yīng)該對(duì)此給予更多的關(guān)注。

談到慢性肝病的結(jié)局，盡管有效的治療使得肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生和發(fā)展得到了控制，但臨床上我們?nèi)匀豢吹絻蓚€(gè)方面的不良轉(zhuǎn)歸。一個(gè)是終末期肝硬化及其并發(fā)癥，如門靜脈高壓食管胃靜脈曲張破裂出血、自發(fā)性腹膜炎、門靜脈血栓、肝性腦病等，這些并發(fā)癥會(huì)導(dǎo)致患者的不良結(jié)局。另一個(gè)是肝癌，乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎，或是其他病因引起的慢性肝病，都有可能發(fā)展為肝癌。隨著疾病的治療和預(yù)后的變遷，肝癌已經(jīng)成為我們臨床上重點(diǎn)關(guān)注的問題。

記者：慢性肝病為什么會(huì)發(fā)展為肝癌？

郭津生：不同的肝病發(fā)展為肝癌的機(jī)制是有差異的。以乙型肝炎為例，乙肝病毒具有特殊的致癌機(jī)制。它會(huì)在宿主的肝細(xì)胞核內(nèi)以超螺旋的共價(jià)、閉合、環(huán)狀DNA分子長(zhǎng)期存在，并可與人的DNA發(fā)生整合，改變基因功能，從而增加肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。此外，乙肝病毒的病毒蛋白以及機(jī)體不同階段發(fā)生的肝臟炎癥反應(yīng)等，也參與誘導(dǎo)肝癌的發(fā)生。感染過乙肝病毒的患者即使已經(jīng)康復(fù)并出現(xiàn)抗體，仍然有極低發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，但風(fēng)險(xiǎn)程度會(huì)隨病情嚴(yán)重程度呈現(xiàn)顯著差異。

丙型肝炎發(fā)展為肝癌的機(jī)制有所不同。丙肝病毒雖然沒有整合特點(diǎn)，但其病毒蛋白具有致癌性。在肝損傷和再生的過程中，容易引起遺傳變異，從而增加肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。

酒精性肝病導(dǎo)致肝癌的機(jī)制主要是氧化損傷。酒精代謝物導(dǎo)致的氧化應(yīng)激會(huì)引起蛋白和DNA的變異，以及表觀遺傳因素的改變，最終可能導(dǎo)致肝癌的發(fā)生。

非酒精性脂肪性肝炎導(dǎo)致肝癌的機(jī)制也有其特殊之處。脂毒性、脂質(zhì)代謝紊亂是非酒精性脂肪性肝炎的主要特點(diǎn)。值得注意的是，非酒精性脂肪性肝炎可以在沒有肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)展為肝癌，其風(fēng)險(xiǎn)甚至高于某些其他肝病。

除了這些直接病因，環(huán)境污染也是導(dǎo)致肝癌的一個(gè)重要因素。例如，黃曲霉素和微囊藻毒素等環(huán)境毒素都可能增加肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在預(yù)防和治療慢性肝病時(shí)，我們也需要關(guān)注環(huán)境污染問題。

記者：慢性肝病導(dǎo)致的癌癥如何監(jiān)測(cè)和防治？

郭津生：關(guān)于慢性肝病導(dǎo)致的癌癥的監(jiān)測(cè)，我們通常依賴于一些常規(guī)的腫瘤標(biāo)志物檢查和肝臟超聲、CT或MRI等影像學(xué)檢查手段。對(duì)于乙肝和丙肝患者，定期檢測(cè)HBV DNA載量、肝功能、腫瘤標(biāo)志物（如甲胎蛋白）以及肝臟形態(tài)變化是非常重要的。非酒精性脂肪性肝炎患者，除了肝功能檢查外，還需要關(guān)注血脂、血糖等相關(guān)指標(biāo)的變化。從防治角度，及時(shí)的病因治療，和臨床早期發(fā)現(xiàn)、診斷和治療是最好方法。乙肝和丙肝患者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療；酒精性肝病患者應(yīng)戒酒。

在導(dǎo)致癌癥方面，除了前文提到的病因特異的機(jī)制外，慢性肝病導(dǎo)致的癌癥還存在一些病因非特異的機(jī)制。比如肝硬化，作為肝癌發(fā)生的一個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，不論是什么病因引起的肝損傷，肝臟在反復(fù)的炎癥、損傷修復(fù)和纖維化發(fā)生下都可能最終進(jìn)展為肝硬化。而一旦發(fā)生肝硬化，肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)顯著增加。以乙肝為例，肝硬化基礎(chǔ)上的肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，比沒有肝硬化基礎(chǔ)的肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)要高出20多倍。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約80%到90%的肝癌患者都有肝硬化背景。

那么，為什么肝硬化會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高呢？其中一個(gè)重要原因是肝硬化過程中形成的炎癥、纖維化的微環(huán)境。這個(gè)微環(huán)境中有免疫細(xì)胞的參與，也有肝星狀細(xì)胞的活化。活化肝星狀細(xì)胞具有多種功能，可以促進(jìn)肝癌的發(fā)生和發(fā)展。例如，它可以產(chǎn)生促血管生長(zhǎng)因子，幫助腫瘤微環(huán)境的血管生成，同時(shí)還可以募集抑制性的T淋巴細(xì)胞，形成一個(gè)有利于腫瘤生長(zhǎng)的免疫耐受微環(huán)境。在這樣的微環(huán)境下，腫瘤細(xì)胞可以生長(zhǎng)、定植和轉(zhuǎn)移，而不受正常機(jī)體免疫系統(tǒng)的清除。因此，肝硬化的微環(huán)境為腫瘤的發(fā)生創(chuàng)造了條件。

在治療和預(yù)防肝癌的過程中，我們需要特別關(guān)注肝硬化的發(fā)生和發(fā)展。對(duì)于已經(jīng)發(fā)生肝硬化的患者，除了積極治療原發(fā)病因外，還需要采取一系列措施來降低肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。例如，改善生活方式、避免有害物質(zhì)暴露、定期進(jìn)行肝癌篩查等。同時(shí)，對(duì)于尚未發(fā)生肝硬化的患者，也需要積極預(yù)防和治療慢性肝病，避免其進(jìn)展為肝硬化。這包括控制病毒感染、戒酒、治療脂肪性肝炎等。

（本文編輯 李永歡）