摘要：非酒精性脂肪性肝?。∟onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）發(fā)病率逐年升高，目前尚無特效藥物。綠茶的有效成分表沒食子兒茶素沒食子酸酯（Epigallocatechin gallate，EGCG）在低劑量范圍內(nèi)已被證明對NAFLD具有良好的改善作用。綜述總結(jié)了EGCG通過抗氧化應(yīng)激、抗炎、抑制鐵死亡、減少脂質(zhì)生成、調(diào)節(jié)自噬、調(diào)節(jié)腸道菌群以及降低膽汁酸代謝等方面延緩NAFLD發(fā)生發(fā)展的部分機(jī)制，以期為改善NAFLD的深入研究提供啟示。

關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪性肝?。槐頉]食子兒茶素沒食子酸酯；氧化應(yīng)激；炎癥

中圖分類號：S571.1；R575.5"""""""""""""""文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A"""""""""""""""文章編號：1000-369X（2024）04-543-11

The Mechanism and Research Progress of"Epigallocatechin Gallate in Improving"Non-alcoholic Fatty Liver Disease

CHEN Jiaxin^1，2， ZHANG Jinjia^1，2， ZUO Huiling^1，2， JIAO Yuhang^1，2， SHI Anhua^1，2*

1. Yunnan University of Chinese Medicine， Kunming 650500， China; 2. Key Laboratory of Microcosmic Syndrome Differentiation for TCM Syndromes in Universities of Yunnan Province， Kunming 650500， China

Abstract： The incidence of nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD） is increasing year by year and there is no specific drug available. The active ingredient of green tea， epigallocatechin gallate （EGCG）， has been widely proven"to have a favorable ameliorative effect on NAFLD in the low dose range. Some of the mechanisms by which EGCG delays the development of NAFLD through anti-oxidative stress， anti-inflammation， inhibition of iron death， reduction of lipogenesis， up-regulation of autophagy， modulation of intestinal flora， and reduction of bile acid metabolism were"summarized in this paper，"so as"to provide insights for in-depth research on improving NAFLD.

Keywords："nonalcoholic fatty liver disease， epigallocatechin gallate， oxidative stress， inflammation

非酒精性脂肪性肝?。∟onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除酒精和其他明確的損肝因素外所導(dǎo)致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積的一種慢性肝病^[1]。NAFLD的全球患病率逐年增加^[2]，成為全球主要的健康問題^[3-4]。目前NAFLD的病理生理因素涉及多個平行通路，這些通路動態(tài)串?dāng)_^[5]，將簡單脂肪變性進(jìn)一步發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic"steatohepatitis，NASH）、肝纖維化、肝硬化，以及肝癌等一系列肝臟疾病^[6]。然而，目前針對NAFLD尚無理想有效的治療藥物^[7]，飲食結(jié)構(gòu)及生活方式的改善可對肝脂肪變性的發(fā)展具有預(yù)防和改善作用。

表沒食子兒茶素沒食子酸酯（Epigallocate-chin"gallate，EGCG）是從天然綠茶中提取的最主要的多酚成分，具有強(qiáng)抗氧化特性。研究表明，飲用綠茶可以改善NAFLD患者血液中轉(zhuǎn)氨酶和血脂水平^[8-9]，EGCG在降低肝臟的炎癥和血脂水平^[10]、減輕胰島素抵抗^[11]、減少肝脂肪變性、增加線粒體自噬、增加腺苷單磷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）磷酸化^[12]、抑制肝糖異生^[13]等方面具有良好作用。此外，EGCG還可以調(diào)節(jié)葡萄糖、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的代謝^[14-16]，對不同因素造成的肝損傷均具有改善作用^[17-18]。基于研究者對EGCG改善NAFLD作用機(jī)制的大量研究，本文總結(jié)了EGCG改善NAFLD的部分機(jī)制，以期為改善NAFLD的深入研究提供啟示。

1 EGCG通過抗氧化應(yīng)激延緩NAFLD的發(fā)生

氧化應(yīng)激（Oxidative stress，OS）是NAFLD發(fā)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子^[19]?；钚匝酰≧eactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生失調(diào)會導(dǎo)致細(xì)胞器（尤其是線粒體）的損害，這種氧化損傷和相關(guān)的線粒體功能障礙可能導(dǎo)致細(xì)胞能量耗竭、有害介質(zhì)積累，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡^[20]。過氧化物酶體增殖物激活受體α（Peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）是一種在組織中表達(dá)的核受體，在肝臟中表達(dá)特別豐富。PPARα可以調(diào)節(jié)脂肪酸攝取和激活，以及葡萄糖代謝和穩(wěn)態(tài)，在糖脂代謝中起著核心作用^[21]。Montagner等^[22]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠敲除PPARα后會促進(jìn)NAFLD的發(fā)生發(fā)展。PPAR-γ主要在脂肪組織和巨噬細(xì)胞中表達(dá)，能促進(jìn)脂肪生成和脂肪酸儲存，被認(rèn)為是脂肪生成和脂質(zhì)代謝的主要調(diào)節(jié)因子，在脂肪生成和調(diào)節(jié)胰島素敏感性中起著至關(guān)重要的作用^[23-24]。研究表明，PPAR-γ在NAFLD患者的肝臟中上調(diào)，并且肝臟PPAR-γ的表達(dá)與固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（Sterol regulatory element-binding protein 1c，SREBP-1c）mRNA水平呈正相關(guān)，且PPAR-γ激動劑可減少NASH患者的肝臟/內(nèi)臟脂肪并改善炎癥^[25]。PPAR-γ激動劑還可以改善NAFLD模型中的氧化應(yīng)激和NLRP3炎癥小體激活，并阻止M1巨噬細(xì)胞的極化^[26]。

EGCG作為多酚類物質(zhì)，具有一定的抗氧化功效^[27]，能減少氧化應(yīng)激，延緩NAFLD的進(jìn)程。林勇等^[28]研究表明，EGCG能顯著降低大鼠的體重、甘油三酯（Triglycerides，TG）、總膽固醇（Total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（Low-density-lipoprotein cholesterol，LDL-C）含量，以及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Alanine transaminase，ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（Aspartatetransaminase，AST）活性，提高高密度脂蛋白膽固醇（High-density-lipoprotein cholesterol，HDL-C）的含量，有效改善大鼠肝臟的氧化應(yīng)激從而改善NAFLD。沈晶等^[29]研究表明，EGCG可能通過調(diào)控AMPK/SIRT1/SREBP-1c/PPARγ信號通路相關(guān)基因的表達(dá)來改善NAFLD小鼠糖脂代謝、脂肪酸氧化和氧化應(yīng)激狀態(tài)（圖1）。Kuzu等^[30]在SD大鼠飲水中添加EGCG（1 g·L^-1）進(jìn)行處理6周后，NASH大鼠的脂肪變性程度減輕，血漿和肝臟丙二醛（Malondialdehyde，MDA）水平明顯降低，谷胱甘肽水平明顯升高，且CYP2E1和α平滑肌肌動蛋白表達(dá)顯著降低。嚴(yán)煜鈞等^[31]研究也得到相似的結(jié)果。

2"EGCG通過抗炎延緩NAFLD的發(fā)生發(fā)展

氧化應(yīng)激可以激活多種轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)，最終導(dǎo)致慢性炎癥^[32]。嚴(yán)重

且持續(xù)的炎癥可能誘發(fā)肝纖維化，纖維化持續(xù)進(jìn)展可能誘發(fā)肝硬化和肝癌，造成嚴(yán)重后果。氧化應(yīng)激機(jī)制和炎癥信號相互關(guān)聯(lián)，可促進(jìn)慢性炎癥狀態(tài)持續(xù)，損害脂肪細(xì)胞的成熟，導(dǎo)致胰島素作用和脂肪細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)缺陷，使胰島素抵抗加劇^[33-35]，促進(jìn)NAFLD的發(fā)生發(fā)展。

EGCG的抗氧化作用可降低ROS、減少炎癥指標(biāo)并預(yù)防肝炎。Hou等^[36]研究顯示，EGCG可以降低大鼠肝臟中的TG濃度，并抑制炎癥信號通路基因TLR4、TRAF6、IKKβ、p-IKKβ、p-NF-κB和TNF-α的表達(dá)水平，提升胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路基因PI3K、AKT、IRS-1和IRS-2的表達(dá)水平，表明EGCG可能從抑制炎癥和改善肝組織胰島素抵抗來改善NAFLD（圖1）。Xiao等^[37]研究表明，EGCG干預(yù)可降低脂肪評分、減少壞死和炎癥灶的數(shù)量、降低ALT/AST比率、下調(diào)促炎標(biāo)志物（iNOS、COX-2和TNF-α）的表達(dá)。Ding等^[38]研究發(fā)現(xiàn)，EGCG干預(yù)組能夠顯著抑制炎癥因子及纖維化指標(biāo)因子表達(dá)，降低肝臟MDA含量，增加肝臟超氧化物歧化酶含量，從而抑制脂肪性肝炎，并延緩其進(jìn)程。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（Erenin-angiotensin system，RAS）的激活在血壓調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，并且可以促進(jìn)肝纖維化。Kochi等^[39]研究發(fā)現(xiàn)，EGCG可能通過改善SHRSP-ZF大鼠的肝纖維化、抑制RAS活化減輕炎癥和氧化應(yīng)激，從而抑制肝癌前病變的發(fā)展。

成纖維細(xì)胞生長因子（Fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）已被證明在肝臟發(fā)育、健康和疾病中作為旁分泌信號發(fā)揮作用^[40]。成纖維細(xì)胞生長因子2（FGF2）可以通過結(jié)合和激活FGF受體調(diào)節(jié)多種細(xì)胞過程（圖1）。研究表明，F(xiàn)GF2能夠顯著減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，抑制細(xì)胞凋亡，改善油酸和棕櫚酸誘導(dǎo)的體外NAFLD細(xì)胞模型^[41]。AMPK能夠參與線粒體穩(wěn)態(tài)^[42]，抑制脂肪酸氧化、炎癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激，并激活自噬^[43]。FGF2通過增加AMPK磷酸化，啟動AMPK信號級聯(lián)^[44]，促進(jìn)NAFLD的發(fā)展。Zhang等^[45]研究發(fā)現(xiàn)，EGCG可以改善FGFR/AMPK通路，降低氧化應(yīng)激水平，從而減輕NAFLD的肝細(xì)胞損傷和功能障礙。

綜上所述，EGCG可能通過改善氧化應(yīng)激、抑制炎癥、減少過氧化物酶的表達(dá)以及調(diào)控谷胱甘肽水平改善NAFLD。

3"EGCG通過抑制鐵死亡改善NAFLD

鐵死亡是一種由鐵依賴性脂質(zhì)過氧化物積累誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡，由于細(xì)胞內(nèi)鐵離子水平異常升高，誘導(dǎo)氧化還原失衡，細(xì)胞膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化，最終細(xì)胞膜破裂，細(xì)胞死亡。其機(jī)制主要與鐵代謝紊亂、氨基酸抗氧化系統(tǒng)失衡和脂質(zhì)過氧化物積累有關(guān)^[46-47]。鐵死亡在NAFLD的病理進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用。且鐵過載的細(xì)胞通過釋放與炎癥相關(guān)的損傷相關(guān)分子來觸發(fā)先天免疫系統(tǒng)，免疫細(xì)胞通過識別鐵死亡的操作機(jī)制刺激炎癥反應(yīng)。ROS誘導(dǎo)氧化應(yīng)激并消耗細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑，進(jìn)一步加劇了脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)生和炎癥反應(yīng)，如此惡性循環(huán)加劇NAFLD的進(jìn)展^[48-49]。

研究表明，EGCG的強(qiáng)抗氧化作用可通過平衡脂質(zhì)過氧化物的累積、改善鐵代謝紊亂發(fā)揮改善NAFLD的作用^[50-51]。Ding等^[50]研究發(fā)現(xiàn)，EGCG可通過靶向線粒體ROS介導(dǎo)的鐵死亡顯著緩解NAFLD小鼠的肝損傷、脂質(zhì)積累、氧化應(yīng)激和肝脂肪變性，降低鐵過載并抑制鐵死亡。Yang等^[51]研究表明，EGCG干預(yù)可以增加鐵過載小鼠核因子紅系2相關(guān)因子2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）和谷胱甘肽過氧化物酶4（Glutathione peroxidase，GPX4）的表達(dá)，提高抗氧化能力，并通過上調(diào)FTH/L表達(dá)減輕鐵代謝紊亂，有效抑制鐵過載引起的鐵死亡。

以上研究結(jié)果表明，氧化應(yīng)激、炎癥與鐵死亡之間的串?dāng)_交互促進(jìn)NAFLD的發(fā)生發(fā)展，EGCG可能通過其抗氧化、抗炎、改善胰島素抵抗等活性減少炎癥因子的浸潤，抑制鐵死亡，從而改善NAFLD。

4"EGCG通過減少脂肪生成和促進(jìn)脂肪酸氧化延緩NAFLD的發(fā)生發(fā)展

EGCG能夠減少脂肪生成并促進(jìn)脂肪酸氧化，可以延緩NAFLD的發(fā)生發(fā)展^[52-56]。Gan等^[52]研究發(fā)現(xiàn)，EGCG能夠改善NAFLD小鼠的肝臟形態(tài)和功能，降低體重，以劑量依賴的方式減輕NAFLD小鼠的高脂血癥、高血糖癥、高胰島素血癥和胰島素抵抗。Alavinejad等^[53]從臨床上招募了33名NAFLD患者，囑患者每日服用EGCG膠囊（390 mg），持續(xù)3個月，發(fā)現(xiàn)EGCG能顯著降低患者ALT和AST水平。Liu等^[54]試驗(yàn)表明，EGCG可恢復(fù)AKT活性、促進(jìn)GLUT4表達(dá)，刺激骨骼肌中AMPKα的激活來下調(diào)mTOR和脂質(zhì)生成基因（如SREBP-1c），從而減輕肝臟脂質(zhì)積累。黃超群等^[55]研究發(fā)現(xiàn)，EGCG可以增加肥胖小鼠皮下與附睪白色脂肪組織和肌肉組織中的AMPK活性，推測EGCG抗肥胖的作用可能與激活A(yù)MPK有關(guān)。宋瑩瑩等^[56]研究結(jié)果顯示，與模型組比較，EGCG干預(yù)組小鼠血清AST、ALT活力以及血清、肝組織中TG的含量明顯降低，肝臟脂肪樣變性和脂質(zhì)蓄積程度明顯減輕，且肝臟SIRT6和p-AMPKα蛋白表達(dá)水平明顯升高，SREBP-1c、FASN、ACC的mRNA和蛋白表達(dá)水平明顯降低，進(jìn)一步驗(yàn)證了EGCG可能通過AMPK信號通路延緩NAFLD這一推測。

SIRT6屬于Sir2組蛋白NAD+依賴性脫?；讣易宓牟溉閯游锿次?，是一種高度特異性的組蛋白3型脫乙酰酶，在DNA修復(fù)、維持基因組穩(wěn)定性和細(xì)胞抗衰老中發(fā)揮重要作用^[57-58]。此外，SIRT6還通過維持糖酵解基因啟動子中H3K9的脫乙?；?，并作為HIF-1α的共阻遏因子調(diào)節(jié)葡萄糖代謝^[59]。

研究表明，EGCG能夠通過激活SIRT6/AMPK信號通路抑制脂肪酸從頭合成從而改善果糖飲食誘導(dǎo)的NAFLD（圖2）^[56]。此外，Lu等^[60]研究表明，EGCG可通過AMPK/PKA通路降低由1，3-DCP誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)損傷，并將肝臟脂質(zhì)恢復(fù)至正常水平。Ueno等^[61]通過對1cnSREBP-57c轉(zhuǎn)基因的C57BL6小鼠進(jìn)行EGCG干預(yù)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)0.1% EGCG干預(yù)組小鼠的肝指數(shù)顯著降低，脂肪變性、炎癥、肝細(xì)胞膨脹和Mallory-Denk小體顯著改善，胰島素抵抗和氧化應(yīng)激明顯減輕，肝損傷得到改善。

5"EGCG通過上調(diào)自噬改善NAFLD

自噬或細(xì)胞自我消化是一種溶酶體途徑，可降解細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器，在營養(yǎng)剝奪期間能維持能量穩(wěn)態(tài)并去除受損的細(xì)胞成分^[62]。研究表明，自噬在NAFLD及其并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制中起到核心作用，不僅能調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和胰島素抵抗，還可以促進(jìn)自噬體的形成，封閉脂滴并靶向溶酶體，將脂滴降解為游離脂肪酸，達(dá)到改善肝損傷的作用，是治療NAFLD新的潛在靶點(diǎn)^[63-64]。

EGCG治療可減少肝脂肪病變并同時增加自噬^[65-66]。Wu等^[67]采用油酸（Oleic acid，OA）處理的肝細(xì)胞和高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD小鼠模型，發(fā)現(xiàn)EGCG能降低OA處理組肝細(xì)胞的凋亡水平，上調(diào)自噬；還可以通過抑制ROS/MAPK通路、減少細(xì)胞凋亡和增加自噬緩解高脂飲食誘導(dǎo)小鼠的NAFLD。mTOR和AMPK都可以直接調(diào)節(jié)絲氨酸/蘇氨酸激酶（Ulk1）并協(xié)調(diào)哺乳動物自噬的起始^[68]。mTOR-AMPK通路可以在ER應(yīng)激時上調(diào)自噬延緩凋亡細(xì)胞死亡，低劑量（20 μmol·L^-1，24 h）的EGCG足以激活A(yù)MPK并抑制mTOR，這表明EGCG在AMPK-mTOR誘導(dǎo)的自噬通路失衡中起關(guān)鍵作用^[69]。

6"EGCG通過調(diào)節(jié)腸-肝軸恢復(fù)腸道平衡延緩NAFLD的發(fā)生發(fā)展

腸道菌群能通過影響能量代謝、誘導(dǎo)內(nèi)毒素血癥、產(chǎn)生內(nèi)源性乙醇、調(diào)節(jié)膽汁酸和膽堿代謝來影響腸道生態(tài)，腸道生態(tài)失調(diào)會增加腸道對細(xì)菌產(chǎn)物的通透性，使肝臟暴露于有害物質(zhì)，從而增加肝臟炎癥和纖維化，增加NAFLD的發(fā)病風(fēng)險^[70]。EGCG主要在腸道中被吸收，腸道菌群在EGCG的吸收和代謝中起著關(guān)鍵作用^[71]。EGCG可通過調(diào)節(jié)腸道菌群、維持腸道屏障和抑制腸道氧化應(yīng)激及炎癥通路等起到改善NAFLD的作用。

研究發(fā)現(xiàn)，EGCG不僅可以改變NAFLD大鼠腸道微生物的組成，增加腸道微生物的多樣性，降低腸道中促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，減少腸道上皮間細(xì)胞數(shù)量，保護(hù)腸道黏膜屏障的完整性；還可以抑制結(jié)腸TLR4/MYD88/NF-κB炎癥信號通路蛋白的表達(dá)，調(diào)節(jié)結(jié)腸氧化應(yīng)激相關(guān)基因的表達(dá)，緩解腸道氧化損傷^[72]。Shi等^[73]研究發(fā)現(xiàn)，給大鼠飲食中補(bǔ)充0.6% EGCG 4周可刺激大鼠腸道中有益菌（乳酸桿菌-腸球菌組、雙歧桿菌屬）的生長，增加副擬桿菌屬的豐度，從而延緩NAFLD的發(fā)展。為了探討EGCG對高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠腸道微生物的調(diào)控作用，Liu等^[74]灌胃給予C57BL/6J小鼠EGCG（10 mg·kg^-1·d^-1）14周，通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析、基因富集分析和回腸免疫球蛋白測試發(fā)現(xiàn)，EGCG主要通過調(diào)節(jié)腸道微生物組分和回腸免疫球蛋白的產(chǎn)生改善高脂飲食誘導(dǎo)的代謝紊亂。Huang等^[75]通過測量小鼠小腸、血清和糞便中分泌型免疫球蛋白A的變化，進(jìn)一步表明EGCG干預(yù)后的C57BL/6小鼠腸黏膜免疫力得到改善，延緩了NAFLD的發(fā)展。Ning等^[76]也得到類似的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)EGCG能明顯改善甲硫氨酸-膽堿缺乏飲食誘導(dǎo)的小鼠腸道菌群失調(diào)。此外，EGCG還可以通過降低結(jié)腸炎因子的表達(dá)緩解屏障損傷^[77]。綜上，EGCG可能通過改善腸道菌群代謝異常從而改善NAFLD。

7"EGCG通過降低膽汁酸水平改善NAFLD

膽汁酸（Bile acid，BA）是膽汁的主要成分，由肝臟中的膽固醇合成，是脂質(zhì)和葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)劑，可調(diào)節(jié)肝臟和其他組織的炎癥。初級膽汁酸，如膽酸和鵝去氧膽酸（Chenodeoxycholic acid，CDCA）在肝臟中產(chǎn)生，并通過腸道菌群轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸，如脫氧膽酸（Deoxycholic acid，DCA）和石膽酸。法尼醇X受體（Farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）是膽汁酸受體，在脂質(zhì)、葡萄糖和能量穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用，肝臟FXR表達(dá)的降低與肝臟甘油三酯合成的增加有關(guān)，是肝臟疾病的新型治療靶點(diǎn)^[78-80]。NAFLD患者的血清初級和次級膽汁酸濃度升高，F(xiàn)XR拮抗性的DCA增加，而FXR激動性的CDCA會降低。因此，合成FXR激動劑（CDCA）已被開發(fā)用于特異性靶向這些受體，在NAFLD的治療中具有潛在作用^[81-83]。

在腸道中，EGCG降低了FXR激動劑并且減少了FXR調(diào)節(jié)途徑，誘導(dǎo)腸道FXR失活。然而，在肝臟中EGCG可以增加FXR及其特異性膜受體跨膜G蛋白偶聯(lián)受體-5（TGR-5）激動劑的濃度并上調(diào)其信號傳導(dǎo)，從而產(chǎn)生有益作用^[84]。Huang等^[85]研究結(jié)果顯示，與高脂飲食小鼠相比，0.32% EGCG干預(yù)17周后小鼠的體重、腸系膜脂肪量、空腹血糖、胰島素抵抗、血清膽固醇和脂肪肝的嚴(yán)重程度顯著降低，腸道膽汁酸含量顯著降低，膽汁酸和膽固醇的排泄增加。

研究結(jié)果表明，EGCG能夠降低膽汁酸重吸收，促進(jìn)膽固醇的排泄和脂質(zhì)的吸收轉(zhuǎn)化，緩解由高脂飲食引起的代謝異常和脂肪肝疾病。

8"總結(jié)與展望

綜上所述，EGCG通過抗氧化應(yīng)激、抗炎、抑制鐵死亡、減少脂質(zhì)生成、上調(diào)自噬、調(diào)節(jié)腸道菌群，以及降低膽汁酸代謝等方面延緩NAFLD的發(fā)生發(fā)展。

目前，有關(guān)EGCG在預(yù)防慢性病方面的研究已廣泛開展，已存在部分EGCG產(chǎn)品，但高劑量的EGCG會引起肝毒性和腎毒性等副作用^[86]。濃縮富含兒茶素的綠茶制劑在大劑量推注攝入時，會以劑量依賴性方式導(dǎo)致肝臟的不良反應(yīng)^[87]，甚至對小鼠產(chǎn)生致死^[88]。Lambert等^[89]研究發(fā)現(xiàn)，使用單劑量EGCG（1 500 mg·kg^-1）可使雄性CF-1小鼠血漿ALT增加138倍，生存率降低85%；使用兩次劑量為184 mg·kg^-1·d^-1后，小鼠血漿ALT水平增加了750倍，并發(fā)現(xiàn)中度至重度肝壞死。Hirsch等^[90]研究發(fā)現(xiàn)，長期補(bǔ)充綠茶提取物會顯著增加肝臟氧化應(yīng)激和炎癥，且能改變膽汁酸合成途徑，加劇肝損傷。在臨床干預(yù)研究中，每人每天攝入低于600 mg的EGCG并未觀察到對肝臟有副作用^[91]。

EGCG對NAFLD具有多方面的預(yù)防作用，但臨床試驗(yàn)不足?？紤]到EGCG的穩(wěn)定性差、生物利用度低，其有效劑量在實(shí)際應(yīng)用中可能接近或高于毒性劑量^[92]。因此除了改良劑型以克服吸收過程中的代謝損失外，還可以通過與其他藥物聯(lián)合使用增強(qiáng)其化學(xué)敏感性。EGCG對NAFLD發(fā)揮改善作用的分子機(jī)制有待進(jìn)一步深入探索。

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