【摘 要】目的：基于多種機(jī)器學(xué)習(xí)方法，探討薄子宮內(nèi)膜患者在新鮮胚胎移植中發(fā)生早期流產(chǎn)的影響因素，并建立預(yù)測(cè)模型，為預(yù)防薄子宮內(nèi)膜患者在進(jìn)行新鮮胚胎移植中發(fā)生早期流產(chǎn)提供合理的指導(dǎo)思路。方法：納入了首次進(jìn)行新鮮胚胎移植的薄子宮內(nèi)膜患者1153例，通過(guò)LASSO回歸和隨機(jī)森林遞歸特征消除（recursive feature elimination，RFE）篩選特征，建立6種機(jī)器學(xué)習(xí)模型，通過(guò)交叉驗(yàn)證、準(zhǔn)確度、敏感性、召回率、f1值、ROC曲線下面積及校準(zhǔn)曲線比較不同模型的性能。SHAP圖用于解釋影響早期流產(chǎn)的因素。結(jié)果：通過(guò)LASSO回歸和隨機(jī)森林RFE篩選出29個(gè)特征變量納入六種機(jī)器學(xué)習(xí)模型，其中多層感知機(jī)模型對(duì)早期流產(chǎn)的區(qū)分度最佳，ROC曲線下面積為0.803（95%CI=0.772～0.834）。隨機(jī)森林、XGBoost和AdaBoost模型的ROC曲線下面積都高于0.7。結(jié)論：開(kāi)發(fā)了薄子宮內(nèi)膜患者在新鮮胚胎移植中是否發(fā)生早期流產(chǎn)的機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)模型，各種評(píng)價(jià)指標(biāo)的驗(yàn)證表明該模型的性能良好，有助于臨床醫(yī)生對(duì)該人群患者的早期診斷，為未來(lái)改善早期流產(chǎn)高危患者的妊娠結(jié)局提供指導(dǎo)思路。

【關(guān)鍵詞】機(jī)器學(xué)習(xí)；早期流產(chǎn)；薄子宮內(nèi)膜；新鮮胚胎移植

【中圖分類(lèi)號(hào)】R714.8 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2023-11-29

近年來(lái)，輔助生殖技術(shù)（assisted reproductivetechnology，ART）尤其是IVF/ICSI-ET被廣泛應(yīng)用于治療不孕不育患者，新鮮胚胎移植是ART最常用的治療方法之一[1-2]。與冷凍胚胎移植相比，新鮮胚胎移植不需要解凍過(guò)程，可避免解凍后的胚胎質(zhì)量下降，減少了對(duì)胚胎的潛在影響。對(duì)于薄子宮內(nèi)膜目前尚無(wú)統(tǒng)一的定義，通常認(rèn)為HCG日子宮內(nèi)膜厚度（endometrial thickness，EMT）lt;8 mm 或黃體酮日EMTlt;9 mm是薄子宮內(nèi)膜[3]。大部分子宮內(nèi)膜偏薄的患者，在新鮮胚胎移植中通常取消周期或進(jìn)行冷凍胚胎移植[4]，這會(huì)導(dǎo)致治療過(guò)程延長(zhǎng)，給患者造成心理負(fù)擔(dān)，增加治療成本[5]。并且有一些研究表明EMT并不會(huì)在隨后的冷凍胚胎移植周期中得到改善[6-8]，還有一些研究發(fā)現(xiàn)在凍融胚胎移植中，EMT對(duì)妊娠的預(yù)測(cè)能力較低[9-10]，部分研究也認(rèn)為EMT與妊娠結(jié)局之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)[11- 12]。這些研究認(rèn)為，因?yàn)樽訉m內(nèi)膜偏薄而取消胚胎移植或改為冷凍胚胎移植是不合理的，薄子宮內(nèi)膜患者仍然有很大概率在新鮮胚胎移植中實(shí)現(xiàn)活產(chǎn)[13]。盡管已有一些文獻(xiàn)對(duì)造成早期流產(chǎn)的原因進(jìn)行探索[14-15]，但薄子宮內(nèi)膜的患者在新鮮胚胎移植后發(fā)生早期流產(chǎn)的確切因素尚不清楚[16]。

機(jī)器學(xué)習(xí)已被用于為診斷、預(yù)測(cè)預(yù)后和解釋醫(yī)學(xué)圖像[17]。與傳統(tǒng)的預(yù)測(cè)方法相比，基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法有助于建立更精確和準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)模型[18]。本研究采用機(jī)器學(xué)習(xí)方法，首次對(duì)薄子宮內(nèi)膜患者在新鮮胚胎移植中發(fā)生早期流產(chǎn)的影響因素進(jìn)行探究，構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，并通過(guò)SHAP 圖對(duì)影響因素進(jìn)行解釋?zhuān)a(bǔ)充了機(jī)器學(xué)習(xí)模型在可解釋性方面的不足，有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生對(duì)該類(lèi)型患者的早期干預(yù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集

回顧性收集了2018年1月至2022年9月在某醫(yī)院生殖中心進(jìn)行首次新鮮胚胎移植（IVF/ICSI）的薄子宮內(nèi)膜患者共計(jì)1 153例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次進(jìn)行IVF/ICSI周期的患者；②HCG日EMT≤8 mm；排除標(biāo)準(zhǔn)：①染色體異常的夫婦；②患有子宮畸形、未經(jīng)治療的黏膜下子宮肌瘤或子宮內(nèi)膜息肉的患者；③未獲得成熟卵母細(xì)胞或可用胚胎而取消的周期；④由于社會(huì)或個(gè)人原因而取消的周期；⑤使用供體胚胎移植的患者；⑥植入前基因檢測(cè)周期；⑦雙胎妊娠、異位妊娠、死產(chǎn)的周期。

對(duì)于符合標(biāo)準(zhǔn)的患者，收集基本臨床數(shù)據(jù)，包括以下內(nèi)容：①人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息（如年齡、體質(zhì)指數(shù)、不孕年限、不孕因素、孕次、產(chǎn)次等）；②實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果[如基礎(chǔ)卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）和雌二醇（E2）等激素水平以及精子存活率、正常形態(tài)率等]；③治療過(guò)程（如GN用量、移植胚胎數(shù)量、移植胚胎類(lèi)型等）。特征變量中缺失值大于20%的特征被過(guò)濾，其余變量通過(guò)多重插補(bǔ)和隨機(jī)森林填補(bǔ)法進(jìn)行填充。早期流產(chǎn)定義為在妊娠12周內(nèi)發(fā)生的流產(chǎn)。

1.2 統(tǒng)計(jì)方法

使用Python3.9、R4.3.2和SPSS 26.0軟件進(jìn)行分析。使用t 檢驗(yàn)或Mann-Whitney U 檢驗(yàn)比較連續(xù)變量，使用卡方檢驗(yàn)比較分類(lèi)變量。連續(xù)數(shù)據(jù)用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)描述，分類(lèi)數(shù)據(jù)用頻率或百分比描述。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。本研究以7∶3的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集和測(cè)試集。采用LASSO回歸結(jié)合隨機(jī)森林遞歸特征消除（RFE）篩選預(yù)測(cè)因子，以提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度，使模型的可解釋性更強(qiáng)。邏輯回歸是最常見(jiàn)的用于分類(lèi)的線性模型。決策樹(shù)通過(guò)樹(shù)形結(jié)構(gòu)將數(shù)據(jù)集分割成多個(gè)子集，每個(gè)葉節(jié)點(diǎn)代表一個(gè)類(lèi)別或者一個(gè)數(shù)值。隨機(jī)森林通過(guò)構(gòu)建多個(gè)決策樹(shù)并且綜合它們的預(yù)測(cè)結(jié)果來(lái)提高分類(lèi)或者回歸的準(zhǔn)確性與泛化能力。XGBoost通過(guò)優(yōu)化損失函數(shù)并引入正則化項(xiàng)來(lái)提高模型的泛化能力與效率。AdaBoost訓(xùn)練一系列弱分類(lèi)器，并加權(quán)組合其預(yù)測(cè)結(jié)果以提高整體模型的性能。多層感知機(jī)是一種人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，由多個(gè)神經(jīng)元層組成，每一層都與下一層全連接，通過(guò)反向傳播算法進(jìn)行訓(xùn)練，適用于復(fù)雜的非線性模式識(shí)別問(wèn)題。為了獲得最佳的預(yù)測(cè)性能，使用6種機(jī)器學(xué)習(xí)算法對(duì)模型進(jìn)行構(gòu)建和訓(xùn)練，包括邏輯回歸、決策樹(shù)、隨機(jī)森林、XGBoost、AdaBoost和多層感知機(jī)，通過(guò)網(wǎng)格搜索、隨機(jī)搜索和貝葉斯優(yōu)化的方法尋找最佳超參數(shù)組合。通過(guò)準(zhǔn)確率、特異性、召回率、F1值和ROC曲線下的面積量化模型對(duì)早期流產(chǎn)和持續(xù)妊娠事件的區(qū)分能力；校準(zhǔn)曲線用于評(píng)估預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)概率與樣本概率之間的一致性。統(tǒng)計(jì)分析及模型建立具體流程圖如圖1所示。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

本研究共納入1 153例患者。早期流產(chǎn)組的患者和持續(xù)妊娠組的患者特征的比較如表1所示。其中年齡、BMI、基礎(chǔ)E2、AST/SLT、HBSAB、HCG日P、禁欲天數(shù)、GV數(shù)量、移植胚胎個(gè)數(shù)的組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。

2.2 預(yù)測(cè)因子的選擇

在特征選擇之前，對(duì)連續(xù)變量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，對(duì)離散變量進(jìn)行獨(dú)熱編碼。采用隨機(jī)森林RFE方法，隨著特征數(shù)量增加，模型的準(zhǔn)確率的變化如圖2所示。在特征數(shù)量達(dá)到46時(shí)，模型的準(zhǔn)確率達(dá)到最高。圖3顯示了基于LASSO回歸的交叉驗(yàn)證曲線。X軸表示正則化參數(shù)的范圍，Y軸表示均方誤差，模型達(dá)到最佳性能時(shí)對(duì)應(yīng)的特征集合數(shù)量為49。最終選擇的特征集合如圖4，左圓表示LASSO 回歸選擇的特征，右圓表示隨機(jī)森林RFE選擇的特征，2者交集部分的特征數(shù)量為29，即最終考慮納入模型的特征集合。

2.3 預(yù)測(cè)模型的建立與驗(yàn)證

篩選出來(lái)的預(yù)測(cè)因子被納入6種機(jī)器學(xué)習(xí)模型，為確保每個(gè)模型達(dá)到最佳性能，本研究對(duì)其超參數(shù)進(jìn)行了進(jìn)一步優(yōu)化，使用5倍交叉驗(yàn)證評(píng)估模型的預(yù)測(cè)性能，模型在測(cè)試集上的具體表現(xiàn)見(jiàn)表2。如圖5所示，多層感知機(jī)模型的表現(xiàn)明顯優(yōu)于其他5個(gè)模型，ROC曲線下面積為0.803（95%CI=0.772～0.834），準(zhǔn)確率為0.792，特異性為0.852，敏感性為0.701，F(xiàn)1值為0.727。隨機(jī)森林、XGBoost和AdaBoost模型的AUC值均大于0.7。

此外，本研究通過(guò)校準(zhǔn)曲線對(duì)預(yù)測(cè)模型的效果做出評(píng)價(jià)。圖6表明實(shí)際概率與機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)測(cè)概率之間具有良好的預(yù)測(cè)一致性。

2.4 SHAP模型的可解釋性

多層感知機(jī)模型表現(xiàn)出最佳的預(yù)測(cè)能力，因此引入SHAP框架來(lái)解釋該模型。圖7列出了通過(guò)平均絕對(duì)SHAP值評(píng)估的前5個(gè)影響因素，依次是胚胎移植個(gè)數(shù)、基礎(chǔ)E2、啟動(dòng)日LH、精子正常形態(tài)率和年齡。圖8說(shuō)明了影響因素對(duì)早期流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的影響。y 軸表示影響因素的值，x 軸表示影響因素對(duì)發(fā)生早期流產(chǎn)的影響。雙胚胎移植、基礎(chǔ)E2水平較低、啟動(dòng)日LH水平較高、精子正常形態(tài)率低以及年齡較高都會(huì)增加發(fā)生早期流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。

3 討論

本研究基于機(jī)器學(xué)習(xí)方法，首次對(duì)新鮮胚胎移植中薄子宮內(nèi)膜患者發(fā)生早期流產(chǎn)的影響因素進(jìn)行探究，建立了6種機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)模型，在區(qū)分該人群患者發(fā)生早期流產(chǎn)方面顯示出良好的預(yù)測(cè)性能，其中多層感知機(jī)模型性能最佳。該模型有助于臨床醫(yī)生對(duì)該人群患者的早期診斷，為未來(lái)改善早期流產(chǎn)高危患者的妊娠結(jié)局提供指導(dǎo)思路。

特征數(shù)量較多的情況下，機(jī)器學(xué)習(xí)方法在處理特征之間的復(fù)雜關(guān)系方面明顯表現(xiàn)優(yōu)于傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法[19]，能夠識(shí)別到傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)容易忽略的可能影響因素[20]。在預(yù)測(cè)因子選擇方面，采用了LASSO回歸和隨機(jī)森林RFE 2種方法，最終取得的交集來(lái)建立預(yù)測(cè)模型。在建立的6種機(jī)器學(xué)習(xí)模型里，多層感知機(jī)模型的性能最佳，AUC 為0.803（95%CI=0.772～0.834），準(zhǔn)確率、敏感性、召回率和F1值分別為0.79、0.85、0.70、0.73。此外，隨機(jī)森林、XGBoost和AdaBoost模型的AUC都大于0.7。

為了進(jìn)一步闡明本課題組的模型并確定預(yù)測(cè)變量的影響，對(duì)表現(xiàn)最佳的多層感知機(jī)模型應(yīng)用了SHAP分析。每個(gè)SHAP值衡量每個(gè)特征對(duì)薄子宮內(nèi)膜患者在新鮮胚胎移植中發(fā)生早期流產(chǎn)的正向或負(fù)向貢獻(xiàn)程度。在納入的預(yù)測(cè)因子中，胚胎移植數(shù)量對(duì)模型預(yù)測(cè)的貢獻(xiàn)最大，這可能表示在薄子宮內(nèi)膜患者在新鮮胚胎移植后發(fā)生早期流產(chǎn)的影響因素中，最應(yīng)該關(guān)注的是胚胎移植的數(shù)量，SHAP分析結(jié)果顯示移植2個(gè)胚胎會(huì)增加發(fā)生早期流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)一些研究，盡管雙胎移植比單胎移植的妊娠率更高[21]，但同時(shí)也增加了多胎妊娠及卵巢過(guò)度刺激綜合征風(fēng)險(xiǎn)。目前已有的研究和共識(shí)都表明雙胎移植會(huì)增加多胎妊娠和隨后妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)以及不良的圍產(chǎn)期結(jié)局[21-23]。已有大量研究表明雌激素水平和卵巢反應(yīng)性及不良妊娠結(jié)局有關(guān)[24- 25]。在本研究中，基礎(chǔ)E2較低和啟動(dòng)日LH較高都是薄子宮內(nèi)膜患者在新鮮胚胎移植中發(fā)生早期流產(chǎn)的重要危險(xiǎn)因素?；A(chǔ)E2較低和啟動(dòng)日LH較高都可能提示與卵巢早衰有關(guān)[26-27]。卵巢儲(chǔ)備功能下降，導(dǎo)致卵子質(zhì)量下降，從而增加早期流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。精子形態(tài)正常通常表示精子遺傳物質(zhì)是完整的，且精子中段的中心體在原核形成的過(guò)程中與星體形成、雄原核形成及原核融合有關(guān)[28]，因此精子正常形態(tài)率高對(duì)提高臨床妊娠率有正向的影響。但目前很少有研究直接說(shuō)明精子正常形態(tài)率和早期流產(chǎn)之間的關(guān)系，本研究表明精子正常形態(tài)率偏低可能會(huì)增加早期流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。由于精子形態(tài)異常與精子頭部核蛋白組型轉(zhuǎn)換異常、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)異常、DNA碎片增多有關(guān)，且染色質(zhì)異常精子多表現(xiàn)為頭部形態(tài)異常，導(dǎo)致精子受精能力下降而發(fā)生早期流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加[29-31]。與先前的大部分研究一致，本研究表明年齡是早期流產(chǎn)的重要影響因素之一，高齡會(huì)增加早期流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。主要原因可能與卵母細(xì)胞的質(zhì)量隨年齡的增長(zhǎng)而下降有關(guān)，卵母細(xì)胞中線粒體的顯著減少，可能導(dǎo)致胚胎非整倍體的風(fēng)險(xiǎn)增加[27]。移植前對(duì)胚胎進(jìn)行植入前遺傳學(xué)篩查可能會(huì)降低非整倍體的可能性，從而降低該人群發(fā)生早期流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，但目前該技術(shù)的安全性和風(fēng)險(xiǎn)尚有爭(zhēng)議[32]。

目前的研究還存在一些局限性。首先，本研究使用的數(shù)據(jù)來(lái)自單一中心，這使得模型可能不能很好地應(yīng)用于其他機(jī)構(gòu)的患者。其次，電子病歷中缺乏在治療過(guò)程中子宮內(nèi)膜厚度的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，無(wú)法確定扳機(jī)日開(kāi)始后的藥物作用是否改變了子宮內(nèi)膜的厚度。此外，我們沒(méi)有對(duì)構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，因此模型的泛化性仍然不確定，需要進(jìn)一步驗(yàn)證。未來(lái)將收集足夠的外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)集，以進(jìn)一步改進(jìn)該模型。

本研究開(kāi)發(fā)了6種機(jī)器學(xué)習(xí)模型來(lái)預(yù)測(cè)薄子宮內(nèi)膜患者在新鮮胚胎移植后的早期流產(chǎn)，并取得了良好的評(píng)估準(zhǔn)確性。該模型對(duì)于識(shí)別該人群中早期流產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)病例、做出適當(dāng)?shù)闹委煕Q策以及監(jiān)測(cè)進(jìn)展可能是有用且有益的。

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（責(zé)任編輯：李青穎）

基金項(xiàng)目：重慶醫(yī)科大學(xué)智慧醫(yī)學(xué)資助項(xiàng)目（編號(hào)：ZHYX202127）。