摘要：目的"采用雙向雙樣本孟德爾隨機化（MR）分析來研究代謝產物與特應性皮炎（AD）之間的因果關系。方法"從全基因組關聯研究（GWAS）的匯總數據中提取與代謝產物相關的單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點作為工具變量（IV）。使用R軟件中的TwoSampleMR包對6種代謝物與AD之間的因果關聯進行分析。所采用的主要方法包括逆方差加權法（IVW）、MR Egger和加權中位數法。使用Cochran’Q統(tǒng)計量進行異質性檢驗，MR Egger截距檢驗水平多效性，使用 “留一法”進行敏感性分析。結果"IVW分析結果顯示，抗壞血酸（"OR=0.861"，95% CI：0.751～0.987）、花生四烯酸（OR=0.363，95% CI： 0.193～0.683）、可的松（OR=0.447，"95% CI："0.221～"0.906"）與AD的發(fā)生呈負相關； 尿苷（OR=3.473，95% CI ：1.043～11.562）、5-羥色胺（OR=1.896，95% CI： 1.007～3.571）及2-羥基戊二酸（OR=2.158，95% CI：1.186～3.924）與AD的發(fā)生呈正相關，差異均具有統(tǒng)計學意義。結論"遺傳學預測的代謝產物與AD風險增加具有因果關聯，但尚無顯著證據支持AD與上述6種代謝產物之間的因果關系。

關鍵詞：特應性皮炎（AD）；孟德爾隨機化（MR）；因果關聯；代謝產物；逆方差加權法（IVW）

中圖分類號：R751""""文獻標志碼：A

DOI：10.7652/jdyxb202405016

Causal association between six metabolites and atopic dermatitis：

a bidirectional two-sample Mendelian randomization study

WEI Yan""1"， SUN Yan""1"， WANG Lijuan""1"， SHAO Shuai""2"， ZHENG Yan""1

（1. Department of Dermatology， The First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong

University， Xi’an 710061; 2. Department of Dermatology， The First Affiliated

Hospital of Air Force Medical University， Xi’an 710032， China）

ABSTRACT： Objective"We made a bidirectional two-sample Mendelian randomization （MR） analysis to investigate the causal connection between metabolites and atopic dermatitis （AD） . Methods"Single nucleotide polymorphic （SNP） sites associated with metabolites were extracted from the aggregated data of a genome-wide association study （GWAS） as instrumental variables. Causal association between six metabolites and AD was analyzed using the TwoSampleMR package in R software. The primary methods employed included inverse variance weighted （IVW）， MR Egger， and weighted median. Heterogeneity testing was conducted using Cochran’s Q statistics. MR Egger intercept was employed to test for level pleiotropy. Additionally， sensitivity analysis was carried out using the “l(fā)eave-one-out” approach. Results

The IVW analysis results indicated that ascorbic acid （OR=0.861， 95% CI： "0.751"-0.987）， arachidonic acid （OR=0.363， 95% CI： 0.193-0.683）， and cortisone （OR=0.447， 95% CI： 0.221-"0.906"） were negatively correlated with the occurrence of AD， while uridine （OR=3.473， 95% CI： 1.043-11.562）， serotonin （OR=1.896， 95% CI：1.007-3.571）， and 2-hydroxyglutaric acid （OR=2.158， 95% CI： 1.186-3.924） were positively correlated with the occurrence of AD， and the differences were statistically significant. Conclusion There is no significant evidence supporting a causal association between AD and metabolic disorder， but this study identified potential evidence for a causal effect of six metabolic factors on an increased risk of AD.

KEY WORDS： atopic dermatitis （AD）; Mendelian randomization （MR）; causal connection; metabolic factor; inverse variance weighted （IVW）特應性皮炎（atopic dermatitis， AD）是一種廣泛流行的慢性炎癥性皮膚病，具有遺傳易感性，表現為慢性復發(fā)性濕疹樣病變伴劇烈瘙癢""［1］"?；颊咄ǔ＞哂羞^敏性疾病的個人史和家族史""［2］"。近年來，AD的全球發(fā)病率呈上升趨勢""［3］"，其對患者的身體和心理健康均產生重大不良影響""［4-5］"。

AD的病因復雜，先前的研究表明，其發(fā)生發(fā)展可能與遺傳、環(huán)境、感染、神經心理因素、皮膚屏障功能障礙和免疫功能障礙等因素密切相關""［6-10］"。目前的治療方法主要包括：修復皮膚屏障，避免物理和化學因素刺激，局部應用糖皮質激素、鈣調磷酸酶抑制劑以抗炎，口服抗組胺藥，系統(tǒng)性使用糖皮質激素，靶向"IL-4/IL-13的"度普利尤單抗等""［11-14］"。盡管AD的治療方法已取得重大進展，并對患者的生活質量產生了積極影響，但仍有相當多患者對這些干預措施的響應性不佳""［15］"，這表明存在促進AD發(fā)病和進展的其他關鍵機制或因素。越來越多的證據表明，AD是一種全身性疾病，它可能與代謝紊亂有著復雜的聯系。有研究表明，高脂飲食與兒童過敏性鼻炎患病率呈正相關，低碳水化合物飲食與過敏性鼻炎發(fā)病率呈負相關，但無論是高脂飲食還是低碳水化合物飲食都與兒童AD的發(fā)生無顯著相關""［17］"。在小鼠模型中，對小鼠持續(xù)給予甲硫氨酸喂養(yǎng)可有效緩解AD癥狀""［18］"。此外，有研究表明，AD患者會經歷與皮脂和脂質相關的代謝紊亂。在被診斷為AD的兒童中，總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和甘油三酯的水平顯著升高""［19］"。綜上所述，代謝水平的變化與AD的發(fā)生和進展密切相關。抗壞血酸也稱維生素C，具有明顯的抗氧化作用，可以參與皮膚屏障的修復，可的松、5-羥色胺及多不飽和脂肪酸花生四烯酸具有抗炎效應""［20-22］"。而皮膚屏障受損及炎癥反應的激活是AD發(fā)生的重要因子。此外，有研究顯示尿苷可以挽救線粒體氧化磷酸化功能障礙所出現的代謝表型，2-羥基戊二酸可以參與線粒體功能的調節(jié)，而AD患者中線粒體功能活性是上調的""［23-25］"。綜上，抗壞血酸、花生四烯酸等多種代謝產物與AD的發(fā)生密切相關，闡明以上代謝產物與AD之間的關系至關重要，對AD的發(fā)生進展和治療干預具有重要意義。在多種研究方法中，隨機對照試驗（randomized controlled trial， RCT）擁有較高的證據水平，然而也存在實驗設計難度大、實施條件受限、倫理問題復雜等問題""［26］"。而觀察性實驗研究方法容易受到混雜因素的影響，并可能導致反向因果關系，從而導致研究結果出現偏差""［27］"。為了解決這些問題，科學家早在1986年就引入了孟德爾隨機化（Mendelian randomization， MR）分析，并將其應用于流行病學觀察""［28］"。MR分析采用遺傳變異作為工具變量（instrumental variable， IV）來檢查暴露因素和結局之間的因果關系，類似于RCT中隨機分配給治療組和對照組。這種方法的顯著優(yōu)勢在于遺傳變異的內在穩(wěn)定性，遺傳變異不受外來因素的影響，在出生時就已經確立，從而有效地減輕了混雜因素對結果的影響。

綜上，本研究基于全基因組關聯分析（GWAS）數據庫中記錄的單核苷酸多態(tài)性（SNP）基因座，使用大樣本遺傳變異作為IVs，采用MR方法，對6種代謝產物與AD的因果關系進行研究，從而為后續(xù)的AD治療奠定理論基礎。

1"材料與方法

1.1"研究設計

本研究以6種代謝產物（抗壞血酸、花生四烯酸、可的松、尿苷、5-羥色胺和2-羥基戊二酸）作為暴露因子，與暴露因子顯著相關的SNPs作為IVs，AD作為結局變量。使用R軟件（版本4.2.2）中的TwoSampleMR包對6種代謝產物與AD之間的因果關系進行分析。為了確保研究結果的可信度，本研究進行了異質性檢驗、多效性檢驗和敏感性分析。具體流程如圖1所示。在進行MR分析時，必須遵守以下假設，即："①IV和"暴露變量之間存在強相關性；②IV獨立于其他觀察到的暴露因素。

1.2"數據來源

有關6種不同代謝物和AD的數據來自GWAS網站（https：//gwas.mrcieu.ac.uk/datasets/）。本研究涉及的暴露因素分別為抗壞血酸、花生四烯酸、可的松、尿苷、5-羥色胺和2-羥基戊二酸。具體信息如表1所示。AD的大數據集（finn b ATOPIC_STRICT）來自2021年公布的GWAS統(tǒng)計結果，包括218 467例的樣本量，其中病例組5 321例，對照組213 146例，有16 380 466個SNPs（表2）。AD和代謝產物的樣本均來自歐洲人群，包括男性和女性。

1.3"篩選IV

為了減輕SNPs之間強連鎖不平衡引起的潛在偏差，本研究建立了嚴格的篩選標準。這些標準包括：①閾值Plt;0.000 01，確保所選IV和暴露因子之間的穩(wěn)健相關性，同時盡可能納入多的有潛在意義的暴露因子；② 連鎖不平衡r""2"＜"0.001"；③kb=10 000；④F值gt;10（排除弱IV）。最后獲得了相互獨立且與6種代謝產物水平顯著相關的SNPs作為最終的IVs。

1.4"MR分析

本研究采用了TwoSampleMR軟件包中的逆方差加權（IVW）、MR Egger回歸和加權中值方法，對代謝產物與AD之間的因果關系進行MR分析。在這些方法中，IVW被廣泛使用，通過IVW方法獲得的結果相對可靠，因為它計算了所有IV的效應大小的加權平均值。在結果存在異質性的情況下，可用IVW的隨機效應模型進行MR分析，本研究將IVW得到的結果作為主要結局指標。MR Egger方法適用于MR分析和水平有效性評估，其中擬合的權重由結果方差的倒數確定""［30］"。加權中位值方法在MR分析中提供了一致和穩(wěn)健評估的優(yōu)勢，特別是當超過50%的權重來自有效的IV時。為了評估MR分析結果的可靠性，MR PRESSO和MR Egger intercept檢驗方法被用來進行多效性檢驗，Cochran的Q統(tǒng)計量被廣泛用于檢驗異質性。

2"結""果

2.1"IV篩選情況

本研究中所涉及的暴露因素包括抗壞血酸、花生四烯酸、可的松、尿苷、5-羥色胺和2-羥基戊二酸"（表1）"。本研究的結局數據來源于歐洲一項關于AD的研究。其中，病例組5 321例，對照組213 146例，共有16 380 466個SNPs，無性別限制（表2）。本研究根據嚴格的篩選標準，選擇與上述6個代謝產物相關的SNP位點作為IVs。隨后，排除了存在連鎖不平衡和F值超過10的SNPs，保留與暴露因素顯著相關的SNPs。

2.2"兩樣本MR分析結果

使用TwoSampleMR包中的IVW、MR Egger和加權中位值方法分析6種代謝物與AD之間是否存在因果關聯，其中以IVW結果為主要依據。6個暴露因子IVW結果的OR和95% CI分別為：0.861（0.751～0.987）、0.363（0.193～0.683）、"0.447"（0.221～"0.906"）、3.473（1.043～11.562）、1.896（1.007～3.571）和2.158（1.186～3.924）。以上6種代謝產物與AD均具有因果關聯，其中抗壞血酸、花生四烯酸和可的松表現出保護作用，隨著SNP效應的增加，AD發(fā)生的可能性降低。尿苷、5-羥色胺和2-羥基戊二酸被確定為AD的危險因素，隨著SNPs的影響效應增加，患AD的風險也增加（表3）。值得注意的是，5-羥色胺在異質性檢驗中表現出異質性，多效性檢驗結果表明不存在多效性（表4）。因此，本研究采用IVW方法的隨機效應模型來評估5-羥色胺與AD之間的因果關系。結果顯示，5-羥色胺與AD間存在明顯的因果關聯。

為了更直觀、清晰地呈現MR分析的具體結果，本研究創(chuàng)建了散點圖。圖2顯示了IVW、MR Egger和加權中位值的回歸線。對個體因果效應的MR估計結果顯示，隨著單個SNP對抗壞血酸、花生四烯酸和可的松的影響增加，單個SNP對AD的抑制作用增加（圖2A-C）。相反，隨著單個SNP對尿苷、5-羥色胺和2-羥基戊二酸的影響增加，單個SNP的促AD作用增加（圖2D-F）。為了評估與每個暴露因素相關的不同SNPs對AD的影響，構建了森林圖?？箟难?、花生四烯酸、可的松、尿苷、5-羥色胺和2-羥基戊二酸相關SNPs的效應大小分析一致證明了對AD的相似影響。此外，森林圖還顯示了從每個暴露因子的集體SNPs獲得的MR結果（"圖3"）。

2.3"對MR結果的多效性、異質性及敏感性分析"結果

本研究按照嚴格的篩選標準選擇IV，并納入了同一種族群體，以降低假陰性結果發(fā)生的概率。為了進一步提高研究結果的可靠性，使用Cochran Q檢驗和MR Egger方法對與6個暴露因素相關的SNPs進行異質性檢驗。如表4所示，除5-羥色胺外，在與其他暴露因素相關的SNPs中未觀察到顯著的異質性（Pgt;0.05）。5-羥色胺的Cochran Q檢驗結果具有統(tǒng)計學差異（IVW，P=0.039；MR Egger，P=0.036），說明與5-羥色胺相關的SNPs存在異質性，因此有必要利用IVW的隨機效應模型進行MR分析。

MR PRESSO分析結果顯示，本研究中涉及到的SNPs中沒有顯著的異常值。另一方面，為了驗證水平多效性，采用了MR Egger回歸方法。研究結果顯示，6個暴露因子的截距值分別為：0.001、0.006、"0.009"、-0.011、-0.011和-0.023。這些截距值相對較小，差異不具有統(tǒng)計學意義，表明不存在水平多效性。因此，MR結果不受多效性的干擾。此外，采用 “留一法”的方法來直觀評估通過IVW方法獲得的結果，旨在確定MR分析的敏感性。具體而言，本研究檢測了逐一去除每個SNP后剩余SNP的IVW分析結果。在排除單個SNP后，剩余SNPs的IVW效應估計值顯示出可忽略的波動，向圖中所示的紅點靠攏（圖4）。這一觀察結果表明，不存在對因果關系產生重大影響SNPs，從而肯定了結果的穩(wěn)定性和可"靠性。

最后，本研究進行了反向MR分析，以進一步評估AD與代謝因素之間是否存在因果關系，反向MR分析顯示未發(fā)現因果關聯（表5）。

3"討""論

本研究利用全基因組關聯數據集，采用兩樣本MR分析來檢驗6種代謝產物與AD之間的因果關聯，結果顯示6種代謝產物，即抗壞血酸、花生四烯酸、可的松、尿苷、5-羥色胺和2-羥基戊二酸，與AD存在因果關系。具體而言，抗壞血酸、花生四烯酸和可的松表現出保護作用，而尿苷、5-羥色胺和"2-羥基"戊二酸是AD發(fā)生的危險因素。這些發(fā)現強調了代謝產物水平與AD發(fā)生發(fā)展之間的重要關系。

抗壞血酸，也稱為維生素C，在保護角質形成細胞免受氧化應激損傷和維持角質層完整性方面發(fā)揮著重要的抗氧化作用。此外，抗壞血酸鹽能夠通過調節(jié)參與神經酰胺代謝的酶來刺激角質形成細胞中神經酰胺的產生，從而增強皮膚屏障功能""［20］"。AD的嚴重程度與抗壞血酸和神經酰胺的水平呈負相關。研究表明，隨著AD臨床癥狀的加重，抗壞血酸和神經酰胺的水平顯著降低""［33］"。上述發(fā)現與本研究的結果吻合，未來或許可通過增加抗壞血酸使用以治療AD?；ㄉ南┧崾且环N多不飽和脂肪酸，可作為炎癥介質，其可通過環(huán)氧合酶和脂氧合酶等途徑產生白三烯等產物，從而誘發(fā)炎癥反應""［34］"。學者們發(fā)現，花生四烯酸衍生的代謝產物Hepoxilin具有促炎、抗細胞凋亡和皮膚保護特性""［21］"。這意味著花生四烯酸可能是對抗AD的潛在保護因素。

可的松是一種糖皮質激素，具有強大的抗炎特性。對健康志愿者和AD患者的血漿皮質醇水平進行檢測發(fā)現，與健康志愿者相比，AD患者的血漿皮質醇水平明顯更高""［35］"。因此，猜測可的松含量的變化可能會對AD患者產生不同的影響。當血漿可的松水平超過特定閾值時，其不僅表現出抗炎特性，還可以誘導免疫抑制，從而促進AD的發(fā)展，當然進一步的有力證據需要通過實驗來論證。有研究者發(fā)現AD患者的血漿5-羥色胺水平升高，并與SCORAD"指數相"關""［22］"，5-羥色胺是活化血小板產生的典型介質，活化的單核細胞浸潤可加劇AD的炎癥反應，而5-羥色胺可以通過5-HTR1和/或5-HTR7受體激活單核細胞。本研究也證明了5-羥色胺是AD發(fā)生的危險因素，這與之前的研究結果一致。

綜上，本研究采用MR分析法，為抗壞血酸、花生四烯酸、可的松、尿苷、5-羥色胺和2-羥基戊二酸這6種代謝產物與AD的因果關系提供了有力證據。這將為臨床上AD患者治療方案的選擇提供理論支撐，后期可立足于以上6種代謝產物，為AD的治療提供新的思路。當然，本研究仍存在很多的局限性，如只使用了歐洲人口的GWAS數據，而沒有分析其他種族群體，這將導致研究結論具有固有的局限性。本研究得出的結論對其他人群的可推廣性需要進一步的驗證。此外，盡管這項研究已經確定了6種代謝產物與AD之間的因果關聯，但其確切的影響機制尚不明確，需要進行更大規(guī)模的研究來證實這些發(fā)現并深入研究其潛在機制。最后，盡管MR分析和隨機對照研究之間的證據水平相當，但仍有必要通過動物實驗及臨床試驗進一步證實。

參考文獻：

［1］ LANGAN S M， IRVINE A D， WEIDINGER S. Atopic dermatitis［J］. Lancet， 2020， 396（10247）： 345-360.

［2］ GONZALEZ-URIBE V， VIDAURRI-DE L C H， GOMEZ-NUEZ A， et al. Comorbidities amp; burden of disease in atopic dermatitis［J］. Asian Pac J Allergy Immunol， 2023， 41（2）： 97-105.

［3］ SHIN Y H， HWANG J， KWON R， et al. Global， regional， and national burden of allergic disorders and their risk factors in 204 countries and territories， from 1990 to 2019： a systematic "analysis""for the Global Burden of Disease Study 2019［J］. Allergy， 2023， 78（8）： 2232-2254.

［4］ ECKERT L， GUPTA S， GADKARI A， et al. Burden of illness in adults with atopic dermatitis： analysis of national health and wellness survey data from France， Germany， Italy， Spain， and the United Kingdom［J］. J Am Acad Dermatol， 2019， 81（1）： 187-195.

［5］ DRUCKER A M， WANG A R， LI W Q， et al. The burden of atopic dermatitis： summary of a report for the national eczema association［J］. J Invest Dermatol， 2017， 137（1）： 26-30.

［6］ THOMSEN S F， ULRIK C S， KYVIK K O， et al. Importance of genetic factors in the etiology of atopic dermatitis： a twin study［J］. Allergy Asthma Proc， 2007， 28（5）： 535-539.

［7］ RAPIN A， REHBINDER E M， MACOWAN M， et al. The skin microbiome in the first year of life and its association with atopic dermatitis［J］. Allergy， 2023， 78（7）： 1949-1963.

［8］ KENGMO TCHOUPA A， KRETSCHMER D， SCHITTEK B， et al. The epidermal lipid barrier in microbiome-skin interaction［J］. Trends Microbiol， 2023， 31（7）： 723-734.

［9］ ADESANYA E I， MATTHEWMAN J， SCHONMANN Y， et al. Factors associated with depression， anxiety and severe mental illness among adults with atopic eczema or psoriasis： a systematic review and meta-analysis［J］. Br J Dermatol， 2023， 188（4）： 460-470.

［10］ WANG J， ZHOU Y M， ZHANG H L， et al. Pathogenesis of allergic diseases and implications for therapeutic interventions［J］. Signal Transduct Targeted Ther， 2023， 8（1）： 138.

［11］ SIDBURY R， ALIKHAN A， BERCOVITCH L， et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis in adults with topical therapies［J］. J Am Acad Dermatol， 2023， 89（1）： e1-e20.

［12］ OLLECH A， LEFFERDINK R， SHETH A， et al. Systemic immunosuppressive therapies for children with refractory atopic dermatitis： a large real-life cohort study［J］. Br J Dermatol， 2023， 189（4）： 492-494.

［13］ ZHOU B， PENG C， CAO Q， et al. Dupilumab therapy in children aged 2 to 12 years with uncontrolled moderate-to-severe atopic dermatitis： a Chinese real-world study［J］. J Eur Acad Dermatol Venereol， 2024， 38（1）： e35-e38.

［14］ NIC DHONNCHA E， CLOWRY J， DUNPHY M， et al. Treatment of severe atopic dermatitis with ustekinumab： a case series of 10 patients［J］. Br J Dermatol， 2017， 177（6）： 1752-1753.

［15］ KIMBALL A B， DELEVRY D， YANG M， et al. Long-term effectiveness of dupilumab in patients with atopic dermatitis： results up to 3 years from the RELIEVE-AD study［J］. Dermatol "Ther""（Heidelb）， 2023， 13（9）： 2107-2120.

［16］ KIM S Y， SIM S， PARK B， et al. High-fat and low-carbohydrate diets are associated with allergic rhinitis but not asthma or atopic dermatitis in children［J］. PLoS One， 2016， 11（2）： e0150202.

［17］ KOGA T， INOUE K， HIRAYAMA F， et al. Dimethylglycine， a methionine metabolite， participates in the suppressive effect of methionine on 1-fluoro-2，4-dinitrobenzene-Induced dermatitis［J］. Biol Pharm Bull， 2023， 46（7）： 946-954.

［18］ YIN H B， QIU Z Q， ZHU R H， et al. Dysregulated lipidome of sebum in patients with atopic dermatitis［J］. Allergy， 2023， 78（6）： 1524-1537.

［19］ KIM J H， LEE S W， YON D K， et al. Association of serum "lipid""parameters with the SCORAD index and onset of atopic dermatitis in children［J］. Pediatr Allergy Immunol， 2021， 32（2）： 322-330.

［20］ KIM K P， SHIN K O， PARK K， et al. Vitamin C stimulates epidermal ceramide production by regulating its metabolic enzymes［J］. Biomol Ther （Seoul）， 2015， 23（6）： 525-530.

［21］ HELAL S A， ISSE F A， GERGES S H， et al. Physiological and pathophysiological roles of hepoxilins and their analogs［J］. Drug Metab Rev， 2023， 55（3）： 254-266.

［22］ POLLA B S， EZEKOWITZ R A， LEUNG D Y. Monocytes from patients with atopic dermatitis are primed for superoxide production［J］. J Allergy Clin Immunol， 1992， 89（2）： 545-551.

［23］ ADANT I， BIRD M， DECRU B， et al. Pyruvate and uridine rescue the metabolic profile of OXPHOS dysfunction［J］. Mol Metab， 2022， 63： 101537.

［24］ LEMAN G， PAVEL P， HERMANN M， et al. Mitochondrial activity is upregulated in nonlesional atopic dermatitis and amenable to therapeutic intervention［J］. J Invest Dermatol， 2022， 142（10）： 2623-2634.e12.

［25］ RIBEIRO R T， ROGINSKI A C， MARSCHNER R A， et al. Disruption of mitochondrial bioenergetics， calcium retention capacity and cell viability caused by D-2-hydroxyglutaric acid in the heart［J］. Biochimie， 2023， 207： 153-164.

［26］ BYAR D P， SIMON R M， FRIEDEWALD W T， et al. Randomized clinical trials. perspectives on some recent ideas［J］. N Engl J Med， 1976， 295（2）： 74-80.

［27］ CONCATO J. Observational versus experimental studies： what’s the evidence for a hierarchy？［J］. NeuroRx， 2004， 1（3）： 341-347.

［28］ VANDERWEELE T J， TCHETGEN TCHETGEN E J， "CORNELIS""M， et al. Methodological challenges in Mendelian randomization［J］. Epidemiology， 2014， 25（3）： 427-435.

［29］ BURGESS S， BUTTERWORTH A， THOMPSON S G. Mendelian randomization analysis with multiple genetic variants using summarized data［J］. Genet Epidemiol， 2013， 37（7）： 658-665.

［30］ BURGESS S， THOMPSON S G. Interpreting findings from Mendelian randomization using the MR-Egger method［J］. Eur J Epidemiol， 2017， 32（5）： 377-389.

［31］ BOWDEN J， DAVEY SMITH G， HAYCOCK P C， et al. Consistent estimation in Mendelian randomization with some invalid instruments using a weighted median estimator［J］. Genet "Epidemiol"， 2016， 40（4）： 304-314.

［32］ PETRUK G， RAIOLA A， DEL GIUDICE R， et al. An ascorbic acid-enriched tomato genotype to fight UVA-induced oxidative stress in normal human keratinocytes［J］. J Photochem Photobiol B， 2016， 163： 284-289.

［33］ SHIN J， KIM Y J， KWON O， et al. Associations among plasma vitamin C， epidermal ceramide and clinical severity of atopic dermatitis［J］. Nutr Res Pract， 2016， 10（4）： 398-403.

［34］ HAEGGSTRM J Z， NEWCOMER M E. Structures of leukotriene biosynthetic enzymes and development of new therapeutics［J］. Annu Rev Pharmacol Toxicol， 2023， 63： 407-428.

［35］ HARDY R S， RAZA K， COOPER M S. Endogenous glucocorticoids in inflammation： contributions of systemic and local responses［J］. Swiss Med Wkly， 2012， 142： w13650.

（編輯"陳"波）