摘要：目的"探討UBE2I和FCGR1A表達對艾滋病（acquired immune deficiency syndrome， AIDS）合并活動性肺結(jié)核（active pulmonary tuberculosis， APTB）發(fā)病的影響，為疾病監(jiān)測提供依據(jù)。方法"從已驗證的全基因組轉(zhuǎn)錄譜數(shù)據(jù)集（GSE37250）選取AIDS合并APTB患者98例、AIDS合并潛伏期肺結(jié)核感染（latent tuberculosis infection， "LTBI"）患者84例，篩選兩組患者的前30位差異表達基因（differentially expressed gene， DEG）建立PPI交互作用網(wǎng)絡(luò)、轉(zhuǎn)錄因子-差異基因（transcription factor-differentially expressed gene， TF-DEG）、DEG-miRNA和環(huán)境化學(xué)物-DEG調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，繪制11個關(guān)鍵DEGs的受試者工作特征（ROC）曲線并作Logistic回歸分析。結(jié)果"兩組患者間存在6 054個DEGs，UBE2I為PPI交互作用網(wǎng)絡(luò)的重要核心節(jié)點，F(xiàn)CGR1A對AIDS合并APTB的預(yù)測指示能力最佳。單因素Logistic回歸顯示：UBE2I、FCGR1A的高表達是AIDS合并APTB的危險因素（P＜0.05）。調(diào)控網(wǎng)絡(luò)顯示：VEGFB是TF-DEG網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵基因，與SEPT9、SMAD5等轉(zhuǎn)錄因子共同參與調(diào)節(jié)，與hsa-mir-17-5p、hsa-mir-20a-5p等miRNA存在靶向作用，并受到丙戊酸、硫酸銅等環(huán)境化學(xué)物的影響。結(jié)論"VEGFB在AIDS合并APTB發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，UBE2I和FCGR1A的異常高表達與AIDS合并APTB的疾病進程存在關(guān)聯(lián)，可通過檢測UBE2I和FCGR1A的表達水平監(jiān)測病情。

關(guān)鍵詞：艾滋病（AIDS）；活動性肺結(jié)核（APTB）；UBE2I基因；FCGR1A基因；丙戊酸

中圖分類號：R183""""文獻標志碼：A

DOI：10.7652/jdyxb202405013

Expressions and clinical significance of UBE2I and FCGR1A

in AIDS complicated with active pulmonary tuberculosis

WANG Min""1"， YANG Wenqin""1"， SHI Mengrui""1"， ZHANG Rongqiang""1"，

WANG Xiaoli""2"， ZHANG Zhigang""1

（1. Shaanxi University of Chinese Medicine， Xianyang 712046;

2. Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine， Xianyang 712000， China）

ABSTRACT： Objective"To explore the effect of UBE2I and FCGR1A gene expressions on the incidence of acquired immune deficiency syndrome （AIDS） combined with active pulmonary tuberculosis （APTB）， so as to provide basis for disease monitoring. Methods"A total of 98 AIDS patients combined with APTB and 84 AIDS patients combined with latent tuberculosis infection （LTBI） were selected from the validated whole genome transcriptome dataset （GSE37250）. The top 30 differentially expressed genes （DEGs） in the two groups of patients were screened. We established the PPI interaction network， transcription factor-differentially expressed gene （"TF-DEG"）， DEG-miRNA， and environmental chemical regulation network of the top 30 DEGs. Receiver operating characteristic （ROC） curves of 11 key DEGs were plotted and Logistic regression analysis was performed. Results"There were 6 054 DEGs in the two groups of patients， and UBE2I was an important core node of the PPI interaction network. FCGR1A had the best predictive and indicative ability for AIDS combined with APTB. Univariate Logistic regression showed that high expressions of UBE2I and FCGR1A were risk factors for AIDS combined with APTB （Plt;0.05）. The regulatory network showed that VEGFB was a key gene in the TF-DEG network， participating in regulation with transcription factors such as SEPT9 and SMAD5. It targeted miRNAs such as hsa-mir-17-5p and hsa-mir-20a-5p， and was affected by environmental chemicals such as valproic acid and copper sulfate. Conclusion"VEGFB plays an important role in the pathogenesis of AIDS combined with APTB. The abnormally high expressions of UBE2I and FCGR1A are associated with the disease progression of AIDS combined with APTB. The disease condition can be monitored by detecting the expression level of UBE2I and FCGR1A.

KEY WORDS： acquired immune deficiency syndrome （AIDS）; active pulmonary tuberculosis （APTB）; UBE2I; FCGR1A; valproic acid

獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome， AIDS）也稱艾滋病，是宿主免疫與人體免疫缺陷病毒長期相互作用的結(jié)果，病毒主要損傷CD4""+ "T淋巴細胞等免疫細胞，導(dǎo)致機體免疫功能逐漸衰竭""［1-2］"。結(jié)核?。╰uberculosis， TB）是經(jīng)呼吸道傳播的慢性感染性疾病，是嚴重危害公眾健康的重大傳染病，我國是TB高負擔(dān)國家之一""［3］"。研究發(fā)現(xiàn)，AIDS、TB在流行病學(xué)和發(fā)病機制上相互影響，兩種疾病合并感染時可相互促使病變進展加速""［4-6］"。TB已是導(dǎo)致AIDS患者死亡的重要原因之一，艾滋病病毒（HIV）感染使

潛伏期肺結(jié)核感染（latent "tuberculosis""infection， LTBI）進展為活動性肺結(jié)核（active pulmonary tuberculosis， APTB）的風(fēng)險增大30倍，再加上就診延遲問題，嚴重影響了患者的早期診斷和治療""［7-8］"。全基因轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)通過同時檢測信使RNA（mRNA）、長鏈非編碼RNA（"lncRNA"）、環(huán)形RNA（circRNA）、微RNA（microRNA）等表達水平，結(jié)合生物信息學(xué)分析探究其潛在的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與機制，為研究疾病機制提供參考""［9］"REF_Ref21560＼r＼h。本研究納入

基因表達數(shù)據(jù)庫（Gene Expression Omnibus Database， GEO）的全基因組轉(zhuǎn)錄譜數(shù)據(jù)集GSE37250，篩選AIDS合并APTB患者和AIDS合并LTBI患者差異表達基因（differentially expressed gene， DEG），建立其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)并對關(guān)鍵基因進行驗證分析，探討AIDS合并APTB的發(fā)病機制，為疾病監(jiān)測提供參考。

1"材料與方法

1.1"患者基因數(shù)據(jù)下載與處理

GEO數(shù)據(jù)庫是目前數(shù)據(jù)量最大、應(yīng)用最為廣泛的公共資源中心，涵蓋了基因表達、甲基化、非編碼RNA等數(shù)據(jù)""［10］"REF_Ref22755＼r＼h。在GEO數(shù)據(jù)庫（http： //www."ncbi".nlm.nih.gov）中以“HIV”和“Active Tuberculosis”為篩選條件，得到數(shù)據(jù)集GSE37250，該數(shù)據(jù)集已在公開數(shù)據(jù)集（GSE19491）驗證。其中AIDS合并APTB患者98例、AIDS合并LTBI患者84例。使用“normalize”R包對兩組患者數(shù)據(jù)集進行歸一化處理，篩選得到DEGs［篩選標準Plt;0.05、log|FoldChange|（log|FC|）≥1.5］，用R studio 4.0.3繪制DEGs的火山圖。

GSE37250病例納入標準為：①所有患者接受胸片和血清學(xué)檢查HIV病毒，對血液、腦脊液和尿液進行包括結(jié)核培養(yǎng)在內(nèi)的組織學(xué)檢查；②來自南非開普敦的患者招募，時間為2007年10月12日至2010年1月5日，馬拉維卡隆加的患者招募，時間為2007年6月1日至2009年11月30日。

病例排除標準為：①隨訪26周之后未出現(xiàn)結(jié)核癥狀；②由招募地區(qū)的臨床醫(yī)師評估診斷后排除。

1.2"DEGs作用網(wǎng)絡(luò)的可視化分析

Network Analyst網(wǎng)站通過網(wǎng)絡(luò)程序，支持"Meta分"析、基因表達、功能分析及網(wǎng)絡(luò)可視等功能。將前30個DEGs上傳至Network Analyst網(wǎng)站（"https"：//www.networkanalyst.ca/）的TCSBN數(shù)據(jù)庫（特異組織為“whole blood”，Degree cutoff≥5.0）得到PPI交互作用網(wǎng)絡(luò)，ENCODE數(shù)據(jù)庫（Degree "cutoff≥5.0"）預(yù)測TF，miRTarBase v8.0數(shù)據(jù)庫（"Degree""cutoff≥5.0）預(yù)測miRNA的靶向作用，比較毒理基因組數(shù)據(jù)庫（Comparative Toxicogenomics Database， CTD）（Degree cutoff≥5.0）探討環(huán)境化學(xué)物的影響，并用Cytoscape進行可視化分析。

1.3"關(guān)鍵DEGs預(yù)測能力評價

采用GraphPad Prism軟件繪制DEGs的PPI交互作用網(wǎng)絡(luò)中關(guān)鍵基因的受試者工作特征（receiver operating characteristic curve， ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve， AUC），AUC值越接近于1，預(yù)測指示能力越好。

1.4"DEGs的Logistic回歸分析

依據(jù)中位數(shù)為截斷值，將關(guān)鍵DEGs劃分為高表達和低表達，以其高表達和低表達（0=高表達，1=低表達）為自變量，AIDS合并感染肺結(jié)核類型為因變量（0=AIDS合并APTB，1=AIDS合并LTBI），采用軟件SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行Logistic回歸分析。

2"結(jié)""果

2.1"數(shù)據(jù)預(yù)處理及DEGs篩選情況

兩組患者基因表達數(shù)據(jù)經(jīng)歸一化處理后，數(shù)據(jù)離散趨勢較小，數(shù)據(jù)密度曲線平滑，顯示數(shù)據(jù)質(zhì)量較好、可靠。以Plt;0.05、log|FC|≥1.5篩選得到6 054個DEGs，其中3 133個DEGs表達上調(diào)，2 921個DEGs表達下調(diào)（圖1）。

2.2"DEGs的PPI交互作用網(wǎng)絡(luò)、轉(zhuǎn)錄因子-差異基因（TF-DEG）和DEG-miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

前30位DEGs構(gòu)成一個包含43個節(jié)點和61條邊的血液組織DEGs的PPI交互作用網(wǎng)絡(luò)（圖2），其中UBE2I、S100A8、MMS19、AIM2、DUSP3、RNF126、PABPC4、ID3、MEF2D、FCGR1A和GRAP為關(guān)鍵DEGs；且UBE2I與其他蛋白相互作用密切，若刪除此基因，整個網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定性降低、變得離散，提示UBE2I為該PPI交互作用網(wǎng)絡(luò)的重要核心節(jié)點。TF-DEG調(diào)控網(wǎng)絡(luò)顯示：SEPT9和SMAD5為核心轉(zhuǎn)錄因子（圖3）。DEG-miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)顯示：hsa-mir-17-5p、hsa-mir-20a-5p和hsa-mir-93-5p為核心miRNA（圖4）。

2.3"環(huán)境化學(xué)物-DEG的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

環(huán)境化學(xué)物-DEG調(diào)控網(wǎng)絡(luò)顯示：丙戊酸、硫酸銅、環(huán)孢霉素和苯并芘等環(huán)境化學(xué)物對前30位DEGs中26個DEGs存在特異影響與調(diào)控作用，其中丙戊酸的調(diào)控作用最顯著，與DEGs的關(guān)系最緊密（圖5）。

2.4"關(guān)鍵DEGs對AIDS合并APTB預(yù)測指示意義評價

ROC曲線顯示：UBE2I、S100A8、MMS19、AIM2、DUSP3、RNF126、PABPC4、ID3、MEF2D、FCGR1A和GRAP的AUC值均大于0.83，且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），提示上述基因?qū)IDS合并APTB的預(yù)測指示能力較好、結(jié)果穩(wěn)定可靠，其中FCGR1A（AUC=0.894）的預(yù)測指示能力最佳（"圖6）"。

2.5"Logistic回歸分析

分別以UBE2I、S100A8、MMS19、AIM2、DUSP3、RNF126、PABPC4、ID3、MEF2D、FCGR1A和GRAP的高表達和低表達為自變量，以AIDS合并感染肺結(jié)核類型為因變量進行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示：上述基因均對AIDS合并APTB有一定影響。相對于低表達來說，UBE2I、FCGR1A、DUSP3和AIM2的高表達更傾向于提示AIDS合并APTB，MMS19、RNF126、PABPC4、ID3、MEF2D、S100A8和GRAP的高表達更傾向于提示AIDS合并APTB（P＜0.001，圖7、表1）

3"討""論

結(jié)核分枝桿菌是AIDS患者最早出現(xiàn)的機會性感染之一，AIDS患者在感染結(jié)核分枝桿菌后可迅速發(fā)展為APTB，而AIDS感染合并LTBI進展為APTB的速度取決于宿主免疫和免疫抑制水平，AIDS合并感染APTB的風(fēng)險比單獨感染TB高出15～21倍""［11-12］"。

PPI交互作用網(wǎng)絡(luò)和ROC曲線顯示，UBE2I、S100A8、MMS19、AIM2、DUSP3、RNF126、nbsp;PABPC4"、ID3、MEF2D、FCGR1A和GRAP存在共表達且AUC值均大于0.83，其中UBE2I為PPI交互作用網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點，F(xiàn)CGR1A的預(yù)測能力最佳（AUC=0.894）。UBE2I是機體免疫的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，參與翻譯后調(diào)節(jié)蛋白表達，是發(fā)生泛素相關(guān)修飾物化（small ubiquitin-related modifier， SUMO）所必需的""［13］"；SUMO作為一類蛋白質(zhì)翻譯后修飾因子，是解決細胞損傷問題的關(guān)鍵中介，可調(diào)控對多種生物細胞的活動""［14］"。FCGR1A是CD64的編碼基因，CD64通過細胞毒作用、細胞吞噬和清除免疫復(fù)合物等抵抗病原入侵，上調(diào)FCGR1A可引起CD64的高表達，CD64表達升高是中性粒細胞活化的標志，可作為感染性疾病的診斷指標""［15］"REF_Ref25002＼r＼h。XU等""［16］"REF_Ref25097＼r＼h研究證實，F(xiàn)CGR1A可作為炎性標志物，用于傳染性疾病的診斷。進一步Logistic回歸分析結(jié)果顯示：UBE2I、FCGR1A的高表達是AIDS合并APTB的危險因素。因此，UBE2I和FCGR1A的異常高表達對AIDS合并APTB的疾病發(fā)展產(chǎn)生不利影響，可嘗試通過測定UBE2I和FCGR1A的表達含量水平來監(jiān)測合并感染，預(yù)防疾病加重。

TF-DEG調(diào)控網(wǎng)絡(luò)提示：VEGFB是調(diào)控TF-DEG網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵基因，可編碼血管內(nèi)皮生長因子家族（vascular endothelial growth factor， VEGF）中的VEGFB，VEGF在增殖活躍時可不斷刺激巨噬細胞，使其源源不斷地釋放VEGF，而隨著VEGF水平升高，APTB的病理進程隨之加快""［17］"REF_Ref25172＼r＼h。AHMAD等""［18］"REF_Ref25237＼r＼h研究發(fā)現(xiàn)，VEGFB可以作為區(qū)分APTB及其他與TB相似癥狀疾病的生物標志物。因此，VEGFB可能是AIDS合并APTB疾病發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用的重要基因。SEPT9和SMAD5作為TF-DEG調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的核心轉(zhuǎn)錄因子，SEPT9能夠防止細胞過快分裂或以不受控制的方式增殖，SMAD5水平與細胞增殖、凋亡密切相關(guān)""［19］"REF_Ref25309＼r＼h。DEG-miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)顯示，hsa-mir-17-5p、hsa-mir-20a-5p和hsa-mir-93-5p與DEGs存在靶向作用。hsa-mir-17-5p通過直接靶向自噬相關(guān)基因抑制自噬，發(fā)揮抗TB作用，可作為診斷TB的潛在生物學(xué)標志物""［20］"REF_Ref25387＼r＼h。hsa-mir-20a-5p、hsa-mir-93-5p主要參與細胞代謝、蛋白質(zhì)結(jié)合、細胞定位等生物學(xué)過程。因此，可考慮將hsa-mir-17-5p作為AIDS合并APTB患者診斷的生物靶標。

AIDS合并APTB的發(fā)生發(fā)展不僅與機體免疫水平、病原體侵襲有關(guān)，還受到環(huán)境化學(xué)物等其他因素的影響。本研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸、硫酸銅、環(huán)孢霉素和苯并芘等環(huán)境化學(xué)物對AIDS合并APTB患者血液組織DEGs存在特異影響與調(diào)控作用，其中丙戊酸的調(diào)控作用最明顯。史群志等""［21］"REF_Ref25485＼r＼h的研究表明，丙戊酸的療效和不良反應(yīng)與其血藥濃度存在相關(guān)性。利福平作為WHO推薦的抗TB一線藥物，能加速丙戊酸的代謝，導(dǎo)致其血藥濃度降低""［22］"REF_Ref25577＼r＼h。可知，AIDS合并APTB患者治療過程中應(yīng)注意合理用藥。

綜上分析，VEGFB在AIDS合并APTB發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，UBE2I和FCGR1A的異常高表達與AIDS合并APTB的疾病發(fā)展存在關(guān)聯(lián)，可通過檢測UBE2I和FCGR1A的表達水平監(jiān)測病情。

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（編輯"陳"波）