摘要：目的 基于臨床數(shù)據(jù)分析慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者頻繁急性加重住院的危險因素，并構(gòu)建預(yù)測模型，為臨床預(yù)防和治療提供理論基礎(chǔ)。方法 收集2013年1月1日至2023年5月1日在成都市第三人民醫(yī)院住院的COPD患者25 638例，根據(jù)納排標準，納入11 315例，分析其臨床特征，采用多因素Logistic回歸模型分析頻繁急性加重住院患者的危險因素，運用列線圖模型預(yù)測患者頻繁急性加重住院的風險，利用受試者工作特征曲線下面積評價模型效能。結(jié)果 頻繁急性加重住院的COPD患者中男性（Plt;0.001）、年齡（Plt;0.001）、居住城鎮(zhèn)（Plt;0.001）、吸煙（Plt;0.001）、住院天數(shù)（Plt;0.001）、總費用（Plt;0.001）、抗菌藥物費用（Plt;0.001）、糖尿?。≒=0.003）、呼吸衰竭（Plt;0.001）、心臟?。≒lt;0.001）、使用全身糖皮質(zhì)激素（Plt;0.001）、白細胞計數(shù)（Plt;0.001）、中性粒細胞百分比（Plt;0.001）、C-反應(yīng)蛋白（Plt;0.001）、總膽固醇（Plt;0.001）、B 型鈉尿肽（Plt;0.001）均顯著高于非頻繁急性加重組。多因素Logistic回歸分析顯示，年齡、居住城鎮(zhèn)、吸煙史、糖尿病、心臟病、銅綠假單胞菌、使用全身糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物、呼吸衰竭、白細胞升高、總膽固醇升高、B型鈉尿肽升高是患者發(fā)生頻繁急性加重住院的獨立危險因素。根據(jù)危險因素構(gòu)建患者頻繁急性加重住院的列線圖模型，受試者工作特征曲線下面積為0.899（95%CI=0.892～0.905），敏感度為85.30%，特異度為79.80%。結(jié)論 吸煙、心臟病、使用糖皮質(zhì)激素、銅綠假單胞菌感染、年齡、低體重指數(shù)、B型鈉尿肽升高是COPD患者發(fā)生頻繁急性加重住院的危險因素。根據(jù)危險因素構(gòu)建的預(yù)測模型對患者頻繁急性加重住院風險進行預(yù)測，可為患者的治療和相關(guān)危險因素調(diào)整提供理論支持。

關(guān)鍵詞：慢性阻塞性肺疾??；頻繁急性加重；危險因素；預(yù)測模型；列線圖

中圖分類號： R563.3" 文獻標識碼： A" 文章編號：1000-503X（2024）04-0519-09

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15981

Risk Factors and a Prediction Model for Frequent Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

FU Yufen1，2，3，4，MOU Ting1，3，HE Xiang2，3，WU Dehong2，3，LI Guoping1，2，3

1Department of Respiratory and Critical Care Medicine，Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Luzhou，Sichuan 646000，China

2Laboratory of Allergy and Precision Medicine，Chengdu Institute of Respiratory Health，Chengdu 610031，China

3Branch of National Clinical Research Center for Respiratory Disease，Department of Respiratory and Critical Care Medicine，The Third People’s Hospital of Chengdu，Chengdu 610031，China

4Department of Respiratory and Critical Care Medicine，Longchang People’s Hospital，Neijiang，Sichuan 642150，China

Corresponding author：LI Guoping Tel：028-67566156，E-mail：lzlgp@163.com

ABSTRACT：Objective To identify the risk factors of patients with frequent acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD） and construct a prediction model based on the clinical data，providing a theoretical basis for the clinical prevention and treatment.Methods A total of 25 638 COPD patients admitted to the Department of Respiratory and Critical Care Medicine，the Third People’s Hospital of Chengdu from January 1，2013 to May 1，2023 were selected.Among them，11 315 patients were included according to the inclusion and exclusion criteria，and their clinical characteristics were analyzed.Multivariate Logistic regression was carried out to identify the risk factors for frequent AECOPD.A nomogram model was utilized to quantify the risk of acute exacerbation，and the performance of the prediction model was assessed based on the area under the receiver operating characteristic （ROC） curve.Results In the patients with frequent AECOPD，male percentage （Plt;0.001），age （Plt;0.001），urban residence （Plt;0.001），smoking （Plt;0.001），length of stay （Plt;0.001），total cost （Plt;0.001），antibiotic cost （Plt;0.001），diabetes （P=0.003），respiratory failure （Plt;0.001），heart disease （Plt;0.001），application of systemic glucocorticoids （Plt;0.001），white blood cell count （Plt;0.001），neutrophil percentage （Plt;0.001），C-reactive protein （Plt;0.001），total cholesterol （Plt;0.001），and brain natriuretic peptide （BNP） （Plt;0.001） were all higher than those in the patients with infrequent AECOPD.Multivariate Logistic regression analysis revealed that age，urban residence，smoking，diabetes，heart disease，Pseudomonas aeruginosa infection，application of systemic glucocorticoids，antibiotics，respiratory failure，and elevated white blood cell count，total cholesterol，and BNP were independent risk factors for hospitalization due to frequent AECOPD.A nomogram model of hospitalization due to frequent AECOPD was constructed according to risk factors.The ROC curve was established to evaluate the performance of the model，which showed the area under the ROC curve of 0.899 （95%CI=0.892-0.905），the sensitivity of 85.30%，and the specificity of 79.80%.Conclusions Frequent AECOPD is associated with smoking，heart disease，application of systemic glucocorticoids，Pseudomonas aeruginosa infection，age，low body mass index，and elevated BNP.Predicting the risks of hospitalization due to frequent AECOPD by the established model can provide theoretical support for the treatment and risk factor management of the patients.

Key words：chronic obstructive pulmonary disease；frequent acute exacerbations；risk factors；prediction model；nomogram

Acta Acad Med Sin，2024，46（4）：519-527

慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）指在14 d內(nèi)以呼吸困難、咳嗽、咳痰增加為特征的事件［1-2］。AECOPD≥2次/年，稱為頻繁急性加重［3］。2018年我國流行病學(xué)調(diào)查顯示40歲以上人群慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）的發(fā)病率為13.7%，患病人數(shù)約1億人［4］。因其高患病率、致殘率和死亡率，成為我國第三大死亡原因［5］。而COPD患者每年發(fā)生0.5～3.5次急性加重，是COPD患者的首位死亡原因［5］，對患者的健康狀況、生活質(zhì)量、肺功能、經(jīng)濟負擔造成惡劣影響［6］。既往的研究多聚焦于AECOPD流行病學(xué)、病因、合并癥和危險因素的分析［7-12］，而通過大樣本對頻繁急性加重住院患者的風險因素和構(gòu)建預(yù)測模型的研究較少。本研究通過收集大量AECOPD住院患者的數(shù)據(jù)，分析患者的頻繁急性加重風險因素，并構(gòu)建預(yù)測模型，為COPD頻繁急性加重患者的治療和管理提供理論指導(dǎo)。

1 對象和方法

1.1 對象

選取2013年1月1日至2023年5月1日在成都市第三人民醫(yī)院住院的COPD患者25 638例，以AECOPD為出院主診斷的住院患者為研究對象，分為非頻繁急性加重組（每年住院lt;2次）和頻繁急性加重組（每年住院≥2次），進行臨床特征和風險因素的分析和對比，其中住院2次及以上者，隨機提取其中1次的完整住院數(shù)據(jù)納入統(tǒng)計，建立風險預(yù)測模型。納入標準：（1）診斷符合《慢性阻塞性肺疾病臨床診治實施規(guī)范》［13］和《慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國專家共識》［14］的診斷標準；（2）出院主診斷為AECOPD或COPD伴急性下呼吸道感染。排除標準：（1）出院主診斷為COPD穩(wěn)定期；（2）住院數(shù)據(jù)不完整者；（3）合并惡性腫瘤、支氣管哮喘、支氣管擴張癥、間質(zhì)性肺疾病等疾病者。最終納入11 315例患者，其中非頻繁急性加重組9154例，頻繁急性加重組2161例。本研究已通過成都市第三人民醫(yī)院倫理委員會批準（倫理審查編號：成都三院倫〔2023〕-S-253）?；砻饣颊咧橥?。

1.2 方法

1.2.1 收集患者資料

患者資料包括：（1）基線資料：性別、年齡、居住地、吸煙史、飲酒史、身高、體重、發(fā)病季節(jié)。（2）共患病及并發(fā)癥：高血壓病、糖尿病、心臟病、呼吸衰竭等。（3）實驗室檢查：入院24 h內(nèi)血常規(guī)：白細胞、中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比、嗜酸性粒細胞計數(shù)、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)；肝腎功能：總蛋白、白蛋白、球蛋白、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血尿素氮、血肌酐；炎性指標：降鈣素原、C-反應(yīng)蛋白；血脂：總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、B型鈉尿肽、空腹血糖；病原學(xué)結(jié)果：痰液和纖維支氣管鏡灌洗液培養(yǎng)結(jié)果。（4）治療：糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物和呼吸機使用情況。（5）住院天數(shù)、住院總費用、抗菌藥物費用。

1.2.2 樣本量估算

基于Riley 等［15］ 關(guān)于預(yù)測模型樣本量估算的方法，使用R軟件中的pmsampsize程序包對樣本量進行估算。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 26.0和R 4.3.1軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用M（Q1，Q3）表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗（Mann Whitney U檢驗）。計數(shù)資料采用百分構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2或Fisher確切概率檢驗。采用二分類多因素Logistic回歸分析患者頻繁急性加重住院的危險因素，運用R語言中rms程序包繪制列線圖，用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線、校準曲線、精準率和召回率曲線評估模型效能。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

男性8021例（70.89%）、女性3294例（29.11%），非頻繁急性加重患者9154例、頻繁急性加重患者2161例，平均年齡（75.85±10.03）歲，吸煙者占62.32%（7 051/11 315）。共患病中，心臟病為65.67%（7 431/11 315），高血壓病為52.93%（5 989/11 315），呼吸衰竭為33.97%（3 844/11 315）。居住城鎮(zhèn)的患者占81.30%（9 199/11 315）；糖皮質(zhì)激素和抗菌藥物的使用率高，分別為79.70%（9 018/11 315）、70.51%（7 978/11 315）。痰菌培養(yǎng)陽性前5名依次為銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、大腸埃希菌（表1、2）。

2.2 患者臨床資料

頻繁急性加重組患者的年齡（Plt;0.001）、男性（Plt;0.001）、居住城鎮(zhèn)（Plt;0.001）、吸煙（Plt;0.001）、糖尿病（P=0.003）、心臟?。≒lt;0.001）、呼吸衰竭（Plt;0.001）、呼吸道分泌物培養(yǎng)（Plt;0.001）、白細胞計數(shù)（Plt;0.001）、中性粒細胞百分比（Plt;0.001）、尿素（Plt;0.001）、總膽固醇（Plt;0.001）、高密度脂蛋白膽固醇（Plt;0.001）、低密度脂蛋白膽固醇（Plt;0.001）、C-反應(yīng)蛋白（Plt;0.001）、降鈣素原（Plt;0.001）、D-二聚體（Plt;0.001）、住院天數(shù)（Plt;0.001）、住院總費用（Plt;0.001）和抗菌藥物費用（Plt;0.001）、糖皮質(zhì)激素使用（Plt;0.001）和抗菌藥物使用（Plt;0.001）均顯著高于非頻繁急性加重組，而體重指數(shù)（Plt;0.001）、紅細胞計數(shù)（Plt;0.001）、淋巴細胞百分比（Plt;0.001）、嗜酸性粒細胞計數(shù)（P=0.013）、血紅蛋白（Plt;0.001）、白蛋白（Plt;0.001）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（Plt;0.001）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（Plt;0.001）均顯著低于非頻繁急性加重組；兩組飲酒、高血壓、高血脂、使用呼吸機、空腹血糖、尿酸、甘油三酯差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）（表1、2）。

2.3 頻繁急性加重組患者的危險因素分析

以頻繁急性加重為因變量，結(jié)合臨床經(jīng)驗及查閱相關(guān)文獻，經(jīng)單因素分析和stepwise逐步法有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、居住城鎮(zhèn)、吸煙、糖尿病、心臟病、銅綠假單胞菌、使用糖皮質(zhì)激素和抗菌藥物、呼吸衰竭、白細胞、總膽固醇、B型鈉尿肽為頻繁急性加重患者的獨立危險因素，而體重指數(shù)、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、白蛋白、尿素則是保護因素（表3）。

2.4 預(yù)測COPD患者發(fā)生頻繁急性加重的列線圖及評價

以頻繁急性加重為因變量，將多因素Logistic回歸分析篩選出的自變量作為預(yù)測變量，繪制列線圖（圖1），計算各因素的總分為125～220分，對應(yīng)的風險率為0.06～0.80，總分越高，發(fā)生頻繁急性加重住院的風險越大。對患者的年齡、體重指數(shù)、居住地、吸煙史、糖尿病、心臟病、呼吸衰竭、使用糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、白細胞計數(shù)、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、白蛋白、尿素、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、B型鈉尿肽等變量取值，通過垂直線在列線圖頂端的評分線得到相應(yīng)的分值（默認為0～100分），隨后相加所有變量的評分得到總分，通過總分在頻繁急性加重風險線上找到相應(yīng)的發(fā)生概率。模型ROC曲線下面積為0.899（95% CI=0.892～0.905），敏感度為85.30%，特異度為79.80%，提示該模型具有較好的預(yù)測準確性（圖2）。校準曲線顯示表觀曲線與偏差校正曲線距離接近，提示該模型與真實數(shù)據(jù)具有較好的一致性（圖3）。精準率和召回率曲線下面積為0.872（95% CI=0.863～0.881），提示該模型性能較好（圖4）。

3 討論

本研究通過對COPD頻繁急性加重危險因素的單因素和多因素分析，明確了COPD頻繁急性加重的危險因素并構(gòu)建預(yù)測模型，為減少患者急性加重頻率、改善患者生活質(zhì)量提供理論依據(jù)和支撐。

本研究顯示頻繁急性加重組患者年齡更大，而體重指數(shù)更低，多因素分析顯示年齡和體重指數(shù)是頻繁急性加重的獨立危險因素。Cheng等［16］研究顯示頻繁急性加重患者年齡更大、體重指數(shù)更低。Motegi等［17］研究顯示，低體重指數(shù)是COPD未來急性加重的預(yù)測因素。Lainscak等［18］研究顯示體重指數(shù)lt;21.5 kg/m2更易發(fā)生頻繁急性加重。本研究與上述結(jié)論一致。另外，本研究顯示居住城鎮(zhèn)的患者較居住農(nóng)村患者更易發(fā)生頻繁急性加重，考慮可能和城市空氣中PM2.5污染相關(guān)。因此，患者的年齡、體重指數(shù)、居住環(huán)境和頻繁急性加重密切相關(guān)，對于合并這些危險因素的患者需高度重視、積極防控，減少急性加重頻率的發(fā)生。

有研究表明合并肺心病、冠心病的COPD患者急性加重更頻繁，肺功能和預(yù)后更差，30 d再入院和死亡率更高［19-23］。本研究顯示心臟病是頻繁急性加重的危險因素，與上述研究結(jié)果一致。另外，本研究顯示B型鈉尿肽升高、合并呼吸衰竭和糖尿病的患者更容易出現(xiàn)頻繁急性加重，提示頻繁急性加重住院的患者出現(xiàn)心臟病的概率高，同時有心臟基礎(chǔ)疾病的COPD患者發(fā)生急性加重的風險更高，二者互相影響，形成惡性循環(huán)。

本研究表明銅綠假單胞菌感染是COPD患者發(fā)生頻繁急性加重的危險因素，也是最常見病原菌（10.97%），該類患者也存在更高的糖皮質(zhì)激素和抗菌藥物的使用率。既往研究表明AECOPD使用全身性類固醇者，銅綠假單胞菌感染最常見，檢出率為10%，且急性加重次數(shù)增加［24］。高劑量吸入糖皮質(zhì)激素可能是重度COPD患者銅綠假單胞菌感染的危險因素［25］。銅綠假單胞菌感染可增加COPD患者再入院率［26］。頻繁急性加重患者的銅綠假單胞菌感染和全身糖皮質(zhì)激素使用更常見［27］，與本研究結(jié)果一致。因此，對既往AECOPD存在銅綠假單胞菌感染以及使用全身糖皮質(zhì)激素的患者，需警惕頻繁的急性加重住院，并側(cè)重完善病原菌的檢測，通過院外用藥的宣教，有望減少患者急性加重住院的頻率。

本研究顯示COPD頻繁急性加重患者的白細胞、中性粒細胞百分比、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原均顯著高于非頻繁急性加重組，淋巴細胞百分比則相應(yīng)地下降。既往研究表明COPD患者的急性加重會增加氣道炎癥因子的合成，激活補體系統(tǒng)并導(dǎo)致體內(nèi)炎癥加重［28］。淋巴細胞較低的COPD患者年齡更大、住院時間更長、病死率更高，而中性粒細胞增多的患者更易發(fā)生急性加重且病情更重［29-31］。提示病情的嚴重程度和住院時炎癥的程度是正相關(guān)的，而自身免疫力則相應(yīng)下降，從而AECOPD再入院的概率更高。

本研究顯示血紅蛋白、白蛋白是COPD頻繁急性加重的保護因素，非頻繁急性加重組較頻繁急性加重組的血紅蛋白、血清白蛋白水平更高。 Park等［32］的研究表明，即使輕度的貧血也能增加COPD長期死亡率。Barba等［33］研究表明貧血增加COPD再入院的風險，貧血患者的再入院風險比非貧血患者高25%。García-Sanz等［34］研究表明，較低血清白蛋白水平與患者入住ICU、無創(chuàng)通氣、早期再入院高度相關(guān)。上述研究間接證實血紅蛋白、血清白蛋白對COPD患者的保護作用，與本研究的結(jié)論在邏輯上是一致的。因此，貧血、低蛋白血癥的患者可能發(fā)生頻繁急性加重的風險更高。

本研究通過列線圖預(yù)測COPD患者發(fā)生頻繁急性加重風險，ROC曲線下面積為0.899（95% CI=0.892～0.905），敏感度為85.30%，特異度為79.80%，有較好的臨床應(yīng)用價值，可以為臨床醫(yī)生篩查AECOPD再次住院風險提供更個體化和可視化的預(yù)測工具。同時表明早期診斷、戒煙、控制血糖、改善心臟功能、控制糖皮質(zhì)激素和抗菌藥物的使用、改善血脂是減少急性加重住院頻率的有效措施。另外，改善貧血、低蛋白血癥也能減少住院的風險。

綜上，本研究顯示心臟病、銅綠假單胞菌、吸煙、呼吸衰竭、B型鈉尿肽高、糖尿病等因素為COPD頻繁急性加重的危險因素，列線圖模型有較高的準確性，為防治COPD頻繁急性加重提供一定的依據(jù)。本研究存在局限性，未來需多中心收集更完整的資料探究COPD頻繁急性加重的危險因素。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 付玉芬：選題、研究設(shè)計、分析數(shù)據(jù)、起草論文；牟婷：選題、研究設(shè)計、分析數(shù)據(jù)；何翔：指導(dǎo)、修改論文；吳德洪：分析數(shù)據(jù)；李國平：指導(dǎo)、修改論文

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（收稿日期：2023-12-18）