黃芙蓉?馮誠(chéng)天?曹世玉?姜永冬

【摘要】腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物8（TEM8）是一種高度保守的單次跨膜糖蛋白。TEM8是腫瘤內(nèi)皮標(biāo)志物家族中較為特別的一員，首次發(fā)現(xiàn)于結(jié)腸癌組織中，研究表明TEM8在多種惡性腫瘤細(xì)胞與腫瘤血管內(nèi)皮特異性表達(dá)，并參與腫瘤增殖、血管形成等惡性生物學(xué)行為，是一些惡性腫瘤早期診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物，并可作為惡性腫瘤治療新靶點(diǎn)。該文將介紹TEM8在惡性腫瘤中的作用機(jī)制以及其在臨床中的應(yīng)用進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物8；惡性腫瘤；靶點(diǎn)；機(jī)制通路

Research progress on TEM8 in malignant tumors Huang Furong△， Feng Chengtian，Cao Shiyu， Jiang Yongdong.△Breast Surgery Ward 1， Harbin Medical University Cancer Hospital（Harbin Medical University）， Harbin 150000， China

Corresponding author， Jiang Yongdong， E-mail： jiangyongdonghmu@126.com

【Abstract】Tumor endothelial marker 8 （TEM8） is a highly-conserved single-shot transmembrane glycoprotein. TEM8 is a special member of the tumor endothelial marker family，which was first discovered in colon cancer tissues. Studies have shown that TEM8 is specifically expressed in a variety of malignant tumor cells and tumor vascular endothelia，and participates in malignant biological behaviors，such as tumor proliferation and angiogenesis，which is a biomarker for early diagnosis and prognosis of some malignant tumors，and can be used as a new target for the treatment of malignant tumors. This article will introduce the mechanism of TEM8 in malignant tumors and its clinical application progress.

【Key words】Tumor endothelial marker 8； Malignant tumor； Target； Mechanism pathway

惡性腫瘤是全球范圍內(nèi)最主要的健康威脅之一，其對(duì)人類生命和健康造成了嚴(yán)重影響。在過去的幾十年里，深入的研究揭示了惡性腫瘤的復(fù)雜性和多樣性，為開發(fā)更有效的抗腫瘤治療策略提供了新的機(jī)會(huì)。除了直接針對(duì)腫瘤細(xì)胞的治療方法外，近年來，越來越多的研究關(guān)注到了腫瘤微環(huán)境中的重要角色，特別是抗腫瘤血管生成過程。

腫瘤血管生成是惡性腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移所必需的一個(gè)關(guān)鍵過程。由于腫瘤細(xì)胞的快速增殖和代謝需求的增加，腫瘤組織中的血供常常不足，從而導(dǎo)致低氧環(huán)境的形成。為了滿足其生存和生長(zhǎng)的需要，腫瘤細(xì)胞會(huì)通過激活血管生成途徑來重新建立血供網(wǎng)絡(luò)。這個(gè)過程涉及多種細(xì)胞類型、因子和信號(hào)通路的復(fù)雜調(diào)控。近年來，研究人員對(duì)抗腫瘤血管生成的機(jī)制進(jìn)行了深入研究，并發(fā)現(xiàn)了一系列與血管生成相關(guān)的分子和靶點(diǎn)。其中，腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物8（TEM8）作為一種在腫瘤相關(guān)血管內(nèi)皮細(xì)胞上高表達(dá)的蛋白質(zhì)，引起了廣泛的關(guān)注。TEM8在腫瘤血管生成中發(fā)揮著重要的作用，其表達(dá)水平與腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)。針對(duì)TEM8的研究不僅有助于我們更深入地了解腫瘤血管生成的機(jī)制，還為開發(fā)新型的抗腫瘤治療策略提供了潛在的靶點(diǎn)。

一、TEM8的概述

TEM8是腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物家族（TEMs）TEM1～TEM9中的一員。在2000年，St Croix等［1］通過基因表達(dá)系列分析（SAGE）對(duì)比結(jié)直腸癌組織與正常結(jié)直腸組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞的基因表達(dá)時(shí)，發(fā)現(xiàn)9個(gè)腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞特異性表達(dá)的基因或蛋白，并將其命名為TEMs。與其他TEM家族成員相比，TEM8在胚胎組織血管生成、腫瘤細(xì)胞與腫瘤血管內(nèi)皮特異性表達(dá)，而沒有在傷口愈合、卵巢及正常組織的血管中檢測(cè)出表達(dá)［2］。TEM8還可作為炭疽毒素的細(xì)胞受體介導(dǎo)炭疽毒素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，因而又命名為炭疽毒素受體1（ANTXR1）［3］。除此之外，TEM8也是塞內(nèi)卡谷病毒（SVV）的細(xì)胞受體［4］。目前，還發(fā)現(xiàn)TEM8在各種癌癥的基質(zhì)中呈過表達(dá)，在腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、相關(guān)成纖維細(xì)胞中都有選擇性的上調(diào)，其功能和表達(dá)與血管系統(tǒng)的發(fā)育和腫瘤血管生成有著密切關(guān)系［5］。有趣的是，最近的一篇文章發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)基質(zhì)中TEM8陽性細(xì)胞可介導(dǎo)膠原蛋白的結(jié)合和攝取。將膠原蛋白加工成谷氨酰胺，然后由癌細(xì)胞釋放和內(nèi)化。在腫瘤高代謝的需求驅(qū)動(dòng)下，癌細(xì)胞可利用谷氨酰胺存活［6］。

TEM8是一種Ⅰ型跨膜蛋白，由位于染色體2p13.3上的基因所編碼［7-8］。TEM8胞內(nèi)段氨基酸序列由于轉(zhuǎn)錄翻譯時(shí)剪切的不同，可產(chǎn)生5種不同的可變剪切體［9-10］。它們的胞質(zhì)區(qū)域均富含有脯氨酸的尾部及磷酸化位點(diǎn)，與相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控有關(guān)；胞外區(qū)域含有vWA結(jié)構(gòu)域，vWA結(jié)構(gòu)域內(nèi)部有金屬離子依賴性黏附位點(diǎn)，在細(xì)胞黏附、蛋白的識(shí)別上發(fā)揮著重要作用［11］。TEM8不僅在腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞中過度表達(dá)，還參與調(diào)節(jié)血管生成的過程。在腫瘤微環(huán)境中，與腫瘤相關(guān)的細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)成分相互作用，調(diào)節(jié)腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。此外，TEM8被認(rèn)為與腫瘤免疫逃逸和抗腫瘤免疫應(yīng)答相關(guān)。由于TEM8在腫瘤中的表達(dá)特異性和與腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的關(guān)聯(lián)，它被認(rèn)為是潛在的治療靶點(diǎn)。一些研究已經(jīng)探索了針對(duì)TEM8的抗體和抗腫瘤藥物的開發(fā)，以抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

二、TEM8在惡性腫瘤中的作用與機(jī)制

1. TEM8與乳腺癌

三陰性乳腺癌（TNBC）是一種缺乏靶向治療的侵襲性疾病。已經(jīng)在臨床樣本中被證實(shí)，與正常乳腺組織和正常淋巴組織的比較，在TNBC組織和轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中TEM8呈過表達(dá)［12］。Gutwein等［12］的研究在驗(yàn)證TNBC中TEM8的表達(dá)水平高于管腔和HER-2亞型乳腺癌，并且TEM8高表達(dá)的TNBC患者，無復(fù)發(fā)生存期較差，這可能意味著TEM8的表達(dá)與TNBC的侵襲性和預(yù)后有關(guān)。與此同時(shí)，此研究還報(bào)道了TEM8在乳腺癌中可能作用的機(jī)制通路。TEM8可以通過招募RhoC和GNAS蛋白，抑制RhoC的失活，進(jìn)而增強(qiáng)RhoC/ROCK1信號(hào)。ROCK1的表達(dá)增加會(huì)促進(jìn)SMAD5的磷酸化，從而激活SMAD5信號(hào)通路。這最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的血管擬態(tài)和干性增強(qiáng)，促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。該研究還發(fā)現(xiàn)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)可以調(diào)節(jié)TEM8蛋白的表達(dá)。這表明TEM8的表達(dá)差異可能受到翻譯后修飾的調(diào)控［12］。綜合來看，TEM8在侵襲性乳腺癌的進(jìn)展、血管生成和轉(zhuǎn)移上起到重要的作用，是TNBC診療中的一個(gè)新的潛在靶點(diǎn)。然而，還需要進(jìn)一步研究來驗(yàn)證TEM8作為TNBC治療靶點(diǎn)的可行性和療效。miRNA在轉(zhuǎn)錄水平對(duì)腫瘤細(xì)胞中的抑癌基因或癌基因的表達(dá)發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。研究表明miR-664a-3p在乳腺癌中處于高表達(dá)狀態(tài)，TEM8是其靶基因。miR-664a-3p過表達(dá)抑制下游TEM8的表達(dá)，TEM8蛋白的下調(diào)引起CDK4、Cyclin-D1、β-鏈蛋白的表達(dá)下降，以及波形蛋白的表達(dá)升高。說明過表達(dá)的miR-664a-3p通過抑制TEM8蛋白表達(dá)可以抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖活性和侵襲能力［13］。

2. TEM8與呼吸系統(tǒng)腫瘤

肺癌是呼吸系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，免疫組化結(jié)果提示與相鄰的正常肺組織相比，TEM8在肺癌中的表達(dá)明顯上調(diào)，并影響腫瘤的生物學(xué)行

為［14-15］。Gong等［15］ 通過使用針對(duì)TEM8的shRNA（干擾載體）沉默TEM8的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)TEM8-shRNA組的肺癌細(xì)胞增殖、遷移能力和侵襲能力明顯降低，細(xì)胞凋亡率增加，并且細(xì)胞周期停滯在G1期［15］。其他的研究中也得出同樣的結(jié)果［14， 16-17］。目前，Wnt信號(hào)通路的失調(diào)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的研究提示，TEM8通過激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和血管生成［17］。在Ding等［14］的研究中，TEM8低表達(dá)組中，與Wnt信號(hào)通路相關(guān)的關(guān)鍵分子（如Wnt1、pGSK3β、β-catenin）的表達(dá)水平均降低，與腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)的蛋白：p21表達(dá)水平增加，Cyclin-D1表達(dá)水平下降。通過使用Wnt/β-catenin抑制劑（ICG001），TEM8過表達(dá)組中腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為被抑制。ERK/Bcl-2信號(hào)通路是一個(gè)重要的細(xì)胞生存和凋亡調(diào)控途徑。在多種生理和病理過程中發(fā)揮重要作用，包括發(fā)育、腫瘤生長(zhǎng)、神經(jīng)退行性疾病等。一項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌的研究發(fā)現(xiàn)，敲低TEM8在轉(zhuǎn)錄和蛋白水平上抑制了ERK磷酸化和Bcl-2的表達(dá)，說明敲低TEM8抑制了腫瘤組織中的ERK/Bcl-2信號(hào)通路［18］。綜合上述研究結(jié)果，說明TEM8可通過激活Wnt/β-catenin以及ERK/Bcl-2信號(hào)通路在肺癌的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。

3. TEM8與生殖系統(tǒng)腫瘤

研究發(fā)現(xiàn)，與卵巢良性腫瘤以及正常卵巢組織相比，TEM8在卵巢癌組織中的表達(dá)存在明顯差異。Wang等［19］發(fā)現(xiàn)TEM8上游受到轉(zhuǎn)錄因子GATA2的調(diào)控。GATA2與TEM8在mRNA和蛋白表達(dá)水平呈正相關(guān)。TEM8的過表達(dá)會(huì)促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲以及G0/G1轉(zhuǎn)化等行為，同時(shí)促進(jìn)Ki-67、Cyclin-D1、Bcl-2/Bax、MMP2、MMP9的表達(dá)。此外，在通路機(jī)制的探索中，TEM8過表達(dá)會(huì)增強(qiáng)Rac1/cdc42、JNK、MEK/ERK和STAT3（Ser727）等信號(hào)通路的磷酸化。通過添加RAC1和MEK通路抑制劑，TEM8過表達(dá)組的惡性行為被抑制。這些結(jié)果表明在卵巢癌中TEM8通過激活Rac1/Cdc42/JNK和MEK/ERK/STAT3等信號(hào)通路，進(jìn)而參與了卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展過程。我國(guó)學(xué)者在宮頸癌的研究中發(fā)現(xiàn)，TEM8也會(huì)受到miR-488-5p的調(diào)控，過表達(dá)miR-488-5p會(huì)影響TEM8基因表達(dá)的明顯下調(diào)，進(jìn)而對(duì)下游通路產(chǎn)生影響，TEM8蛋白的下調(diào)引起蛋白p-EGFR、p-ERK、p-AKT表達(dá)降低，說明下調(diào)TEM8蛋白表達(dá)可以抑制EGFR/ERK和EGFR/AKT信號(hào)通路的磷酸化激活，導(dǎo)致宮頸癌細(xì)胞的增殖活性和遷移能力［20］。

TEM8與VEGF-A結(jié)合，可以增強(qiáng)VEGF-A在腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中的功能，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤血管生成。在一項(xiàng)前列腺癌的研究中也證明了TEM8與VEGF的表達(dá)有明顯的相關(guān)性［21］。但如何促進(jìn)前列腺癌進(jìn)展的分子機(jī)制，兩者是否存在相關(guān)的信號(hào)通路還有待研究和探索。N-Myc屬于Myc家族的成員之一，N-Myc的過表達(dá)與血管生成過程的調(diào)控有關(guān)，與血管生成相關(guān)因子和信號(hào)通路相互作用，如VEGF和其受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。一項(xiàng)研究報(bào)道了N-Myc可通過與TEM8相互作用，促進(jìn)前列腺癌的血管生成并增加對(duì)治療的耐藥性。還有研究發(fā)現(xiàn)N-Myc可通過正向調(diào)控前列腺癌細(xì)胞中TEM8的表達(dá)，促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的增殖速率和血管生成，并且N-Myc的高表達(dá)會(huì)使前列腺癌細(xì)胞從雄激素剝奪療法中逃逸，導(dǎo)致治療耐藥性的發(fā)生［22］。N-Myc和TEM8可能作為前列腺癌的預(yù)后標(biāo)志物和潛在治療靶點(diǎn)，且靶向N-Myc/TEM8通路可能成為加強(qiáng)前列腺癌患者治療及耐藥性發(fā)生的新策略。

4. TEM8與消化系統(tǒng)腫瘤

在胃癌的機(jī)制研究中，明確TEM8可以通過PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路來促進(jìn)胃癌的發(fā)生發(fā)展［23］。學(xué)者對(duì)140例胃腺癌患者的原發(fā)腫瘤、轉(zhuǎn)移部位腫瘤以及正常胃組織中的TEM8陽性細(xì)胞進(jìn)行對(duì)比。發(fā)現(xiàn)在原發(fā)與轉(zhuǎn)移部位的腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中，TEM8均有表達(dá)。并且表明新輔助化療不會(huì)影響原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤組織中TEM8的表達(dá)［24-25］。

這意味著即使在接受治療的過程中，TEM8仍然存在并維持其表達(dá)水平。且由于TEM8在腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中均有表達(dá)，具有同時(shí)靶向兩個(gè)重要區(qū)域的潛力。所以基于這些發(fā)現(xiàn)，TEM8可認(rèn)為是胃癌潛在的免疫治療靶點(diǎn)。陳炯煌［26］認(rèn)為TEM8是影響胰腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以聯(lián)合術(shù)前CA19-9水平更好地評(píng)估胰腺癌患者的預(yù)后。通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，敲低TEM8的表達(dá)，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)表型發(fā)生逆轉(zhuǎn)，抑制了胰腺癌細(xì)胞惡性的生物學(xué)行為，其分子機(jī)制可能與TEM8調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路有關(guān)。

三、靶向TEM8的腫瘤治療進(jìn)展

由于腫瘤血管在促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移方面的關(guān)鍵作用，其已成為抗癌治療的主要靶標(biāo)［27］。在TEM8的研究中發(fā)現(xiàn)其可以在病理性而非生理性血管生成中起作用［5］。所以綜合相關(guān)研究，認(rèn)為靶向TEM8為對(duì)抗癌癥提供了一個(gè)更加合理的策略。

嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）是一種治療腫瘤的新型精準(zhǔn)靶向療法。目前CAR-T細(xì)胞療法在治療白血病已取得臨床成功。CAR是一種蛋白質(zhì)受體，表達(dá)CAR的T淋巴細(xì)胞被稱為CAR-T，可識(shí)別并結(jié)合腫瘤表面的特定抗原，進(jìn)而攻擊腫瘤細(xì)胞。CAR-T治療是從患者血液中收集分離T細(xì)胞，然后進(jìn)行基因修飾，修飾好的CAR-T在體外大量培養(yǎng)擴(kuò)增后，再輸入患者體內(nèi)繼續(xù)繁殖，最終識(shí)別、靶向、殺傷體內(nèi)癌細(xì)胞。2012年的一項(xiàng)使用抗體噬菌體的研究展示報(bào)道了5種TEM8特異性人抗體（L1、L2、L3、L5和1D2）的產(chǎn)生，這些抗體抑制了幾種小鼠腫瘤模型中腫瘤誘導(dǎo)的血管生成以及癌細(xì)胞的生長(zhǎng)［5］。目前已經(jīng)有研究通過使用三陰性乳腺癌小鼠模型探索了基于L2抗體的TEM8特異性CAR的安全性和治療潛力，并表現(xiàn)出良好的初期療效［28］。研究表明，輸注L2 CAR-T細(xì)胞不僅可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，而且沒有毒性作用的報(bào)道。與之相矛盾的是最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)其中包括L2抗體的TEM8特異性CARs在健康小鼠中引起了明顯的毒性，可以在健康組織中靶向TEM8［29］。這些矛盾的發(fā)現(xiàn)，可能是CAR設(shè)計(jì)的不同改變導(dǎo)致的。由于實(shí)體瘤的復(fù)雜性和免疫逃逸機(jī)制，CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤中也面臨一些挑戰(zhàn)，如抗原選擇、免疫抑制性微環(huán)境等。需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)和研究來改進(jìn)CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療中的效果。

自然殺傷（NK）細(xì)胞對(duì)病毒感染和惡性轉(zhuǎn)化的細(xì)胞具有強(qiáng)大的細(xì)胞殺傷作用。其活性受細(xì)胞因子調(diào)節(jié)，特別是IL-2和IL-15［30］。目前報(bào)道了許多使用NK細(xì)胞對(duì)抗癌癥的療法，包括NK細(xì)胞過繼療法，同種異體NK細(xì)胞以及使用重組IL-15和IL-15超激動(dòng)劑復(fù)合物的細(xì)胞因子［31-33］。最近國(guó)外學(xué)者開發(fā)了一種針對(duì)TEM8的三特異性殺手接合器（TriKE）“cam1615TEM8”，它由3個(gè)臂組成，在NK細(xì)胞和靶標(biāo)之間形成細(xì)胞溶解的橋梁。cam1615TEM8可以通過與IL-15共同刺激，選擇性靶向和激活NK細(xì)胞，進(jìn)而刺激NK細(xì)胞脫顆粒以及炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，對(duì)抗表達(dá)TEM8的腫瘤和基質(zhì)細(xì)胞系［34］。cam1615TEM8 TriKE是一種針對(duì)實(shí)體瘤患者的新型抗腫瘤、抗間質(zhì)和抗血管生成的療法。

四、總 結(jié)

TEM8是一種在腫瘤細(xì)胞自身或周圍基質(zhì)中選擇性表達(dá)的新型腫瘤標(biāo)記蛋白。隨著TEM8與腫瘤相關(guān)機(jī)制的研究，TEM8的重要作用逐漸顯現(xiàn)。它有望作為不同腫瘤類型的生物標(biāo)志物，發(fā)揮早期篩查、監(jiān)測(cè)預(yù)后等重要相關(guān)作用，同時(shí)它也成為具有吸引力的潛在新型抗癌療法的靶點(diǎn)。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-10-02）

（本文編輯：楊江瑜）