張靜莎 張 磊 朱 艷 王 姣 付宏偉 王東澤 耿連岐

(1 天津市濱海新區(qū)中醫(yī)醫(yī)院,天津,300451; 2 湖南中醫(yī)藥大學(xué),長沙,410000)

卒中后抑郁(Post-stroke Depression,PSD)是腦卒中的并發(fā)癥,約1/3患者在可卒中后的任何時間發(fā)生PSD,且發(fā)病后1年內(nèi)的患病率最高,為30%～35%[1],出現(xiàn)抑郁的卒中患者比沒有抑郁的卒中患者住院時間延長,康復(fù)進(jìn)程變慢,甚至死亡率升高[2-3]。然而,目前臨床PSD被醫(yī)患雙方忽視,相當(dāng)一部分潛在PSD患者得不到及時有效的治療[4],PSD常伴有軀體癥狀[4]。在治療上,服用抗抑郁藥物可以改善卒中患者的抑郁癥狀,但卒中患者通常服用抗血小板聚集等藥物,因此,抗抑郁藥物可能增加藥物間相互作用的風(fēng)險[5-8]。針刺治療卒中后抑郁療效肯定[9-13],世界衛(wèi)生組織1996年在米蘭會議上將抑郁癥作為針灸適應(yīng)證之一。

針刺治療疾病是從整體水平進(jìn)行調(diào)整,特別是具有調(diào)神的作用。《黃帝內(nèi)經(jīng)》將針刺治神的過程生動的描述為“必一其神,令志在針”。“神”被普遍認(rèn)為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)尤其是大腦密切相關(guān),因此從大腦中樞層面探討針刺的作用機(jī)制契合傳統(tǒng)中醫(yī)理念。隨著影像學(xué)的不斷發(fā)展完善,基于影像學(xué)觀察、分析、總結(jié)傳統(tǒng)針灸治療疾病的作用機(jī)制研究越來越廣泛。本課題組前期研究證實,針刺抗抑郁療效肯定,不劣于抗抑郁西藥,且具有起效時間早的優(yōu)勢[14],為進(jìn)一步開展機(jī)制研究,基于基于血氧水平依賴功能磁共振成像(Blood Oxygen Level Dependent-Functional Magnetic Resonance Imaging,BOLD-fMRI)技術(shù)觀察電針前后大腦皮質(zhì)的激活情況,確定穴位和大腦皮質(zhì)之間的特定聯(lián)系,聯(lián)合磁共振擴(kuò)散張量成像(Diffusion Tensor Imagin,DTI)影像學(xué)技術(shù),從“穴位-神經(jīng)傳導(dǎo)通路”對應(yīng)關(guān)系上探討針刺治療卒中后抑郁的影像學(xué)機(jī)制,最終構(gòu)建“穴位-神經(jīng)傳導(dǎo)通路-皮層”的對應(yīng)關(guān)系,得到電針百會、印堂抗抑郁的中樞作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至12月天津市濱海新區(qū)中醫(yī)醫(yī)院針灸科就診的PSD患者60例為研究對象,采用簡單隨機(jī)化分組,隨機(jī)序列的產(chǎn)生采用計算機(jī)來實現(xiàn)。入組參試者共60例,均為右利手,治療結(jié)束無脫落病例,無剔除病例,納入統(tǒng)計分析的參試者共計60例,針刺組30例參試者進(jìn)行治療前后的核磁掃描。其中男38例,女22例,年齡55～72歲,平均年齡(60.25±8.67)歲,文化程度小學(xué)以下14例,小學(xué)6例,中學(xué)23例,大學(xué)17例。病程急性期2例,恢復(fù)期27例,后遺癥期31例。入組參試者以基底節(jié)梗死比例最多,占入組所有參試者的70%。其次為腦干、額、顳葉梗死,比例分別占15%、13%和8%。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過(倫理審批號:ChiECRCT-20180046)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1)符合缺血性卒中及抑郁的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);2)癥狀引起有臨床意義的痛苦,或?qū)е律缃弧⒙殬I(yè)或者其他重要功能損害;3)HAMD評分≥7分。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);2)神智清楚,查體合作,溝通無障礙,MMSE評分≥17分;3)首次發(fā)作卒中后抑郁,病程<6個月;4)簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)既往精神病史;2)伴有嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能衰竭或其他嚴(yán)重軀體疾病;3)妊娠和哺乳期婦女;4)有自殺傾向。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)資料不全;2)依從性差;3)在實施本治療方案過程中使用其他治療方法者,或自行中途更換治療方法。

1.6 治療方法

1.6.1 實驗范式 抑郁癥患者較健康人存在顯著的執(zhí)行功能損害[15],抑郁程度越重,執(zhí)行功能損害越顯著。神經(jīng)心理學(xué)領(lǐng)域反映執(zhí)行功能的經(jīng)典測驗項目是Stroop漢字色詞任務(wù),以此作為試驗范式。呈現(xiàn)方式采用BLOCK設(shè)計,使用對照和刺激相對照的模式,試驗刺激模式見圖1。

圖1 Stroop任務(wù)的試驗?zāi)Ｊ?/p>

1.6.2 針刺方案 電針百會、印堂。百會平刺,進(jìn)針深度0.5～1寸,針刺方向為循經(jīng)方向,朝前方針刺。印堂為平刺,采用提捏進(jìn)針法,針刺方向為鼻根方向,針刺深度為0.3～0.5寸。針刺百會穴以頭皮出現(xiàn)腫脹感為度。印堂穴采用輕雀啄手法,以眼球濕潤或鼻根有酸脹感為度。

針刺前左手揣穴,右手持針刺入穴位,得氣后,將百會、印堂穴接通電針,紅色正極接百會穴,白色負(fù)極接印堂穴,電流從百會流向印堂穴,此為循經(jīng)補(bǔ)法。通電后印堂穴出現(xiàn)持續(xù)跳動,跳動強(qiáng)度以參試者感到舒服能耐受為度。留針30 min。

1.6.3 質(zhì)量控制 1)數(shù)據(jù)采集前對參試者將要執(zhí)行的試驗任務(wù)進(jìn)行指導(dǎo)和訓(xùn)練。2)電針方案的規(guī)范化操作:電針操作者由同一位具備5年以上臨床經(jīng)驗的主治醫(yī)師擔(dān)任,針灸針統(tǒng)一采用本院采購的“華佗牌”針灸針,材質(zhì):不銹鋼,規(guī)格:0.25 mm×40 mm。針刺操作方案嚴(yán)格按照本研究制定的電針技術(shù)操作規(guī)范進(jìn)行操作。電針采用本院統(tǒng)一采購的“華佗牌”SDZ-II型電子針灸儀,波形選擇連續(xù)波,頻率選擇2 Hz。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 人口學(xué)資料 姓名、性別、出生日期、身高、體質(zhì)量、職業(yè)、受教育程度、病程等基本病史采集和查體。

1.7.2 安全性指標(biāo) 體溫、心率、呼吸、血壓。

1.7.3 療效判定指標(biāo) 1)主要療效指標(biāo):漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17項);2)次要療效指標(biāo):抑郁自評量表(SDS)、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)、失眠嚴(yán)重程度指數(shù)(ISI)、改良的Barthel指數(shù)(ADL-BI)。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 以HAMD抑郁量表的減分率判定臨床治療效果,減分率=(治療前HAMD分?jǐn)?shù)-治療后HAMD分?jǐn)?shù))/治療前分?jǐn)?shù)×100%。痊愈:減分率≥75%;顯效:減分率50%～75%;有效:減分率:25%～50%;無效:減分率≤25%?？傆行蕿槿?、顯效和有效率之和,同時滿足HAMD-17量表評分下降至(12.68±8.75)以下。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 將DICOM格式的原始數(shù)據(jù)傳輸至離線工作站,采用統(tǒng)計參數(shù)成像中的廣義線性模型對BOLD-fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,記錄各激活區(qū)及激活體素大小。電針前后的聚類體素個數(shù)做配對樣本t檢驗,P值小于0.05為具有統(tǒng)計學(xué)意義。采用FSL軟件基于纖維束的空間統(tǒng)計對DTI影像學(xué)技術(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,電針前后的FA值做配對樣本t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 BOLD-fMRI:基于SPM12的數(shù)據(jù)處理結(jié)果 個體水平基于BOLD-fMRI技術(shù)采集PSD參試者電針前后的大腦激活圖。見圖2～3。

圖2 1例PSD參試者電針前大腦激活狀態(tài)

圖3 1例PSD參試者電針后大腦激活狀態(tài)

組水平分析的試驗數(shù)據(jù)采用配對樣本t檢驗,設(shè)置聚類的體素個數(shù)不少于5個,P<0.01為具有統(tǒng)計學(xué)意義,組分析的數(shù)據(jù)詳見表1。結(jié)果顯示卒中后抑郁參試者執(zhí)行Stroop任務(wù)時字色不一致刺激激活的腦區(qū)小于字色一致刺激激活的腦區(qū),字色不一致刺激反應(yīng)了PSD參試者的執(zhí)行和注意功能。電針后字色不一致的激活腦區(qū)較字色一致的激活腦區(qū)體現(xiàn)在:右側(cè)前額葉、右側(cè)扣帶回、右側(cè)額中回內(nèi)側(cè)、左側(cè)中央后回。

電針后較電針前比較,字色一致的刺激較電針前增多,激活的腦區(qū)為楔前葉。電針后較電針前比較,字色不一致的刺激較電針前增多,激活的腦區(qū)為右側(cè)顳葉。電針后字色不一致-字色一致的差異顯著少于電針前。

2.2 DTI-fMRI:基于TBSS的數(shù)據(jù)處理結(jié)果 基于纖維束的空間統(tǒng)計(Tract-based Spatial Statistics,TBSS)分析方法,分析的指標(biāo)是彌散指標(biāo),即各向異性分?jǐn)?shù)(Fractional Anisotropy,FA),FA值。FA值代表了白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)的完整性,用于分析卒中后抑郁參試者的腦白質(zhì)異常,反映了白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)改變,同時可以作為人體生理物理過程的表征?；贒TI技術(shù)采集PSD參試者的大腦白質(zhì)纖維束(個體水平)。見圖4。

表1 激活腦區(qū)體素及坐標(biāo)

圖4 基于DTI技術(shù)采集PSD參試者的大腦白質(zhì)纖維束

將組水平PSD參試者的大腦白質(zhì)纖維束FA值提取出來,FA值代表了白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)的完整性,電針后PSD大腦白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)有增高的趨勢。見表2。

表2 FA值(%)

FA值代表了白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)的完整性,FA值在0～1之間,正常情況下大腦白質(zhì)纖維FA值接近1,其降低提示纖維結(jié)構(gòu)可能受到破壞,造成皮層之間環(huán)路連接受損。電針前PSD參試者的白質(zhì)纖維束的FA值普遍偏低,這表明PSD參試者的腦白質(zhì)很可能存在大面積異常,從而導(dǎo)致PSD患者的情緒調(diào)整涉及腦區(qū)之間的通信功能受到破壞,這可能是造成PSD患者長期處在愉悅感缺失心境的一個原因。

電針前后的FA值做配對樣本t檢驗,檢驗結(jié)果見表3,電針前后的FA值比較,電針后FA值為(0.431±0.021),電針前的FA值為(0.428±0.029),可見,FA值電針后>FA值電針前。但是電針前后FA值的差值經(jīng)過配對樣本t檢驗,結(jié)果顯示,P=0.405,P>0.05,提示電針前后FA值的差異無統(tǒng)計學(xué)意義,考慮可能與樣本量小有關(guān)。但是,電針后FA值有高于電針前的趨勢。見圖5。紅色實線表示電針后FA值,藍(lán)色虛線表示電針前FA值。

表3 電針前后FA值配對樣本t檢驗結(jié)果

圖5 電針前后FA值

將FA值電針前后的差值對應(yīng)到可能的腦區(qū),可得表4圖6電針的針刺效應(yīng)腦區(qū)信息:1)聯(lián)系同側(cè)半球的纖維束:左右上縱束、大鉗、小鉗、左右下縱束、左右鉤狀束、左右扣帶回、左右額枕下束。2)溝通左右半球的纖維束:丘腦前輻射、皮質(zhì)脊髓束。當(dāng)我們將屬于腦區(qū)可能性閾值設(shè)定為>10%,可得到電針后的腦區(qū)信息為表5,電針后白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)完整性發(fā)生改善的是丘腦前輻射、小鉗和上縱束。既往的研究結(jié)果顯示,老年抑郁癥患者的丘腦前輻射、上縱束、皮質(zhì)脊髓束、扣帶束、下縱束等的白質(zhì)完整性受到大范圍破壞[16],PSD患者病灶側(cè)下額枕束、皮質(zhì)脊髓束、額橋束、扣帶束及鉤束白質(zhì)結(jié)構(gòu)存在損傷且與抑郁程度相關(guān),大腦部分白質(zhì)纖維束改變可能在PSD的發(fā)生中具有重要作用[17]。

表4 電針后腦區(qū)信息

續(xù)表4 電針后腦區(qū)信息

圖6 FA腦圖

表5 設(shè)定閾值條件電針后腦區(qū)信息

電針后白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)完整性改善的白質(zhì)纖維束為上縱束(連接額、頂、枕、顳葉)、小鉗(連接兩側(cè)額葉)和丘腦前輻射。其中,丘腦前輻射連接內(nèi)囊前肢,經(jīng)過丘腦背內(nèi)側(cè)核投射到前額葉。前額葉跟人的執(zhí)行和注意功能密切相關(guān),對人的思維活動具有十分突出的作用,是與情感密切相關(guān)的腦區(qū)。

電針后上縱束、小鉗、丘腦前輻射的FA值升高,因為FA值代表了白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)的完整性,其降低提示纖維結(jié)構(gòu)受到破壞,造成皮層之間環(huán)路連接受損。我們推測,FA值升高的原因可能是電針能夠促進(jìn)白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)的修復(fù),使其皮層下環(huán)路的通信功能得以提高,我們的研究結(jié)果顯示核心的皮層下環(huán)路是前額葉-丘腦環(huán)路。見圖7。因此,我們認(rèn)為,電針通過改善前額葉-丘腦環(huán)路的功能發(fā)揮了抗抑郁療效。在前額葉-丘腦投射環(huán)路中有較多的多巴胺能纖維,電針在改善前額葉-丘腦環(huán)路功能的同時,可能對多巴胺的釋放有一檔的正向作用,這樣也可以解釋電針后卒中后抑郁參試者愉悅感增加的原因,因為多巴胺是傳遞興奮及開心信息的化學(xué)遞質(zhì),因此也被稱為“快樂激素”。

圖7 前額葉-丘腦環(huán)路

3 討論

電針通過改善前額葉-丘腦環(huán)路的功能發(fā)揮抗抑郁作用;電針可能間接促進(jìn)內(nèi)囊微觀結(jié)構(gòu)的修復(fù),對神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)起到積極作用。

3.1 聚焦前額葉 前額葉皮層在個體發(fā)育中最晚成熟,占整個成年人類大腦皮質(zhì)面積的29%左右。前額葉皮層與許多高級認(rèn)知功能相關(guān),能夠調(diào)控人類的基本情感,是“執(zhí)行功能”所在區(qū)域。目前已知的前額葉功能包括記憶、判斷、分析、思考、操作等,同時負(fù)責(zé)認(rèn)知重評,對人的思維活動與行為表現(xiàn)有十分突出的作用,因此,前額葉是治愈心理疾病的重要腦區(qū)之一。上世紀(jì)初風(fēng)靡全球并獲得過諾貝爾獎的前額葉白質(zhì)切除術(shù),就是以暴力手段直接破壞前額葉白質(zhì),斷開前額葉與其他神經(jīng)的連接,結(jié)果發(fā)現(xiàn)手術(shù)后的患者也喪失了思考能力。之后多項研究結(jié)果證明,前額葉皮質(zhì)幾乎參與所有認(rèn)知任務(wù),臨床研究基于前額葉背外側(cè)區(qū)種子點到全腦的功能連接,探討PSD患者功能成像與臨床量表、炎性指標(biāo)的關(guān)聯(lián),結(jié)果顯示,執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部及其與突顯網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接異?？赡軈⑴cPSD的發(fā)生機(jī)制[18],腦網(wǎng)絡(luò)改變可能參與了卒中后抑郁的病理生理學(xué)過程[19]。動物實驗發(fā)現(xiàn),卒中后抑郁小鼠遠(yuǎn)期空間記憶能力受損加重,可能與前額葉皮質(zhì)區(qū)M1型小膠質(zhì)細(xì)胞活化增加造成的神經(jīng)元受損相關(guān)[20],這與我們的研究關(guān)注點相似,PSD患者在任務(wù)態(tài)下,負(fù)激活腦區(qū)為右側(cè)前額葉、右側(cè)前扣帶、右側(cè)額中回內(nèi)側(cè),左側(cè)中央后回,說明這些部位可能與PSD患者執(zhí)行功能受損有關(guān)。因此,前額葉是治療卒中后抑郁的需要關(guān)注的重要腦區(qū)之一。

3.2 關(guān)注丘腦 前額葉皮層與其他的大腦皮質(zhì)和皮層下結(jié)構(gòu)具有廣泛的神經(jīng)投射聯(lián)系,有非常發(fā)達(dá)的顆粒層,接受來自丘腦背內(nèi)側(cè)核的直接投射,是唯一與丘腦背內(nèi)側(cè)核有交互纖維聯(lián)系的新皮層。大腦前額葉與丘腦背內(nèi)側(cè)核有著密集的往返纖維聯(lián)系,這些纖維束就是丘腦前輻射,通過后天學(xué)習(xí)大腦前額葉與丘腦前輻射聯(lián)結(jié)成功能體,形成覺察系統(tǒng),相互投射反饋聯(lián)系。覺察系統(tǒng)是形成形成心理活動的基礎(chǔ),也是各種行為的發(fā)動者。當(dāng)丘腦傳導(dǎo)處于沖動性感覺傳導(dǎo)時,能刺激相應(yīng)的大腦皮質(zhì)的興奮性,使皮質(zhì)神經(jīng)元活動增強(qiáng),使人處于興奮或激動狀態(tài)。故當(dāng)丘腦功能結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常改變或器質(zhì)性損傷時,其傳導(dǎo)通路會受到阻礙或被阻斷,皮質(zhì)不能接受興奮性的傳導(dǎo)投射,出現(xiàn)低落等負(fù)向性情緒。前額葉-丘腦環(huán)路的異常與執(zhí)行功能的表現(xiàn)密切相關(guān),我們在研究發(fā)現(xiàn),卒中后抑郁患者的執(zhí)行功能存在缺陷,這一缺陷可能與前額葉-丘腦環(huán)路的結(jié)構(gòu)異常有關(guān)。

3.3 前額葉-丘腦環(huán)路 本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),電針后FA值增高的腦區(qū)為上縱束、小鉗和丘腦前輻射。其中上縱束連接額、頂、枕、顳葉,小鉗溝通額葉左右半球,丘腦前輻射連接內(nèi)囊前肢,經(jīng)過丘腦背內(nèi)側(cè)核投射到前額葉。前額葉跟人的注意力執(zhí)行力密切相關(guān),對人的思維活動具有十分突出的作用,是與情感密切相關(guān)的腦區(qū)。丘腦是信息進(jìn)入大腦皮質(zhì)的“門戶”,傳導(dǎo)沖動性感覺,刺激前額葉皮層,使其興奮,大腦前額葉與丘腦前輻射聯(lián)結(jié)形成覺察系統(tǒng),相互投射反饋聯(lián)系。當(dāng)前額葉-丘腦環(huán)路出現(xiàn)異常,人的執(zhí)行功能及情感狀態(tài)均會發(fā)生改變。

研究發(fā)現(xiàn),電針后上縱束、小鉗和丘腦前輻射的FA值升高,可以認(rèn)為電針對這些白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)的修復(fù)有促進(jìn)作用,其中核心的環(huán)路就是前額葉-丘腦環(huán)路。因此,電針百會、印堂的針刺信息通過改善前額葉-丘腦環(huán)路的功能,發(fā)揮了抗抑郁療效。

利益沖突聲明:無。