胡立宏

（南京中醫(yī)藥大學藥學院，江蘇 南京，210023）

1 腫瘤靶向藥物的治療優(yōu)勢

隨著化學生物學和分子生物學等學科的發(fā)展，與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關的基因或蛋白逐漸明晰，針對這些基因或蛋白的靶向療法為腫瘤的治療打開了新局面。伊馬替尼是首個上市用于慢性髓系白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)治療的靶向藥物，其可通過抑制腫瘤中異常激活的費城染色體（breakpoint cluster region-Abelson leukemia virus，BCR-ABL）酪氨酸激酶抑制腫瘤的生長。此后，多種腫瘤靶向藥物相繼被開發(fā)并應用于臨床，例如：表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑吉非替尼和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）抑制劑阿來替尼被批準上市用于治療非小細胞肺癌；布魯頓氏酪氨酸激酶（Bruton,s tyrosine kinase，BTK）抑制劑伊布替尼被批準用于治療套細胞淋巴瘤；細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinase，CDK4/6）抑制劑哌柏西利被批準用于治療乳腺癌等。這些靶向藥物顯著改善了患者的預后，延長了患者生存期。與傳統(tǒng)的治療方式相比，腫瘤靶向藥物具有多種優(yōu)勢：1）特異性強、效率高。腫瘤靶向藥物一般只作用于特定靶標，且僅需要較低劑量即可抑制靶蛋白從而殺死癌細胞，相比傳統(tǒng)的放化療手段，靶向治療高效且療效顯著；2）不良反應小。靶向藥物可特異性識別并結(jié)合具有特定靶標的腫瘤細胞，選擇性殺死癌細胞而不影響正常細胞，因此其對正常組織細胞的損傷較小，不良反應較??；3）患者依從性好。大部分腫瘤靶向藥物可口服給藥，允許患者獨立給藥，可有效減輕患者負擔，依從性更好。

2 腫瘤靶向藥物的局限性與解決方案

雖然靶向藥物在臨床治療惡性腫瘤方面具有顯著的優(yōu)勢，但也存在一些局限性。首先，大多數(shù)靶向藥只有1種或2種適應證，即便是同一種腫瘤，靶向藥往往只對相應基因突變的腫瘤具有較好療效，而對未突變的腫瘤響應較低。例如，吉非替尼治療EGFR突變的非小細胞肺癌患者的有效率高達70%，但是對EGFR未突變?nèi)巳旱挠行蕝s低于1%；聚ADP核糖聚合酶-1（poly ADP-ribose polymerase-1，PARP-1）抑制劑對乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility genes，BRCA）突變型的卵巢癌患者療效顯著，但是對BRCA野生型的患者無效。因此，靶向治療前需要對患者進行基因型檢測，而不是簡單的“對癥下藥”。

其次，靶向藥物使用一段時間后，患者極易對該藥物產(chǎn)生耐藥性，極大地影響了靶向藥物的臨床療效。導致靶向藥物耐藥的機制比較復雜，主要包括：1）藥物靶點突變。靶點基因突變會改變靶蛋白的氨基酸序列，可能導致藥物對靶蛋白的親合能力變?nèi)酰踔粮淖兊鞍讟?gòu)象從而使藥物不能與靶標蛋白結(jié)合，導致藥物失效。2）信號通路改變。癌細胞可以通過激活靶標的上下游信號通路或替代信號通路（旁路激活）從而減弱藥物的抑制效果。3）腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）。TME中的細胞成分，如腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAMs）、成纖維細胞等多種細胞可通過分泌細胞因子增強腫瘤耐藥性，而非細胞組分如細胞外基質(zhì)等可通過構(gòu)建物理屏障，影響代謝等途徑介導耐藥性的產(chǎn)生。4）腫瘤代謝異常。代謝異常是腫瘤細胞的重要特征，近期研究發(fā)現(xiàn)腫瘤糖代謝、氨基酸代謝、脂肪代謝的異常與腫瘤靶向藥物耐藥密切相關。除這些機制外，藥物外排增加、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、腫瘤細胞凋亡異常、細胞表型重塑、DNA修復系統(tǒng)的重新激活等因素也促使了腫瘤耐藥性的產(chǎn)生。

如何克服耐藥性已成為腫瘤靶向治療必須解決的關鍵科學問題。目前已經(jīng)有多種策略用于克服耐藥，例如：1）藥物聯(lián)用。與單藥治療相比，藥物聯(lián)用可通過作用于腫瘤相關的不同信號通路或同一通路中的不同靶標，有效避免單藥耐藥問題。2）蛋白靶向降解技術（proteolysis-targeting chimeras，PROTACs）。PROTACs是一種利用化學小分子誘導靶蛋白泛素化標記后經(jīng)蛋白酶體降解的新型治療策略，能從根源上避免致病蛋白高表達或者突變等導致的耐藥性，克服傳統(tǒng)小分子抑制劑只針對某一種或幾種突變起作用的局限性。3）免疫治療。免疫治療不是直接靶向腫瘤細胞，而是通過激活機體免疫系統(tǒng)，增強抗腫瘤免疫應答來特異性地清除腫瘤細胞，有望避免因直接靶向腫瘤而帶來的耐藥問題。

3 本期專題文章點評

腫瘤靶向藥物治療效率高、不良反應小，是目前腫瘤治療的熱門領域。然而獲得性耐藥是腫瘤靶向藥物治療難以避免的問題，并且導致耐藥的機制非常復雜。本期專題中由藥捷安康（南京）科技股份有限公司彭鵬博士等撰寫的《小分子靶向抗癌藥物耐藥機制與應對策略》一文詳細總結(jié)了小分子靶向抗癌藥常見的6種耐藥機制，即藥物外排增加與攝取減少、藥物靶點突變、信號通路改變、細胞死亡異常、細胞表型重塑以及DNA損傷修復系統(tǒng)重新激活，并提出了一些相應克服耐藥性的策略，如藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化、共價抑制劑、別構(gòu)抑制劑、藥物聯(lián)用以及PROTACs。對于目前小分子抗腫瘤靶向藥物的研發(fā)具有重要的指導意義。

除基因突變外，表觀遺傳改變也是致癌的重要因素，表觀遺傳學的研究內(nèi)容主要有DNA/RNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑以及非編碼RNA，表觀遺傳調(diào)控因子已成為腫瘤治療的新靶點。本期專題中由中國藥科大學的陸濤教授等撰寫的《溴結(jié)構(gòu)域蛋白4 BD1和BD2選擇性抑制劑的研究進展》圍繞組蛋白修飾相關的重要靶點溴結(jié)構(gòu)域蛋白4（bromodomaincontaining protein 4，BRD4），對其蛋白結(jié)構(gòu)和生物學功能進行了系統(tǒng)介紹，重點介紹了目前已經(jīng)報道過的選擇性BRD4 BD1和BRD4 BD2抑制劑。通過對BRD4選擇性抑制劑產(chǎn)生選擇性的結(jié)構(gòu)基礎和獨特的適應證進行總結(jié)，進一步加深了讀者對BRD4蛋白結(jié)構(gòu)以及功能的了解，也為后續(xù)BRD4高選擇性抑制劑的設計和拓展奠定基礎。

N6-甲基腺苷修飾（N6-methyladenosine，m6A）是信使RNA（message RNA，mRNA）修飾中最常見、最保守的修飾之一，是目前表觀遺傳學研究的熱門靶標。m6A的異常與腫瘤等多種疾病的進展相關，抑制m6A去甲基化酶可調(diào)控m6A的水平從而達到抗腫瘤作用。本期專題中由中國藥科大學尤啟東教授等撰寫的《N6-甲基腺苷去甲基化酶小分子抑制劑的研究進展》詳細介紹了m6A去甲基化酶的作用機制以及相關疾病，并進一步介紹了靶向m6A去甲基化酶的小分子抑制劑研發(fā)進展，有助于讀者全面了解m6A去甲基化酶在抗腫瘤領域的研究情況，為相關藥物的進一步研發(fā)提供參考。

免疫治療是目前腫瘤治療領域的研究熱點，除了圍繞T細胞的免疫檢查點抑制劑療法，基于TAMs的免疫療法也受到越來越多的關注，TAMs是形成免疫抑制微環(huán)境的主要推手，在腫瘤免疫逃避中起著至關重要的作用。本期專題中由南京中醫(yī)藥大學胡立宏教授等撰寫的《靶向調(diào)控腫瘤相關巨噬細胞的小分子藥物研究進展》一文首先詳細闡述了TAMs與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關系，然后進一步對調(diào)控TAMs功能的信號通路及相關小分子抑制劑的研發(fā)歷程、結(jié)合模式等方面進行了系統(tǒng)介紹，最后對目前調(diào)控TAMs的小分子抑制劑的發(fā)展方向以及臨床應用進行了展望，為調(diào)控TAMs的小分子藥物的研發(fā)提供思路。

本期刊登的4篇綜述，均由國內(nèi)從事新藥開發(fā)相關領域的專家撰寫，一方面，為讀者詳細闡述了目前腫瘤靶向藥物面臨的耐藥性問題以及解決方案；另一方面，也分別從巨噬細胞以及表觀遺傳的全新角度探討了腫瘤治療的新方法，即通過調(diào)控TAMs從而重塑腫瘤免疫微環(huán)境治療腫瘤、抑制表觀遺傳的靶點BRD4以及m6A去甲基化酶從而治療腫瘤。作者們系統(tǒng)闡述了相關藥物目前的應用、研究現(xiàn)狀以及面臨的機遇與挑戰(zhàn)，為腫瘤治療領域開辟新方向，提供新思路。

4 發(fā)展機遇與展望

相較于傳統(tǒng)療法，腫瘤靶向治療具有效率高、不良反應小、患者依從性好等優(yōu)勢，然而腫瘤靶向治療面臨的耐藥問題也不容忽視。耐藥問題可通過設計全新結(jié)構(gòu)藥物、藥物聯(lián)用以及PROTACs等技術來克服。同時，近期熱門的表觀遺傳調(diào)控以及免疫治療領域也為腫瘤治療注入了新鮮血液。表觀遺傳作為除基因突變外的另一致癌因素，針對其相關靶標的研究以及藥物開發(fā)進入白熱化階段，基于TAMs的抗腫瘤藥物在腫瘤免疫治療領域取得了重大進展，但一些相關靶點的藥物開發(fā)仍處于起步階段。相信未來會有更多的調(diào)控表觀遺傳以及TAMs的藥物被開發(fā)出來用于腫瘤治療，帶領腫瘤治療進入全新時代。