祝夏陽,劉 凱,邵玉軍,金從軍,趙春元,崇奕崢,郭志濱,孫 琪,劉志博,劉 彤,張紫竹,*

1.北京核工業(yè)醫(yī)院,北京 102413;2.中國中原對外工程有限公司,北京 100083;3.北京大學 化學與分子工程學院,北京 100871;4.北京凱佰特科技股份有限公司,北京 102413

硼中子俘獲治療(boron neutron capture therapy, BNCT)原理主要利用天然元素硼的無放射性同位素10B與熱中子(0.025 eV)的俘獲反應,即10B(n,α)7Li俘獲反應,反應將產(chǎn)生高傳能線密度(linear energy transfer, LET)的α粒子(4He)與反沖7Li核,這兩種粒子具有高相對生物有效性(relative biological effectiveness, RBE),能對細胞產(chǎn)生致死性傷害,且在組織中的射程與細胞直徑尺度相當(5～9 μm),可將破壞力限制在單細胞尺度[1]。BNCT是二元靶向放射治療方法,目前主要在惡性黑色素瘤、惡性腦瘤及復發(fā)性頭頸癌等局部侵襲性惡性腫瘤的治療中發(fā)揮著重要作用,其成功治療的基本前提是在腫瘤細胞內(nèi)聚集足夠數(shù)量的10B(約20 μg/g質(zhì)量比或約109原子/細胞),同時需在腫瘤部位有足夠的熱中子來引起10B(n,α)7Li俘獲反應,使得α粒子與反沖7Li核對腫瘤細胞產(chǎn)生致死損傷。區(qū)別于一元放療直接利用高能射線裝置引出的射線產(chǎn)生的物理劑量聚焦于腫瘤區(qū)域,BNCT過程中的中子并不直接提供腫瘤治療劑量,而是引入了靶向10B攜帶劑,巧妙地將10B(n,α)7Li俘獲反應物理劑量的沉積與10B攜帶劑的代謝相結(jié)合,在理論上為腫瘤放射治療提供了一個選擇性破壞癌變細胞的治療途徑。BNCT實現(xiàn)腫瘤細胞的精準破壞需要解決兩個主要問題:如何有選擇地向癌細胞輸送足夠數(shù)量的10B原子以及如何使足夠數(shù)量的熱中子觸發(fā)中子俘獲反應,其中10B原子的遞送也就是硼攜帶劑的開發(fā)及臨床轉(zhuǎn)化一直是BNCT領域研究熱點。

目前硼攜帶劑的主要需求是[2-3]:低毒性、高腫瘤細胞攝取量(約20 μg/g)、高腫瘤特異性(腫瘤/正常組織(T/N)、腫瘤/血液(T/B)硼濃度比值接近3)、從血液和正常組織中迅速清除且在中子照射時仍滯留在腫瘤中等。此外,理想的硼攜帶劑還可以實現(xiàn)組織內(nèi)的定量釋放、可追蹤成像的功能,在工業(yè)化生產(chǎn)中能夠大批量生產(chǎn),具有良好的化學穩(wěn)定性、易于長時間保存等特點[4]。自1936年美國賓夕法尼亞州斯沃斯莫爾的富蘭克林研究所Locher[5]提出用中子俘獲治療惡性腫瘤的思想后,硼攜帶劑的研發(fā)從未停止,其研發(fā)歷程主要歷經(jīng)了三代變革[4,6]。

初代硼攜帶劑主要是硼砂、硼酸及其衍生物[7-8],20世紀50年代和60年代初美國布魯海文國家實驗室(Brookhaven National Laboratory, BNL)、麻省總醫(yī)院(Massachusetts General Hospital, MGH)及麻省理工學院(Massachusetts Institute of Technology, MIT)研究者Farr、Sweet等[9-10]利用戊硼酸鈉(Na2B10O6·10H2O) 和硼砂(Na2B4O7·10H2O)為硼攜帶劑進行了首次BNCT臨床試驗,主要治療多形性膠質(zhì)母細胞瘤患者,試驗結(jié)果表明戊硼酸鈉和硼砂為攜帶劑的BNCT治療未能延長患者的生命,有些患者還出現(xiàn)了照射引起的并發(fā)癥。實驗人員得出結(jié)論,戊硼酸鈉和硼砂作為硼攜帶劑不具備腫瘤特異性,同時熱中子沒有滲透到足夠的深度,造成對正常組織的過度損傷和對深部腫瘤的不充分破壞[9-10]。

Soloway等[11]開始尋找能夠選擇性地集中在多形性膠質(zhì)母細胞瘤細胞中的硼化合物,并從眾多化合物中篩選出十一氫巰基十二硼化鈉(sodium mercapto-undecahydro-closo-dodecaborate, BSH),分子式為Na2[10B12H11SH]。Hatanaka[12]首先將其應用于患者。多形性膠質(zhì)母細胞瘤BNCT臨床Ⅰ期試驗(EORTC 11961)結(jié)果表明,注射BSH后,盡管在腦部的腫瘤組織中10B濃度遠高于正常腦組織,但與血液中10B濃度相似[13]。在另外一項結(jié)直腸癌、甲狀腺癌或頭頸部鱗狀細胞癌BNCT Ⅰ期試驗(EORTC 11001)中,研究結(jié)果顯示腫瘤組織和血液10B濃度水平基本相當,且腫瘤組織與正常組織之間的10B濃度比低于期望值[14-15]。但對于膠質(zhì)瘤細胞攝取BSH的機制以及BSH在不同組織中的濃度差異目前尚無定論[16-17]。另一個BNCT研究方向是開發(fā)可能用于治療惡性黑色素瘤的硼攜帶劑。黑色素瘤可將大量苯丙氨酸結(jié)合到黑色素及其前體以及蛋白質(zhì)中。因此,實驗者轉(zhuǎn)向合成含有硼的苯丙氨酸衍生物。1957年由伊利諾伊大學香檳分校的Snyder等[18]首次合成了4-硼-L-苯丙氨酸(4-borono-L-phenylalanine, BPA),分子式C9H1210BNO4。

Mishima等[19]首次將BPA應用于惡性黑色素瘤BNCT臨床研究[19]。BPA分子結(jié)構(gòu)類似于酪氨酸,在其他類型的腫瘤中也顯著累積[20-23]。Mori等[24]考慮到溶解性,在BPA中加入果糖配制輸注液。BPA為硼攜帶劑的BNCT臨床試驗逐步應用于惡性腦腫瘤、腦膜瘤、復發(fā)性頭頸部腫瘤、惡性胸膜間皮瘤、骨肉瘤、惡性黑色素瘤、乳腺外佩吉特病等癌種的治療[25-31]。

第二代硼攜帶劑BPA和BSH目前是BNCT臨床可用的硼攜帶劑,其在腫瘤治療的應用中取得了較好的效果,但這兩種化合物仍無法滿足理想硼攜帶劑的需求,研究人員從未停止過新型硼攜帶劑的探索。第三代硼攜帶劑大致可以分為三類[4,6]:含硼小分子、含硼生物大分子、含硼納米藥物等。新型硼攜帶劑的研發(fā)在細胞、動物實驗中獲得了令人振奮的實驗結(jié)果,但距離臨床應用尚需研究者的進一步努力。在新的更有效的硼攜帶劑研發(fā)出來之前,改善優(yōu)化現(xiàn)有硼攜帶劑的劑量和給藥是研究人員努力的方向。由于BSH在前期的臨床研究中未能表現(xiàn)出良好的腫瘤靶向性,目前國際上BNCT臨床使用的硼攜帶劑以BPA為主流。因此本文總結(jié)了BPA的結(jié)構(gòu)、理化特性、細胞攝取機制以及人體生物分布的數(shù)據(jù),目的是支持和促進基于BPA的BNCT臨床試驗準備。

1 BPA結(jié)構(gòu)和理化特性

BPA有三種結(jié)構(gòu)異構(gòu)體,其不同之處在于硼酸殘基相對于芳香環(huán)上丙氨酸官能團的位置,見圖1:o-異構(gòu)體(2位)、m-異構(gòu)體(3位)和p-異構(gòu)體(4位)。在敘利亞倉鼠黑色素瘤模型中的分布測試發(fā)現(xiàn),p-異構(gòu)體比其他異構(gòu)體在腫瘤中產(chǎn)生更高的硼濃度[32-33]。因此,p-異構(gòu)體(4-硼代苯丙氨酸,p-isomer(4-boronophenylalanine))是目前臨床研究和臨床試驗中使用的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。

圖1 L-BPA的結(jié)構(gòu)Fig.1 Structure of L-BPA

BPA有兩種手性分子結(jié)構(gòu),分別為L和D光學異構(gòu)體。早期文獻[23,34]利用BALB/c小鼠黑色素瘤細胞移植模型和乳腺癌細胞移植模型進行的代謝試驗證明了BPA作為氨基酸類似物遞送至組織的過程中,L-異構(gòu)體參與代謝,D-異構(gòu)體沒有參與代謝。因此,后期臨床研究中一般采用BPA的L-異構(gòu)體(L-BPA)。4-硼-L-苯丙氨酸異構(gòu)體廣泛應用于BNCT臨床研究和正在進行的臨床試驗。在本文中BPA指的是4-硼-L-苯丙氨酸異構(gòu)體。

BPA物理性質(zhì)為無色無味晶體,不溶于水,但溶于酸和堿,密度為0.89 g/cm3。根據(jù)硼同位素含量的不同,BPA的相對分子質(zhì)量不同。天然硼為原料的BPA的相對分子質(zhì)量為209.000 8,BNCT臨床常用的BPA相對分子質(zhì)量為208.260 8,10B含量通常為95%(或更高)。BPA粉末在室溫條件下可保持數(shù)年穩(wěn)定[35]。目前BPA在臨床中應用的主要給藥途徑是靜脈給藥,主要劑型是水溶液。BPA是一種兩性離子,在生理條件(pH=7.4)下幾乎不帶電,因此不易溶于水。為了提高BPA在生理條件下的溶解度,BPA需要與碳水化合物的陰離子配位,Mori等[24]發(fā)現(xiàn)使用D-果糖作為增溶劑可實現(xiàn)BPA的高水溶性。BPA-果糖溶液的pH值為7.94,接近生理條件的pH值[36]。BPA-果糖溶液制備后2～3 d內(nèi),氨基會與羰基縮合引發(fā)美拉德反應,溶液變?yōu)樽厣?BPA的定量值也降低。在2～8 ℃條件下保存,該溶液的保存期限也不會大幅度改善[37]。因此,最好在BNCT之前現(xiàn)場制備BPA-果糖溶液[38]。最新的研究結(jié)果顯示,以D-山梨醇為增溶劑可有效避免美拉德反應,使得BPA溶液可在冷藏狀態(tài)下長期保存,以D-山梨醇為增溶劑的BPA注射液已應用于臨床[39],但未見詳細人體生物分布報道。

2 BPA細胞攝取機制

BPA通過L-氨基酸細胞轉(zhuǎn)運體系統(tǒng),特別是L-氨基酸轉(zhuǎn)運體-1(L-amino acid transporter-1, LAT-1)轉(zhuǎn)運入細胞。Wittig等[40]研究了BPA在體外細胞膜上的轉(zhuǎn)運機制,特別是中性氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)作為BPA的潛在載體的可能。中性氨基酸主要通過L、A和ASC系統(tǒng)轉(zhuǎn)運,其中L系統(tǒng)對具有線性或支鏈的中性氨基酸和芳香結(jié)構(gòu)如酪氨酸、苯丙氨酸和亮氨酸具有廣泛的特異性。L系統(tǒng)轉(zhuǎn)運的驅(qū)動力是細胞內(nèi)預先積累的氨基酸的化學梯度。研究結(jié)果支持了BPA由L系統(tǒng)轉(zhuǎn)運的假說,并且證明L系統(tǒng)或氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)預積累的氨基酸可進一步刺激BPA的轉(zhuǎn)運。Detta等[41]的研究報告利用從腦腫瘤患者手術切除的腦組織細胞證明了 LAT-1是BPA進入細胞的通路。Wongthai等[42]在爪蛙卵母細胞中功能性表達了人類芳香族氨基酸轉(zhuǎn)運體,并檢測了其對BPA的攝取和動力學參數(shù),證明了氨基酸轉(zhuǎn)運體(amino acid transporter B0,+, ATB0,+)和LAT-1在臨床有效劑量下可顯著促進BPA的腫瘤累積。Kreimann等[43]的研究結(jié)果表明,BPA會積聚在表皮內(nèi)代謝活躍的基底細胞和腫瘤實質(zhì)內(nèi),腫瘤細胞細胞膜的代謝活性增加以及LAT-1表達上調(diào),使得BPA選擇性地靶向不同類型的腫瘤,包括腦腫瘤、黑色素瘤等,同時BPA聚集在黏膜,BPA-BNCT后表現(xiàn)出顯著黏膜毒性,尤其是在更敏感的癌變黏膜中。由于BPA異質(zhì)性地靶向具有不同LAT-1表達的腫瘤細胞群,靜息期的癌細胞群吸收BPA的效率可能較低[44-45],并且該部分細胞可能成為BPA-BNCT后復發(fā)的原因[46]。

3 BPA人體生物分布

BPA作為氨基酸類似物本身并不具有毒性,在臨床使用的濃度范圍內(nèi)也不會抑制細胞生長或繁殖[36],因此BNCT的治療效果很大程度上取決于其在血液、正常組織及腫瘤組織中的積聚和留存情況。了解血液、正常組織及腫瘤組織中10B的濃度分布對于使用BPA進行腫瘤硼中子俘獲治療是必不可少的。以下總結(jié)了在患者注射BPA后,血液、正常組織和腫瘤組織中的生物分布。以下總結(jié)數(shù)據(jù)中,BPA注射液的增溶劑均為D-果糖,BPA給藥劑量單位均為mg(BPA)/kg(體重)。

學生口語交際的涉及面廣，如口語交際的能力、思維能力、臨場應變能力、社交禮儀等，都屬于學生口語交際的范疇。小學語文教師應當將口語交際訓練融入日常的教學實踐活動中，在潛移默化中訓練學生的口語交際能力，提升學生口語交際水平。

3.1 血液代謝

BPA注射結(jié)束后的血液中10B清除曲線表現(xiàn)為雙相清除動力學特點:第一階段為再分布階段,其半衰期表示為T1/2α;第二階段為消除階段,其半衰期表示為T1/2β。Kiger等[47]認為,BPA主要通過腎臟途徑排泄。在患者泌尿系統(tǒng)中可見未代謝的BPA[48]。表1總結(jié)了BPA輸注后血液10B濃度代謝情況。

表1 BPA輸注后血液10B濃度代謝情況Table 1 10B concentration kinetic in blood following administration of BPA

日本Fukuda等[49]進行了多項BPA在患者血液及腫瘤組織中的代謝研究,研究結(jié)果表明BPA的累積量、峰值和清除率在不同病例之間存在明顯的差異。在早期的黑色素瘤研究中[50],9例患者接受170～210 mg/kg BPA注射,注射時間 3～5 h,然后接受BNCT。10B值在BPA輸注結(jié)束時達到峰值,峰值變化較大,峰值歸一后用雙指數(shù)函數(shù)擬合T1/2α和T1/2β分別為2.8 h和9.2 h。7例患者接受170～180 mg/kg BPA注射后馬上接受多次瘤周皮下注射(共30 mg/kg),血液10B代謝情況與前組相似,但無法評估額外給藥對血液中10B代謝的影響,預期此方法將增加皮膚腫瘤中的10B濃度,但無法測量得到實際照射時皮膚腫瘤的10B濃度。另有7例患者接受85 mg/kg BPA注射,注射時間2～3 h,注射結(jié)束后通過手術方式獲得組織樣本,T1/2α和T1/2β分別為2.2 h和10.6 h。在近期報道[49]的頭部和頸部腫瘤研究中,BPA劑量為500 mg/kg,最大10B值為(36.9±6.9) μg/g,T1/2α和T1/2β分別為0.8 h和7.7 h;在BPA給藥劑量相同的情況下,輸注速率對血液中10B峰值有一定影響,快速輸注產(chǎn)生的10B峰值高于慢速輸注產(chǎn)生的10B峰值。

美國Kiger等[47]設計了一種藥物動力學雙房室模型,評估注射BPA之后血液中10B的濃度,研究包括24名患者,其中21名多形性膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)患者、2名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者和1名皮膚黑色素瘤患者,研究結(jié)果詳見表1。Ryyn?nen等[51]報道了10例多形性膠質(zhì)母細胞瘤患者輸注BPA后的代謝情況,使用開放雙房室模型和雙指數(shù)函數(shù)模型的組合描述了輸注290 mg/kg BPA后,血液中10B的清除率,研究結(jié)果詳見表1。Elowitz等[23]報道了BPA在多形性膠質(zhì)母細胞瘤患者中的生物分布,分析了靜脈注射130、170、210、250 mg/kg BPA 2 h后的血液10B代謝情況,認為BPA展示了雙相清除動力學特點,再分布階段半衰期約為1.2 h,消除階段半衰期為8.2 h。

Lieberman等[52]對潛在BNCT患者,包括4例肢端黑色素瘤和2例高級別腦膠質(zhì)瘤(膠質(zhì)母細胞瘤和神經(jīng)節(jié)細胞膠質(zhì)瘤),進行了BPA人體生物分布研究。此研究采用了開放雙房室模型擬合實驗生物分布數(shù)據(jù)。5例患者在60～90 min內(nèi)靜脈輸注100 mg/kg BPA,1例黑色素瘤患者在3項研究中接受了300 mg/kg BPA,研究結(jié)果詳見表1。由表1可見,臨床試驗中BPA的劑量、給藥持續(xù)時間和照射時間點等方面存在較大差異,只有少數(shù)報告評估了在人類患者血液中10B的濃度代謝情況。BPA的輸注方式多為靜脈注射,血液中10B濃度值在BPA輸注結(jié)束時達到峰值,然后逐漸降低,但峰值個體化差異較大[49],再分布半衰期(T1/2α)的區(qū)間為:0.27～3.7 h,消除半衰期(T1/2β)的區(qū)間為:6.6～11.0 h。

為了在中子照射過程中保持較高的腫瘤10B濃度,Ono等[53]提出了在中子照射過程中連續(xù)輸注BPA的方案,并將該方案命名為兩階段輸注法。在該方法中,第一階段以400 mg/kg劑量輸注BPA 2 h,此階段輸注后血液10B濃度為(26.8±5.5) μg/g;第二階段以100 mg/kg輸注BPA 1 h,并在此階段進行中子照射,此階段血液10B濃度為(26.4±5.9) μg/g。照射前后濃度比值為0.99。在THOR進行的臨床研究[48,54]、日本基于加速器BNCT治療復發(fā)性頭頸部腫瘤[55]也使用了這種BPA輸注方法。使用此種BPA注射方法,使得中子照射期間,血液10B濃度幾乎恒定,對BNCT劑量掌握帶來了潛在的優(yōu)勢。但兩步輸注法直接測量腫瘤10B濃度動力學的研究尚未見報道。

3.2 組織中的分布

BNCT作為一種放療方法,靶區(qū)劑量和緊要器官劑量的估算對于制定治療計劃至關重要。BNCT的輻射劑量主要來源于10B(n,α)7Li反應,需要了解中子照射時靶區(qū)和緊要器官的10B濃度。然而,目前還沒有在BNCT中直接測量腫瘤/正常組織的10B濃度的方法。由于血液10B濃度可以測量,既往的臨床研究采用假設腫瘤與血液10B濃度的比值(T/B)以及正常組織與血液10B濃度的比值(N/B),來推算BNCT中腫瘤及正常組織10B濃度,即腫瘤或正常組織10B濃度是通過測量血液的10B值乘以T/B或N/B比值來計算的。因此,T/B和N/B比值的可靠性非常重要。

在基于BPA的BNCT中,4-硼-2-[18F]氟-L-苯丙氨酸(4-borono-2-[18F]fluoro-L-phenylalanine,18F-FBPA)已用于定量評估T/B和N/B比值[56-58],并用于評估患者是否可以從BNCT中獲益。但由于BPA和18F-FBPA的給藥方法不同,且PET影像無法給出組織或細胞中10B濃度的絕對值,因此,使用手術切除的方法獲得組織和血液樣本并測量10B濃度更接近于BNCT治療的情況,無法被使用正電子發(fā)射斷層掃描(PET)的評估所替代[59]。表2總結(jié)了使用手術切除的方法直接測定靜脈注射BPA后的腫瘤組織、正常組織、血液中10B濃度比值。

表2 靜脈注射BPA后腫瘤組織、正常組織、血液中10B濃度比值Table 2 10B-concentration ratios between tumor, normal tissue and blood following intravenous infusion of BPA

Elowits等[23]在多形性膠質(zhì)母細胞瘤開顱手術開始前2～3 h,給患者靜脈注射不同劑量的BPA (130～250 mg/kg)手術時采集了腫瘤、大腦和頭皮的多個樣本用于硼和組織學分析,分析結(jié)果顯示所有膠質(zhì)母細胞瘤樣本中的T/B比值為0.3～3.5。在單個腫瘤中,T/B比值的差異也可高達6倍。正常人腦中的硼濃度一般等于或小于血液中的硼濃度(詳見表2)。此外,對17例患者的38個樣本的頭皮硼濃度進行分析,得出頭皮與血液10B濃度比為1.3±0.5。此研究觀察到不同患者之間以及同一患者的多個樣本中BPA攝取的顯著異質(zhì)性。

Mallesch等[61]研究了BPA高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤手術患者中的生物分布,12例黑色素瘤患者、6例高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者參與了研究。轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的T/B比值為4.4±3.2,高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤T/B比值為2.2±1.2,最大值為10。

Fukuda等[50]對原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者腫瘤、皮膚和血液中BPA的代謝分析結(jié)果顯示,即使將10B給藥劑量與患者體重進行歸一化,血液和皮膚中的10B絕對濃度仍有較大差異,但皮膚與血液的10B濃度比值仍保持相對穩(wěn)定,為1.31±0.22;BPA給藥結(jié)束后6 h內(nèi),腫瘤10B絕對值與血液10B絕對值呈平行下降趨勢,T/B比值大致穩(wěn)定在3.40±0.83。

Wittig等總結(jié)了EORTC試驗11001中BPA結(jié)直腸腺癌肝轉(zhuǎn)移[62]和頭頸部鱗狀細胞癌[59]的代謝情況,在兩個癌種的研究中各分析了3例接受100 mg/kg BPA的腫瘤和正常組織10B濃度。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的研究中BPA在轉(zhuǎn)移灶中濃度最高,10B濃度為(12.1±2.2) μg/g;其次是肝臟(8.5±0.5) μg/g和血液(5.8±0.8) μg/g;腫瘤外周區(qū)轉(zhuǎn)移灶與血10B濃度之比為2.4±0.3,中心區(qū)轉(zhuǎn)移灶與血10B濃度之比為1.7±0.3。所有患者肝臟中10B濃度均高于血液,肝臟與血10B濃度之比為1.4±0.1,另外還測量了皮膚和脂肪組織,結(jié)果詳見表2。頭頸部鱗狀細胞癌的研究中,BPA輸注后,腫瘤和血液的10B濃度比為4.0±1.7;腫瘤和正常組織的10B濃度比為:皮膚1.3±0.5,肌肉2.1±1.2和黏膜1.4±0.01;N/B值詳見表2。

Lieberman等[52]測定了黑色素瘤和腦瘤患者腫瘤、血液和皮膚中10B濃度,結(jié)果顯示膠質(zhì)母細胞瘤的T/B值在1.8～3.4;神經(jīng)節(jié)細胞膠質(zhì)瘤未顯示任何顯著的硼攝取;結(jié)節(jié)型轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的T/B值在1.5～2.6,平均值為2.1±0.4;皮膚和血液10B濃度比為1.5±0.4。

Cardoso等[63]對5例擬行手術治療的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者靜脈輸注BPA后,測定其血液、肝臟和轉(zhuǎn)移灶中的硼濃度。對組織樣本按照離體照射的程序處理后進行硼濃度評估。測量結(jié)果顯示肝臟對BPA的攝取呈劑量依賴性,肝臟/血液硼濃度比值接近1,轉(zhuǎn)移灶/肝臟硼濃度比值范圍為0.8～3.6,部分原因是不同樣本間的組織學差異。

Pellettieri等[64]對3例復發(fā)性GBM患者和1例間變性星形細胞瘤(anaplastic astrocytoma, AA)Ⅲ級進行硼攝取測定,GBM患者T/B比值在3.1～3.6,AA患者T/B比值為1.1。

Zhang等[65]測定了3例肢端皮膚黑色素瘤患者注射BPA后的腫瘤、血液和皮膚中10B濃度,T/B比值在1.48～3.82,平均值為2.56±0.69。皮膚和血液10B濃度比值在0.81～1.99,平均值為1.29±0.35。結(jié)果顯示:結(jié)節(jié)性轉(zhuǎn)移黑色素瘤的T/B比值高于淺表性擴散黑色素瘤;10B在皮膚中的濃度高于血液中的濃度。

以上研究結(jié)果表明,BPA的生物分布在不同類型的腫瘤之間存在顯著差異,多形性膠質(zhì)母細胞瘤、惡性黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌等腫瘤組織通常顯示較高的硼濃度,T/B值分別為1.8～4.4、2.1～4.4和4.0。神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤、間變性星形細胞瘤樣本中未能顯示對BPA特異性攝取。正常組織和血液的硼濃度比值相對較低:其中腦組織和脂肪組織的N/B值較低,分別為0.6～1.13和0.4;正常皮膚的硼濃度一般會高于血硼濃度。此外,一些研究觀察到BPA攝取在不同患者和同一患者的不同樣本之間具有顯著的異質(zhì)性。

4 總 結(jié)

BPA的結(jié)構(gòu)、理化特性、細胞攝取機制以及人體生物分布的數(shù)據(jù)可以為基于BPA的BNCT臨床方案的設計提供理論支持:(1) BPA在生理條件下不易溶于水,在臨床應用中需要引入D-果糖或D-山梨醇等增溶劑,因此在臨床方案設計以及治療中需要特別關注增溶劑可能引發(fā)副反應;(2) BPA通過LAT-1通路選擇性地靶向不同類型腫瘤的同時會聚集在黏膜,因此基于BPA的BNCT需要特別評估射野內(nèi)的黏膜毒性,但對于黏膜癌變的治療可能取得較好的治療效果;(3) BNCT過程中BPA的劑量、給藥持續(xù)時間和照射時間點等方面存在較大差異,有待更多的探索形成治療規(guī)范:單次BPA注射結(jié)束后的血液中10B清除曲線表現(xiàn)為雙相清除動力學特點,注射劑量和輸注時間等因素均會影響B(tài)PA血液中的代謝情況;兩階段輸注法使得中子照射期間血液10B濃度幾乎恒定,對BNCT劑量掌握帶來了潛在的優(yōu)勢;(4) BNCT的治療效果很大程度上取決于BPA在血液、正常組織及腫瘤組織中的積聚和留存情況,使用手術切除的方法直接測定靜脈注射BPA后腫瘤組織、正常組織、血液中硼濃度比值結(jié)果顯示出組織中BPA攝取的異質(zhì)性,因此在技術條件允許的情況下,可以利用PET 顯像等無創(chuàng)硼攜帶劑分布評估手段對患者體內(nèi)BPA分布進行個體化評估。

BPA目前是國際BNCT臨床研究和治療中應用最多的硼攜帶劑,但BPA患者體內(nèi)生物分布的相關研究仍然有限。BNCT是二元靶向治療方法,其治療效果由中子源參數(shù)和硼攜帶劑分布共同決定,隨著國際首個BNCT治療系統(tǒng)獲批上市,相信BPA的臨床應用以及新型硼攜帶劑的開發(fā)會與BNCT專用緊湊型中子源技術一同進入快速發(fā)展階段,從而推進BNCT的臨床應用拓展。